ICIs過(guò)敏反應(yīng)的脫敏治療方案演講人2025-12-09ICIs過(guò)敏反應(yīng)的脫敏治療方案引言：ICIs在腫瘤治療中的地位與過(guò)敏反應(yīng)的挑戰(zhàn)01引言：ICIs在腫瘤治療中的地位與過(guò)敏反應(yīng)的挑戰(zhàn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs）通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫檢查點(diǎn)，解除T細(xì)胞免疫抑制，已在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌等多種惡性腫瘤的治療中取得突破性進(jìn)展，顯著改善了患者生存預(yù)后。然而，隨著ICIs臨床應(yīng)用的普及，其相關(guān)不良反應(yīng)（尤其是過(guò)敏反應(yīng)）的報(bào)道逐年增加，成為限制藥物療效、威脅患者安全的重要因素。在臨床工作中，我們?cè)釉\一位晚期肺腺癌患者，使用PD-1抑制劑（帕博利珠單抗）2次后出現(xiàn)全身彌漫性紅斑、瘙癢伴呼吸困難，診斷為Ⅱ型過(guò)敏反應(yīng)，被迫中斷治療。后經(jīng)多學(xué)科會(huì)診行脫敏治療，成功完成后續(xù)4個(gè)周期療程，腫瘤病灶縮小50%以上——這一案例深刻揭示了：脫敏治療不僅是解決ICIs過(guò)敏問(wèn)題的“技術(shù)手段”，更是讓患者從“無(wú)藥可用”到“有藥可用”的關(guān)鍵橋梁。引言：ICIs在腫瘤治療中的地位與過(guò)敏反應(yīng)的挑戰(zhàn)ICIs過(guò)敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)多樣，從輕度皮疹、發(fā)熱到重度過(guò)敏性休克、喉頭水腫，嚴(yán)重者可危及生命。傳統(tǒng)處理方式以永久停藥為主，但部分患者可能因此失去最佳治療機(jī)會(huì)。近年來(lái)，隨著變態(tài)反應(yīng)學(xué)的發(fā)展，脫敏治療（Desensitization）通過(guò)逐步增加藥物劑量，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫耐受，為ICIs過(guò)敏患者提供了繼續(xù)用藥的可能。本文將系統(tǒng)闡述ICIs過(guò)敏反應(yīng)的病理生理機(jī)制、脫敏治療的適應(yīng)癥與禁忌癥、標(biāo)準(zhǔn)化方案設(shè)計(jì)、特殊人群管理及并發(fā)癥處理等內(nèi)容，為臨床實(shí)踐提供參考。ICIs過(guò)敏反應(yīng)的病理生理機(jī)制與臨床分型02ICIs過(guò)敏反應(yīng)的免疫學(xué)基礎(chǔ)ICIs過(guò)敏反應(yīng)的本質(zhì)是免疫系統(tǒng)對(duì)藥物及其輔料的異常識(shí)別，涉及固有免疫與適應(yīng)性免疫的協(xié)同作用。其核心機(jī)制包括：ICIs過(guò)敏反應(yīng)的免疫學(xué)基礎(chǔ)免疫檢查點(diǎn)抑制與免疫失衡ICIs通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1或CTLA-4通路，解除T細(xì)胞的抑制信號(hào)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。但同時(shí)，這種“免疫剎車”的解除也可能打破免疫穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致異?；罨腡細(xì)胞攻擊正常組織，或促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生藥物特異性抗體，引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)。例如，PD-1抑制劑可上調(diào)肥大細(xì)胞表面的FcεRI表達(dá)，增強(qiáng)IgE介導(dǎo)的脫顆粒反應(yīng)，參與速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)。ICIs過(guò)敏反應(yīng)的免疫學(xué)基礎(chǔ)藥物半抗原與載體蛋白結(jié)合部分ICIs（如單克隆抗體）可作為半抗原，與血清蛋白（如白蛋白）結(jié)合形成完全抗原，激活B細(xì)胞產(chǎn)生特異性IgE。再次用藥時(shí)，IgE與肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞表面的FcεRI結(jié)合，觸發(fā)組胺、白三烯等介質(zhì)釋放，引發(fā)速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)。ICIs過(guò)敏反應(yīng)的免疫學(xué)基礎(chǔ)輔料的免疫原性作用ICIs制劑中常含聚山梨酯80（Tween-80）、聚乙二醇（PEG）等輔料，這些輔料本身具有免疫原性，可激活補(bǔ)體系統(tǒng)或直接刺激肥大細(xì)胞，導(dǎo)致非IgE介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)（如輸液樣反應(yīng)）。ICIs過(guò)敏反應(yīng)的臨床分型與特征-機(jī)制：以IgE介導(dǎo)為主，首次接觸ICIs后7-10天產(chǎn)生特異性IgE，再次用藥數(shù)分鐘至1小時(shí)內(nèi)發(fā)作。-臨床表現(xiàn)：皮膚（瘙癢、蕁麻疹、血管性水腫）、呼吸道（呼吸困難、喉頭水腫）、心血管（低血壓、心動(dòng)過(guò)速）等癥狀，嚴(yán)重者可過(guò)敏性休克。-案例：患者使用納武利尤單抗后30分鐘出現(xiàn)全身風(fēng)團(tuán)、血壓降至80/50mmHg，血清類胰蛋白酶升高（28.6μg/L），確診為Ⅰ型速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)。1.速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)（ImmediateHypersensitivity,IH）根據(jù)發(fā)生時(shí)間和免疫機(jī)制，ICIs過(guò)敏反應(yīng)可分為以下類型，不同類型的脫敏策略存在顯著差異：在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容ICIs過(guò)敏反應(yīng)的臨床分型與特征2.非速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)（Non-immediateHypersensitivity,NIH）-血清病樣反應(yīng)（SerumSickness-likeReaction,SSLR）：發(fā)生于用藥后3-7天，免疫復(fù)合物沉積導(dǎo)致發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、皮疹（斑丘疹）、淋巴結(jié)腫大，實(shí)驗(yàn)室檢查可見(jiàn)補(bǔ)體降低、冷球蛋白陽(yáng)性。-藥物熱（DrugFever）：?jiǎn)渭儼l(fā)熱，常伴乏力、肌肉酸痛，無(wú)明顯感染灶，停藥后熱退。-T細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型反應(yīng)：用藥后48-72小時(shí)出現(xiàn)，表現(xiàn)為斑丘疹、剝脫性皮炎，病理可見(jiàn)表皮內(nèi)海綿形成、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。ICIs過(guò)敏反應(yīng)的臨床分型與特征免疫相關(guān)不良事件（irAEs）與過(guò)敏反應(yīng)的鑒別ICIs可引起irAEs（如免疫相關(guān)性肺炎、心肌炎），其病理機(jī)制為T細(xì)胞過(guò)度激活攻擊正常組織，需與過(guò)敏反應(yīng)鑒別。鑒別要點(diǎn)包括：-時(shí)間相關(guān)性：irAEs通常發(fā)生于用藥后數(shù)周至數(shù)月，過(guò)敏反應(yīng)多在數(shù)小時(shí)至數(shù)天內(nèi)；-癥狀特征：irAEs具有器官特異性（如肺炎伴咳嗽、呼吸困難），過(guò)敏反應(yīng)常累及多系統(tǒng)（皮膚+呼吸道+心血管）；-實(shí)驗(yàn)室檢查：irAEs可見(jiàn)器官特異性抗體（如抗心肌抗體），過(guò)敏反應(yīng)可見(jiàn)IgE、類胰蛋白酶升高。ICIs脫敏治療的適應(yīng)癥與禁忌癥03ICIs脫敏治療的適應(yīng)癥與禁忌癥脫敏治療并非適用于所有ICIs過(guò)敏患者，需嚴(yán)格篩選適應(yīng)癥，評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)獲益比。脫敏治療的適應(yīng)癥篩選輕中度過(guò)敏反應(yīng)患者（Ⅰ-Ⅱ級(jí)）-Ⅰ級(jí)：局部或輕微全身皮疹（面積<體表面積10%）、輕度瘙癢，無(wú)系統(tǒng)癥狀；1-Ⅱ級(jí)：中重度皮疹（面積10-30%）、伴瘙癢但不影響生活質(zhì)量，或輕微發(fā)熱（<38.5℃）、關(guān)節(jié)痛。2-納入標(biāo)準(zhǔn)：過(guò)敏反應(yīng)由ICIs明確引起（再次用藥后復(fù)發(fā)），患者需繼續(xù)ICIs治療（如無(wú)替代方案、腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)高）。3脫敏治療的適應(yīng)癥篩選重度過(guò)敏反應(yīng)后需再次使用ICIs的患者-對(duì)發(fā)生過(guò)Ⅲ級(jí)過(guò)敏反應(yīng)（如需要腎上腺素治療、喉頭水腫）但腫瘤獲益顯著（如達(dá)到CR/PR）且無(wú)替代方案的患者，可在充分預(yù)處理（如糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥）后，嘗試低劑量脫敏治療。脫敏治療的禁忌癥絕對(duì)禁忌癥-既往使用ICIs發(fā)生過(guò)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)（如Ⅳ級(jí)過(guò)敏性休克、需要機(jī)械通氣）；-對(duì)ICIs制劑中任何成分（如藥物輔料、穩(wěn)定劑）有明確過(guò)敏史；-未控制的嚴(yán)重基礎(chǔ)疾?。ㄈ缦毙园l(fā)作、心肌缺血、肝腎功能衰竭）。脫敏治療的禁忌癥相對(duì)禁忌癥及處理策略-活動(dòng)性自身免疫?。喝缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活動(dòng)期，脫敏可能誘發(fā)自身免疫反應(yīng)，需先控制基礎(chǔ)?。ㄈ缡褂锰瞧べ|(zhì)激素使病情穩(wěn)定3個(gè)月以上）；-妊娠期或哺乳期：ICIs對(duì)胎兒的安全性尚未明確，脫敏風(fēng)險(xiǎn)較高，建議暫停治療；-合并使用免疫抑制劑：如長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素（>20mg/d/潑尼松等效劑量），可能增加感染風(fēng)險(xiǎn)，需調(diào)整免疫抑制劑劑量。ICIs脫敏治療的標(biāo)準(zhǔn)化方案設(shè)計(jì)與實(shí)施流程04ICIs脫敏治療的標(biāo)準(zhǔn)化方案設(shè)計(jì)與實(shí)施流程脫敏治療的核心是“逐步遞增藥物劑量，誘導(dǎo)免疫耐受”。目前國(guó)際公認(rèn)的是“低劑量起始、梯度遞增”的脫敏方案，需在具備搶救條件的醫(yī)療單位由經(jīng)驗(yàn)豐富的團(tuán)隊(duì)實(shí)施。脫敏治療的預(yù)處理準(zhǔn)備患者評(píng)估與知情同意-詳細(xì)詢問(wèn)過(guò)敏史（反應(yīng)類型、發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度）、既往用藥史、基礎(chǔ)疾病史；01-完善體格檢查（重點(diǎn)評(píng)估皮膚、呼吸道、心血管系統(tǒng)）、實(shí)驗(yàn)室檢查（血常規(guī)、肝腎功能、IgE、類胰蛋白酶、補(bǔ)體C3/C4）；02-向患者及家屬解釋脫敏治療的流程、潛在風(fēng)險(xiǎn)（如過(guò)敏反應(yīng)復(fù)發(fā)）及替代方案，簽署知情同意書(shū)。03脫敏治療的預(yù)處理準(zhǔn)備藥物準(zhǔn)備與稀釋方案-藥物選擇：使用原研ICIs制劑（避免生物類似藥的差異），優(yōu)先選擇不含聚山梨酯80的劑型（如部分PD-1抑制劑有不含輔料的新劑型）；A-稀釋方法：用生理鹽水將原藥稀釋為不同濃度梯度，通常采用“5級(jí)稀釋法”（如1:100、1:10、1:1、1:0.1、1:0.01，具體根據(jù)藥物說(shuō)明書(shū)調(diào)整）；B-劑量計(jì)算：初始劑量為常規(guī)劑量的1/10000-1/1000，最終劑量為目標(biāo)劑量（如帕博利珠單抗200mg/次），每級(jí)劑量遞增10倍。C脫敏治療的預(yù)處理準(zhǔn)備救備藥物與設(shè)備準(zhǔn)備-急救藥物：腎上腺素（1:1000溶液，0.3-0.5ml肌注）、糖皮質(zhì)激素（地塞米松10mg靜推）、抗組胺藥（異丙嗪25mg肌注）、支氣管擴(kuò)張劑（沙丁胺醇霧化液）；-搶救設(shè)備：心電監(jiān)護(hù)儀、吸氧裝置、氣管插管包、除顫儀，確保在脫敏過(guò)程中可隨時(shí)啟用。脫敏治療的階段劃分與操作規(guī)范以帕博利珠單抗（200mg/次）為例，脫敏治療可分為以下階段：|階段|時(shí)間|藥物濃度|劑量（mg）|給藥速度（ml/min）|監(jiān)測(cè)指標(biāo)||----------|----------|--------------|----------------|------------------------|--------------||初始評(píng)估|治療前30min|-|-|-|血壓、心率、呼吸頻率、血氧飽和度||第1級(jí)|0-15min|1:100稀釋液|0.02|0.1|每5分鐘記錄1次|脫敏治療的階段劃分與操作規(guī)范|第2級(jí)|15-30min|1:10稀釋液|0.2|0.2|每5分鐘記錄1次||第3級(jí)|30-45min|1:1稀釋液|2|0.5|每5分鐘記錄1次||第4級(jí)|45-60min|原藥（1mg/ml）|20|1.0|每5分鐘記錄1次||第5級(jí)|60-90min|原藥（1mg/ml）|200|2.0|每5分鐘記錄1次|操作要點(diǎn)：-給藥途徑：首選靜脈輸注（避免皮下注射的局部刺激），使用輸液泵精確控制速度；脫敏治療的階段劃分與操作規(guī)范-觀察時(shí)間：每級(jí)劑量輸注后至少觀察15分鐘，無(wú)不良反應(yīng)方可進(jìn)入下一級(jí)；-癥狀處理：若出現(xiàn)瘙癢、皮疹等輕度癥狀，暫停給藥并給予口服抗組胺藥（氯雷他定10mg）；若出現(xiàn)呼吸困難、血壓下降等重度癥狀，立即停止給藥，啟動(dòng)搶救流程。脫敏成功與失敗的標(biāo)準(zhǔn)界定脫敏成功標(biāo)準(zhǔn)-完成全部5級(jí)劑量輸注，且無(wú)任何過(guò)敏反應(yīng)癥狀；-輸注結(jié)束后觀察2小時(shí)，生命體征平穩(wěn)，無(wú)遲發(fā)反應(yīng)。脫敏成功與失敗的標(biāo)準(zhǔn)界定脫敏失敗標(biāo)準(zhǔn)-輸注過(guò)程中出現(xiàn)中重度過(guò)敏反應(yīng)（如Ⅲ級(jí)皮疹、喉頭水腫、低血壓），需終止脫敏；-出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（如過(guò)敏性休克），需轉(zhuǎn)入ICU治療。失敗后處理：-輕度失?。ㄈ纰窦?jí)皮疹）：可暫停24小時(shí)，給予預(yù)處理藥物后嘗試“重新脫敏”（從上一級(jí)劑量開(kāi)始）；-重度失?。ㄈ纰蠹?jí)以上）：建議永久停用ICIs，改用其他抗腫瘤治療（如化療、靶向藥物）。特殊人群的ICIs脫敏治療策略05老年患者的脫敏方案調(diào)整老年患者（≥65歲）常合并高血壓、糖尿病、慢性腎病等基礎(chǔ)疾病，肝腎功能減退，藥物代謝速度慢，脫敏需注意：1-劑量調(diào)整：初始劑量降低至常規(guī)的1/10000，每級(jí)劑量遞增時(shí)間延長(zhǎng)至20分鐘；2-監(jiān)測(cè)重點(diǎn)：密切監(jiān)測(cè)血壓（避免體位性低血壓）、心率（避免心動(dòng)過(guò)緩）、腎功能（記錄尿量）；3-藥物相互作用：避免與β受體阻滯劑聯(lián)用（增加過(guò)敏性休克風(fēng)險(xiǎn)），可改用鈣通道阻滯劑控制高血壓。4兒童患者的脫敏治療考量21兒童患者（<18歲）的ICIs過(guò)敏反應(yīng)較少見(jiàn)，但腫瘤治療需求迫切，脫敏需注意：-心理干預(yù)：兒童易出現(xiàn)恐懼、哭鬧，需家長(zhǎng)陪伴，必要時(shí)使用鎮(zhèn)靜藥物（如水合氯醛）。-體重計(jì)算：根據(jù)體表面積（BSA）調(diào)整藥物劑量（如帕博利珠單抗兒童劑量為2mg/kg，最大劑量200mg）；-稀釋方案：采用“10級(jí)稀釋法”（初始劑量為1/100000），每級(jí)劑量遞增10倍，避免藥物濃度驟升；43合并自身免疫病患者的脫敏風(fēng)險(xiǎn)與應(yīng)對(duì)自身免疫病患者（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征）使用ICIs后，過(guò)敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加，脫敏需注意：1-基礎(chǔ)病控制：脫敏前需確保自身免疫病穩(wěn)定（如SLE患者SLEDAI評(píng)分<4，無(wú)活動(dòng)性臟器損害）；2-免疫抑制劑調(diào)整：脫敏期間暫停免疫抑制劑（如嗎替麥考酚酯）1周，避免過(guò)度抑制免疫應(yīng)答；3-監(jiān)測(cè)指標(biāo)：每周檢測(cè)自身抗體（如抗dsDNA、抗SSA）、補(bǔ)體水平，警惕自身免疫病復(fù)發(fā)。4肝腎功能不全患者的藥物劑量調(diào)整-肝功能不全（Child-PughA/B級(jí)）：ICIs主要經(jīng)肝臟代謝，輕度肝功能不全無(wú)需調(diào)整劑量，中重度（Child-PughB級(jí)以上）需降低初始劑量至1/10000；-腎功能不全（eGFR<30ml/min）：ICIs無(wú)明顯腎排泄，無(wú)需調(diào)整劑量，但需監(jiān)測(cè)電解質(zhì)（如血鉀、血鈉），避免脫敏過(guò)程中出現(xiàn)容量負(fù)荷過(guò)重。脫敏治療的療效評(píng)估與長(zhǎng)期管理06短期療效評(píng)估-脫敏完成率：統(tǒng)計(jì)脫敏成功比例，理想完成率應(yīng)>80%（文獻(xiàn)報(bào)道為75-90%）；-不良反應(yīng)發(fā)生率：記錄脫敏過(guò)程中出現(xiàn)的輕中度癥狀（如瘙癢、發(fā)熱）及重度癥狀（如過(guò)敏性休克）的發(fā)生率。長(zhǎng)期療效隨訪-ICIs治療耐受性：脫敏成功后，患者需按原方案繼續(xù)ICIs治療（每2-3周1次），每次用藥前評(píng)估過(guò)敏反應(yīng)癥狀；-腫瘤控制情況：定期影像學(xué)檢查（CT、MRI）評(píng)估腫瘤反應(yīng)（RECIST標(biāo)準(zhǔn)），記錄無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）；-生活質(zhì)量評(píng)估：采用EORTCQLQ-C30量表評(píng)估患者生活質(zhì)量，關(guān)注軀體功能、情緒功能等維度。生活質(zhì)量與治療依從性評(píng)估-生活質(zhì)量：脫敏治療后，患者可繼續(xù)接受ICIs治療，避免因過(guò)敏中斷治療導(dǎo)致的腫瘤進(jìn)展，生活質(zhì)量顯著改善（如案例中的患者治療后KPS評(píng)分從60分升至90分）；-治療依從性：通過(guò)電話隨訪、復(fù)診記錄評(píng)估患者是否按時(shí)完成ICIs治療，依從性應(yīng)>90%。脫敏治療并發(fā)癥的預(yù)防與處理07常見(jiàn)并發(fā)癥類型1.過(guò)敏性休克：發(fā)生率約1-5%，表現(xiàn)為血壓下降（收縮壓<90mmHg）、意識(shí)障礙、呼吸困難；3.血管性水腫：表現(xiàn)為唇、舌、咽喉腫脹，可導(dǎo)致氣道梗阻；2.支氣管痙攣：表現(xiàn)為喘息、呼吸頻率>30次/分、血氧飽和度<90%；4.輸液樣反應(yīng)：表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛，與輔料相關(guān)，非IgE介導(dǎo)。并發(fā)癥的預(yù)警信號(hào)識(shí)別-早期預(yù)警：皮膚瘙癢、紅斑、蕁麻疹（提示肥大細(xì)胞活化）；-中期預(yù)警：胸悶、咳嗽、聲音嘶?。ㄌ崾局夤墀d攣、喉頭水腫）；-晚期預(yù)警：血壓下降、心率加快、意識(shí)模糊（提示過(guò)敏性休克）。緊急處理流程與后續(xù)方案調(diào)整-立即停止輸注，平臥位抬高下肢，吸氧（4-6L/min）；-肌注腎上腺素0.3-0.5ml（1:1000溶液），每15分鐘重復(fù)1次，直至血壓穩(wěn)定；-靜脈推注地塞米松10mg、生理鹽水500ml快速補(bǔ)液；-若出現(xiàn)心跳驟停，立即啟動(dòng)心肺復(fù)蘇。1.過(guò)敏性休克處理：1-霧化吸入沙丁胺醇2.5mg+異丙托溴胺2.5ml，必要時(shí)靜脈推注氨茶堿0.25g；-若呼吸困難加重，行氣管插管機(jī)械通氣。2.支氣管痙攣處理：2緊急處理流程與后續(xù)方案調(diào)整-重度并發(fā)癥（如過(guò)敏性休克）：永久停用ICIs，改用其他抗腫瘤治療。-輕度并發(fā)癥（如Ⅰ級(jí)皮疹）：繼續(xù)原劑量ICIs治療，口服抗組胺藥（氯雷他定10mgqd）；3.后續(xù)方案調(diào)整：ICIs脫敏治療的未來(lái)展望與挑戰(zhàn)08個(gè)體化脫敏方案的優(yōu)化STEP1STEP2STEP3目前脫敏方案多基于經(jīng)驗(yàn)，缺乏個(gè)體化調(diào)整。未來(lái)可通過(guò)以下方式優(yōu)化：-生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)：檢測(cè)藥物特異性IgE、T細(xì)胞亞群（如Th2/Th17比例）、基因多態(tài)性（如FCER1B基因），預(yù)測(cè)過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)；-藥物濃度監(jiān)測(cè)：通過(guò)治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）調(diào)整給藥劑量，避免藥物濃度過(guò)高引發(fā)過(guò)敏。新型脫敏技術(shù)的探索011.肽脫敏治療：合成ICIs的抗原肽