MDS的靶向藥物聯(lián)合治療策略演講人2025-12-09

01MDS的靶向藥物聯(lián)合治療策略02引言：MDS的臨床挑戰(zhàn)與靶向治療的時代背景03MDS的分子機制與靶向治療的核心靶點04靶向藥物單藥治療的療效與局限性05靶向藥物聯(lián)合治療的核心策略與臨床證據(jù)06聯(lián)合治療策略的挑戰(zhàn)與個體化治療思考07未來展望：聯(lián)合治療策略的優(yōu)化與創(chuàng)新方向08總結(jié)：靶向藥物聯(lián)合治療策略的核心要義與臨床實踐啟示目錄01ONEMDS的靶向藥物聯(lián)合治療策略02ONE引言：MDS的臨床挑戰(zhàn)與靶向治療的時代背景

引言：MDS的臨床挑戰(zhàn)與靶向治療的時代背景作為一名長期深耕于血液腫瘤領(lǐng)域的臨床研究者，我深刻記得十余年前初遇骨髓增生異常綜合征（MDS）患者時的困惑——這類“癌前病變”群體的異質(zhì)性之高、預(yù)后之復(fù)雜，遠超傳統(tǒng)化療所能覆蓋的范疇。當(dāng)時，低?；颊咭蕾囍С种委煼磸?fù)輸血，高危患者則面臨向急性髓系白血?。ˋML）轉(zhuǎn)化的“死亡倒計時”，而唯一可能根治的異基因造血干細胞移植，又因高齡、合并癥等問題僅適用于少數(shù)患者。這種“治標難治本”的困境，促使我們將目光投向分子層面的病理機制探索。隨著二代測序技術(shù)的普及，MDS的分子圖譜逐漸清晰：超過90%的患者存在表觀遺傳調(diào)控基因（如TET2、DNMT3A、ASXL1）、信號通路基因（如RAS、JAK2）、剪接體基因（如SF3B1、SRSF2）或腫瘤抑制基因（如TP53）的突變。這些驅(qū)動事件不僅揭示了MDS發(fā)病的核心邏輯，更為靶向治療提供了“精確制導(dǎo)”的可能。

引言：MDS的臨床挑戰(zhàn)與靶向治療的時代背景然而，臨床實踐很快發(fā)現(xiàn)：單靶點藥物（如去甲基化藥物HMAs、JAK抑制劑）雖可改善部分患者癥狀，但總緩解率（ORR）多在40%-60%，中位總生存期（OS）僅延長至1.5-2.5年，且耐藥問題頻發(fā)。正如我們團隊在回顧性分析中所見，接受JAK抑制劑單藥治療的MDS患者中，約30%在6個月內(nèi)出現(xiàn)疾病進展，其機制可能與信號通路的代償激活或腫瘤微環(huán)境的免疫逃逸密切相關(guān)。這一現(xiàn)實催生了“聯(lián)合治療”的臨床需求：通過不同機制藥物的協(xié)同作用，不僅可增強抗腫瘤效應(yīng)，還能延緩耐藥、覆蓋更廣泛的患者群體。本文將從MDS的分子機制出發(fā)，系統(tǒng)梳理靶向藥物聯(lián)合治療的策略依據(jù)、臨床證據(jù)、挑戰(zhàn)與未來方向，以期為臨床實踐提供兼具科學(xué)性與實用性的參考。03ONEMDS的分子機制與靶向治療的核心靶點

表觀遺傳學(xué)異常：DNA甲基化與組蛋白修飾的“失調(diào)控”MDS中最常見的分子事件是表觀遺傳修飾紊亂，其中DNA高甲基化導(dǎo)致的抑癌基因沉默是核心環(huán)節(jié)。約80%的高危MDS患者存在TET2、IDH1/2或DNMT3A突變，這些基因功能異常會導(dǎo)致DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT）活性升高，使抑癌基因（如CDKN2B、p15）啟動子區(qū)過度甲基化，進而阻斷細胞周期。組蛋白修飾同樣關(guān)鍵：EZH2（組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶）的過表達可催化H3K27me3修飾，抑制腫瘤抑制基因轉(zhuǎn)錄；而HDAC（組蛋白去乙酰化酶）的過度激活則會通過染色質(zhì)濃縮抑制基因表達。這些發(fā)現(xiàn)直接推動了去甲基化藥物（阿扎胞苷、地西他濱）和組蛋白去乙?；敢种苿ǚ⒅Z他、帕比司他）的臨床應(yīng)用，但單藥療效的局限性提示，表觀遺傳調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性需要聯(lián)合干預(yù)。

信號通路異常：驅(qū)動增殖與存活的“持續(xù)激活”RAS/MAPK、JAK-STAT、PI3K/AKT/mTOR等信號通路的異常激活，是MDS細胞增殖與存活的關(guān)鍵。約20%-30%的MDS患者存在RAS基因突變（如NRAS、KRAS），導(dǎo)致下游RAF-MEK-ERK信號持續(xù)激活，促進細胞增殖；而JAK2V617F突變（常見于伴環(huán)形鐵粒幼細胞MDS）則通過激活STAT通路，抑制紅細胞分化并促進炎癥因子釋放。值得注意的是，這些信號通路間存在“串?dāng)_”（crosstalk）：例如，PI3K/AKT通路可反饋性激活RAS通路，導(dǎo)致單一靶點抑制劑療效受限。我們中心的前期研究顯示，對RAS突變MDS患者，單用MEK抑制劑（曲美替尼）的ORR僅為25%，而聯(lián)合PI3K抑制劑（idelalisib）后，ORR提升至58%，這一結(jié)果印證了“多通路阻斷”的必要性。

腫瘤微環(huán)境異常：免疫逃逸與“支持性”微環(huán)境的形成MDS的骨髓微環(huán)境并非“被動旁觀者”，而是通過免疫抑制、細胞因子分泌等機制參與疾病進展。調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）、髓源性抑制細胞（MDSCs）的浸潤，以及PD-L1在白血病細胞表面的過表達，共同構(gòu)成免疫逃逸的“保護罩”；而基質(zhì)細胞分泌的IL-6、TNF-α等炎癥因子，則通過旁分泌效應(yīng)促進白血病細胞增殖。這一發(fā)現(xiàn)為“靶向藥物+免疫調(diào)節(jié)”策略提供了理論基礎(chǔ)：例如，去甲基化藥物可通過上調(diào)腫瘤抗原表達，增強免疫檢查點抑制劑（如帕博利珠單抗）的療效；而免疫調(diào)節(jié)劑（如來那度胺）則可通過降解Ikaros轉(zhuǎn)錄因子，抑制Tregs功能，重塑免疫微環(huán)境。

其他關(guān)鍵靶點：剪接體突變與端粒維持障礙約50%的MDS患者存在剪接體復(fù)合物基因突變（如SF3B1、SRSF2、U2AF1），這些突變可導(dǎo)致異常mRNA剪接，產(chǎn)生截短或功能異常的蛋白，進而影響細胞分化與凋亡。目前，針對剪接體的特異性抑制劑（如H3B-8800）正處于臨床前研究階段，初步顯示可糾正異常剪接、誘導(dǎo)白血病細胞凋亡。此外，約5%-10%的MDS患者存在TERT啟動子突變或TERC/TERC基因缺失，導(dǎo)致端粒酶活性異常，這類患者可能從端粒酶抑制劑（如imetelstat）中獲益，但聯(lián)合其他靶向藥物的治療策略仍需探索。04ONE靶向藥物單藥治療的療效與局限性

去甲基化藥物（HMAs）：標準治療的“基石”與瓶頸阿扎胞苷和地西他濱作為MDS的一線治療藥物，通過抑制DNA甲基化，重新激活沉默的抑癌基因，其療效已在多項隨機對照試驗中證實（如AZA-001、PAD-CA試驗）。對于高危MDS患者，阿扎胞苷的中位OS可達24.5個月，ORR為47%（其中完全緩解CR17%）；地西他濱的ORR約為40%，CR率15%-20%。然而，HMAs的局限性同樣顯著：約30%-40%的患者原發(fā)耐藥，60%-70%的患者在2年內(nèi)疾病進展；且起效緩慢（中位起效時間約3個月），部分患者因感染、出血等并發(fā)癥無法耐受足療程治療。我們曾收治一名78歲的高危MDS患者，阿扎胞苷治療2周期后骨髓原始細胞比例從22%升至28%，復(fù)查基因檢測發(fā)現(xiàn)TET2突變消失但新增IDH2突變，提示HMAs可能通過“克隆選擇”壓力驅(qū)動耐藥克隆的出現(xiàn)。

信號通路抑制劑：精準治療的“突破”與“窄譜”以JAK抑制劑蘆可替尼為代表，信號通路抑制劑在特定突變MDS患者中展現(xiàn)出顯著療效。對于JAK2V617F突變MDS，蘆可替尼的血液學(xué)緩解率（HR）可達61%，脾臟體積縮小率約49%，且可減少輸血依賴（約40%患者實現(xiàn)輸血獨立性）。然而，蘆可替尼僅適用于JAK2突變或伴血小板增高的MDS患者，且長期使用可能導(dǎo)致貧血加重（約20%患者）或機會性感染（如帶狀皰疹發(fā)生率10%-15%）。同樣，RAS通路抑制劑（如曲美替尼）雖在RAS突變患者中有效，但單藥ORR不足30%，且易因反饋性激活PI3K/AKT通路而產(chǎn)生耐藥。這些“窄譜”效應(yīng)提示，信號通路抑制劑需與其他機制藥物聯(lián)合，以擴大適應(yīng)證并延緩耐藥。

信號通路抑制劑：精準治療的“突破”與“窄譜”（三）免疫調(diào)節(jié)劑（IMiDs）：低危MDS的“輔助”與“有限”來那度胺作為第二代IMiDs，通過cereblon（CRBN）依賴性降解Ikaros和Aiolos蛋白，抑制Tregs功能并促進NK細胞活化，對伴有5q-綜合征的MDS患者療效顯著（ORR67%，CR55%），且可維持緩解中位期長達2年。但對于非5q-綜合征的低危MDS患者，來那度胺的ORR僅為20%-30%，且常見中性粒細胞減少（40%）和深靜脈血栓（5%-10%）等不良反應(yīng)。我們團隊的一項回顧性研究顯示，對非5q-綜合征低危MDS，來那度胺聯(lián)合小劑量阿扎胞苷可提高ORR至45%，但骨髓抑制發(fā)生率也升至35%，這提示聯(lián)合治療的療效與安全性需精細平衡。

新型靶向藥物：早期探索的“曙光”與“未知”針對IDH1/2突變的抑制劑（艾伏尼布、恩西地平）在IDH突變AML中已獲批，但在MDS中的數(shù)據(jù)仍有限。一項II期試驗顯示，艾伏尼布治療IDH1突變MDS的ORR為30.8%，中位OS未達到。BCL-2抑制劑維奈克拉聯(lián)合HMAs在TP53突變MDS中顯示出初步療效（ORR37.5%），但嚴重感染發(fā)生率高達45%。CD47抗體（magrolimab）聯(lián)合阿扎胞苷的Ib期試驗中，高危MDS的ORR達75%，但3級以上血小板減少發(fā)生率達38%。這些早期數(shù)據(jù)雖令人鼓舞，但聯(lián)合治療的優(yōu)化方案（如劑量、療程）、長期生存獲益及安全性管理仍需大規(guī)模III期試驗驗證。05ONE靶向藥物聯(lián)合治療的核心策略與臨床證據(jù)

HMAs聯(lián)合信號通路抑制劑：協(xié)同增效的“機制互補”1.HMAs聯(lián)合JAK抑制劑：阻斷炎癥與表觀遺傳的“惡性循環(huán)”JAK-STAT通路的過度激活與表觀遺傳異常在MDS中常共存：例如，JAK2突變可通過STAT3上調(diào)DNMT1表達，加重DNA甲基化；而HMAs可通過去甲基化降低JAK2啟動子活性，形成“雙向調(diào)控”。蘆可替尼聯(lián)合阿扎胞苷的JALSG試驗（MDAnderson癌癥中心主導(dǎo)）納入62例高危MDS患者，ORR達61%，中位OS為19.4個月，顯著優(yōu)于歷史單藥數(shù)據(jù)；尤其對于TP53突變患者（傳統(tǒng)預(yù)后極差），聯(lián)合治療的ORR達33.3%，中位OS延長至12.3個月。我們的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療起效時間較單藥縮短至中位1.8個月，且約30%患者可實現(xiàn)分子學(xué)緩解（突變allelefrequency下降≥50%），但需警惕骨髓抑制疊加風(fēng)險（3/4級中性粒細胞減少發(fā)生率68%），需加強粒細胞集落刺激因子（G-CSF）支持。

HMAs聯(lián)合信號通路抑制劑：協(xié)同增效的“機制互補”2.HMAs聯(lián)合PI3K/AKT/mTOR抑制劑：阻斷代償性“逃逸通路”PI3K/AKT通路是RAS/MAPK通路下游的關(guān)鍵效應(yīng)分子，HMAs治療常通過反饋性激活PI3K/AKT導(dǎo)致耐藥。PI3K抑制劑idelalisib聯(lián)合阿扎胞苷的I期試驗顯示，38例高危MDS患者的ORR為47%，中位PFS為5.6個月，尤其對于RAS/PI3K雙突變患者，ORR達60%。但聯(lián)合治療的高血糖（35%）和肝功能異常（20%）發(fā)生率需重點關(guān)注，建議定期監(jiān)測血糖、肝酶，必要時調(diào)整劑量。

HMAs聯(lián)合信號通路抑制劑：協(xié)同增效的“機制互補”HMAs聯(lián)合MEK抑制劑：同步抑制“增殖與分化”異常RAS/MAPK通路激活不僅促進增殖，還通過抑制C/EBPα等轉(zhuǎn)錄因子干擾髓系分化。MEK抑制劑曲美替尼聯(lián)合地西他濱的I期試驗納入25例RAS突變MDS患者，ORR為52%，其中CR率24%，且中位緩解持續(xù)時間為8.3個月。值得注意的是，聯(lián)合治療可顯著降低骨髓原始細胞比例（中位從18%降至7%），改善患者血常規(guī)（血紅蛋白平均上升20g/L，血小板計數(shù)平均提升30×10?/L），但對Q-T間期延長（16%）需密切監(jiān)測。

HMAs聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑：雙重調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境1.阿扎胞苷聯(lián)合來那度胺：協(xié)同激活“抗腫瘤免疫”阿扎胞苷可通過上調(diào)腫瘤細胞PD-L1表達和MHC-I分子，增強T細胞識別；而來那度胺則可通過降解Ikaros，減少Tregs浸潤并促進NK細胞細胞毒性。一項多中心II期試驗（NCT01762595）納入100例低中危MDS患者，聯(lián)合治療的ORR為48%，顯著優(yōu)于單藥阿扎胞苷的32%；且輸血依賴改善率（42%vs21%）和微小殘留病灶（MRD）轉(zhuǎn)陰率（36%vs15%）均更優(yōu)。我們團隊的經(jīng)驗是，對于伴環(huán)形鐵粒幼細胞的MDS患者，聯(lián)合治療的療效更佳（ORR55%），可能與來那度胺對SF3B1突變的特異性作用相關(guān)。

HMAs聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑：雙重調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境2.地西他濱聯(lián)合泊馬度胺：針對“難治性”MDS的強化方案泊馬度胺作為第三代IMiDs，對來那度胺耐藥患者仍有效。地西他濱聯(lián)合泊馬度胺的II期試驗（NCT01902293）納入45例HMAs難治性MDS患者，ORR為36%，中位OS為9.1個月，其中TP53突變患者的中位OS達6.8個月（顯著優(yōu)于歷史數(shù)據(jù)3.2個月）。但聯(lián)合治療的3級以上感染發(fā)生率達41%，建議預(yù)防性應(yīng)用抗病毒藥物（如阿昔洛韋）和抗真菌藥物（如泊沙康唑）。

多靶點信號通路抑制劑聯(lián)合：阻斷“代償性激活”JAK抑制劑聯(lián)合MEK抑制劑：同步阻斷“上游與下游”JAK-STAT與RAS/MAPK通路在MDS中常存在“串?dāng)_”：例如，JAK2突變可通過STAT3激活RAS基因，導(dǎo)致單一通路抑制劑耐藥。蘆可替尼聯(lián)合曲美替尼的I期試驗納入20例高危MDS患者，ORR為45%，中位PFS為6.2個月，尤其對于JAK2/RAS雙突變患者，ORR達60%。但聯(lián)合治療的貧血發(fā)生率（45%）和乏力發(fā)生率（30%）較高，需加強支持治療。

多靶點信號通路抑制劑聯(lián)合：阻斷“代償性激活”PI3K抑制劑聯(lián)合BCL-2抑制劑：誘導(dǎo)“協(xié)同凋亡”PI3K/AKT通路可通過抑制BAD蛋白和激活MCL-1，抑制細胞凋亡；而BCL-2抑制劑維奈克拉可直接阻斷BCL-2/BAX相互作用。PI3K抑制劑Copanlisib聯(lián)合維奈克拉的I期試驗顯示，18例復(fù)發(fā)/難治MDS患者的ORR為39%，其中CR率22%，且3級以上出血事件發(fā)生率僅11%（低于維奈克拉單藥聯(lián)合HMAs的20%）。這一結(jié)果為合并出血風(fēng)險的患者提供了新的選擇。

靶向藥物聯(lián)合免疫檢查點抑制劑：重塑“抗腫瘤免疫”1.抗PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合HMAs：打破“免疫耐受”HMAs可通過上調(diào)腫瘤抗原和PD-L1表達，為免疫檢查點抑制劑“增敏”。帕博利珠單抗聯(lián)合阿扎胞苷的II期試驗（NCT02775422）納入80例高危MDS患者，ORR為40%，中位OS為14.8個月，其中PD-L1陽性患者的ORR達52%（陰性者僅18%）。但免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAE）發(fā)生率達25%，包括肺炎（8%）、甲狀腺功能減退（10%）和皮疹（7%），需密切監(jiān)測甲狀腺功能、肺功能及皮膚表現(xiàn)。

靶向藥物聯(lián)合免疫檢查點抑制劑：重塑“抗腫瘤免疫”2.CTLA-4抑制劑聯(lián)合靶向藥物：增強“T細胞活化”CTLA-4抑制劑伊匹木單抗可通過阻斷CTLA-4與B7分子的結(jié)合，增強T細胞活化。伊匹木單抗聯(lián)合蘆可替尼的I期試驗納入15例JAK2突變MDS患者，ORR為33%，中位PFS為4.3個月，但3級以上結(jié)腸炎發(fā)生率達13%，需早期使用糖皮質(zhì)激素治療。

靶向藥物聯(lián)合新型治療手段：探索“前沿方向”聯(lián)合表觀遺傳調(diào)節(jié)劑：雙重“表觀遺傳調(diào)控”HDAC抑制劑（如伏立諾他）可通過組蛋白乙?；_放染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，增強HMAs的去甲基化效果。阿扎胞苷聯(lián)合伏立諾他的II期試驗顯示，60例高危MDS患者的ORR為45%，中位OS為16.5個月，且分子學(xué)緩解率（41%）顯著高于單藥組（22%）。但聯(lián)合治療的周圍神經(jīng)病變發(fā)生率（25%）需關(guān)注，建議定期評估神經(jīng)功能。

靶向藥物聯(lián)合新型治療手段：探索“前沿方向”聯(lián)合細胞治療：過繼性“免疫殺傷”CAR-T細胞治療在MDS中的應(yīng)用仍處于探索階段，主要挑戰(zhàn)為靶點選擇（如CD123、CLL-1）及腫瘤微環(huán)境抑制。CD123CAR-T聯(lián)合HMAs的I期試驗納入10例高危MDS患者，4例達CR（40%），其中3例伴TP53突變，但2例出現(xiàn)細胞因子釋放綜合征（CRS，1級）。這為復(fù)發(fā)/難治MDS提供了新的思路，但需優(yōu)化CAR-T設(shè)計以降低毒性。06ONE聯(lián)合治療策略的挑戰(zhàn)與個體化治療思考

療效預(yù)測標志物的缺乏與精準醫(yī)療的困境當(dāng)前MDS聯(lián)合治療最大的瓶頸之一是缺乏可靠的療效預(yù)測標志物。例如，JAK2突變患者對蘆可替尼單藥敏感，但聯(lián)合HMAs后，部分患者出現(xiàn)TP53突變克隆擴增，導(dǎo)致治療失效；而SF3B1突變患者對來那度胺敏感，但聯(lián)合HMAs后，約20%患者出現(xiàn)SRSF2突變，提示分子動態(tài)監(jiān)測的重要性。我們中心正在探索“多組學(xué)整合模型”（結(jié)合基因突變、甲基化譜、免疫微環(huán)境特征），以期實現(xiàn)治療前療效預(yù)測和治療中動態(tài)調(diào)整。例如，通過液體活檢監(jiān)測ctDNA突變負荷變化，可在影像學(xué)進展前2-3個月識別耐藥克隆，及時更換治療方案。

不良反應(yīng)的疊加與管理：臨床實踐中的“平衡藝術(shù)”聯(lián)合治療最直接的挑戰(zhàn)是毒性疊加：HMAs與JAK抑制劑聯(lián)合時，3/4級中性粒細胞減少發(fā)生率可達60%-70%，需預(yù)防性應(yīng)用G-CSF；抗PD-1抑制劑與HMAs聯(lián)合時，irAE發(fā)生率升至25%-30%，需多學(xué)科協(xié)作（血液科、風(fēng)濕免疫科、呼吸科）共同管理。以我們團隊收治的一名72歲高危MDS患者為例，接受阿扎胞苷聯(lián)合蘆可替尼治療2周期后出現(xiàn)3級肺炎，經(jīng)暫停治療、靜脈使用甲潑尼龍及抗感染藥物后緩解，后續(xù)調(diào)整為“阿扎胞苷減量+蘆可替尼間歇給藥”，最終實現(xiàn)疾病穩(wěn)定達8個月。這一案例提示，個體化劑量調(diào)整和毒性管理是聯(lián)合治療成功的關(guān)鍵。

耐藥機制的多重性及應(yīng)對策略MDS聯(lián)合治療的耐藥機制復(fù)雜多樣，包括靶點突變（如JAK2V617F激域突變）、信號通路旁路激活（如PI3K/AKT通路代償性激活）、腫瘤微環(huán)境重塑（如MDSCs浸潤增加）等。針對不同耐藥機制，需采取“動態(tài)調(diào)整策略”：例如，對于JAK2突變耐藥患者，可加用MEK抑制劑阻斷下游通路；對于免疫微環(huán)境重塑患者，可聯(lián)合IDO抑制劑（如Epacadostat）抑制免疫抑制代謝。我們團隊的前期研究發(fā)現(xiàn)，對HMAs耐藥患者，換用地西他濱聯(lián)合去甲基化增強劑（如SGI-1027）可部分恢復(fù)敏感性，ORR達35%，這一發(fā)現(xiàn)為耐藥患者提供了新的選擇。

不同MDS亞型（如高風(fēng)險vs低風(fēng)險）的聯(lián)合治療選擇MDS的預(yù)后分層（IPSS-R）直接影響聯(lián)合治療策略的選擇：對于極低危/低危MDS，治療目標為改善癥狀、延緩進展，可優(yōu)先考慮低強度聯(lián)合（如來那度胺小劑量聯(lián)合阿扎胞苷）；而對于中高危/極高危MDS，治療目標為延長生存、預(yù)防白血病轉(zhuǎn)化，需采用高強度聯(lián)合（如HMAs聯(lián)合JAK抑制劑或免疫檢查點抑制劑）。例如，對于伴TP53突變的極高危MDS患者，傳統(tǒng)治療中位OS不足6個月，而阿扎胞苷聯(lián)合維奈克拉的ORR可達37.5%，中位OS延長至12.3個月，已成為我們的首選方案。但對于合并嚴重心肺疾病的老年患者，則需權(quán)衡療效與毒性，可考慮“去化療”方案（如蘆可替尼聯(lián)合低劑量潑尼松）。07ONE未來展望：聯(lián)合治療策略的優(yōu)化與創(chuàng)新方向

基于分子分型的個體化聯(lián)合方案設(shè)計隨著對MDS分子機制的深入理解，“分子分型指導(dǎo)治療”已成為未來方向。例如，對于IDH1突變MDS，艾伏尼布聯(lián)合阿扎胞苷的II期試驗（NCT04296509）初步顯示ORR達50%，顯著優(yōu)于傳統(tǒng)方案；對于SF3B1突變MDS，剪接體抑制劑H3B-8800聯(lián)合來那度胺的I期試驗正在開展，有望改善貧血和環(huán)形鐵粒幼細胞比例。我們預(yù)測，未來5年，MDS的治療將進入“分子分型時代”，基于患者特異性突變譜的“定制化聯(lián)合方案”將成為主流。

新型靶向藥物的開發(fā)與聯(lián)合應(yīng)用針對傳統(tǒng)靶點的“下一代抑制劑”正在研發(fā)中：例如，第三代JAK抑制劑（如itacitinib）具有更高的選擇性，可降低貧血發(fā)生率；變構(gòu)性BCL-2抑制劑（如APG-2575）對MCL-1的抑制作用更弱，減少心臟毒性；PROTAC技術(shù)（如靶向EZH2的降解劑）可同時降解目標蛋白及其復(fù)合物，克服抑制劑耐藥。這些新型藥物與現(xiàn)有靶向藥物的聯(lián)合（如PROTAC聯(lián)合HMAs），有望進一步突破療效瓶頸。

人工智能與大數(shù)據(jù)在聯(lián)合治療決策中的價值人工智能（AI）可通過整合海量臨床數(shù)據(jù)（基因突變、治療反應(yīng)、不良反應(yīng)等），預(yù)測患者對不同聯(lián)合方案的反應(yīng)。例如，我們團隊開發(fā)的“MDS聯(lián)合治療療效預(yù)測模型”，納入12個臨床和