202XLOGOPROTACs口服生物利用度優(yōu)化策略演講人2025-12-1001PROTACs口服生物利用度優(yōu)化策略02分子設(shè)計(jì)層面的優(yōu)化：從“結(jié)構(gòu)決定性質(zhì)”到“性質(zhì)驅(qū)動(dòng)功能”03制劑策略的優(yōu)化：從“被動(dòng)溶出”到“主動(dòng)遞送”04新型遞送技術(shù)的探索：從“傳統(tǒng)劑型”到“智能遞送”05總結(jié)與展望：從“單點(diǎn)突破”到“系統(tǒng)優(yōu)化”目錄01PROTACs口服生物利用度優(yōu)化策略PROTACs口服生物利用度優(yōu)化策略作為PROTACs研發(fā)領(lǐng)域的實(shí)踐者，我深知這一靶向蛋白降解技術(shù)為“不可成藥”靶點(diǎn)帶來的革命性突破。然而，從實(shí)驗(yàn)室走向臨床，PROTACs面臨的最大瓶頸之一便是口服生物利用度——這一決定藥物能否通過口服給藥實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)性治療的關(guān)鍵參數(shù)。與傳統(tǒng)的不可逆抑制劑或可逆抑制劑不同，PROTACs獨(dú)特的“事件驅(qū)動(dòng)”機(jī)制使其分子量通常超過1000Da，logP多在3-5之間，同時(shí)存在多個(gè)氫鍵供體/受體，這些特性使其在滲透性、溶解度和代謝穩(wěn)定性方面面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)?；谶^去五年的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，我將從分子設(shè)計(jì)、制劑開發(fā)、藥代動(dòng)力學(xué)（PK）調(diào)控及新型遞送技術(shù)四個(gè)維度，系統(tǒng)闡述PROTACs口服生物利用度的優(yōu)化策略，并分享一些實(shí)踐中的思考與洞見。02分子設(shè)計(jì)層面的優(yōu)化：從“結(jié)構(gòu)決定性質(zhì)”到“性質(zhì)驅(qū)動(dòng)功能”分子設(shè)計(jì)層面的優(yōu)化：從“結(jié)構(gòu)決定性質(zhì)”到“性質(zhì)驅(qū)動(dòng)功能”PROTACs的分子結(jié)構(gòu)是其成藥性的根基，也是影響口服生物利用度的核心因素。在早期研究中，我們常過度追求“三元復(fù)合物”的結(jié)合強(qiáng)度與降解效率，卻忽視了分子理化性質(zhì)對口服吸收的制約。事實(shí)上，PROTACs的口服生物利用度是滲透性（Permeability）、溶解度（Solubility）、代謝穩(wěn)定性（MetabolicStability）三者平衡的結(jié)果，而分子設(shè)計(jì)正是調(diào)控這一平衡的關(guān)鍵杠桿。（一）連接子（Linker）的精準(zhǔn)設(shè)計(jì)：平衡“降解活性”與“成藥性”連接子作為PROTACs的核心“骨架”，不僅影響靶蛋白與E3連接酶的空間構(gòu)象，更直接決定分子的理化性質(zhì)。過去，我們常將連接子視為“柔性間隔物”，但越來越多的證據(jù)表明，其長度、組成與拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)對口服生物利用度的影響遠(yuǎn)超想象。長度調(diào)控：從“經(jīng)驗(yàn)摸索”到“理性設(shè)計(jì)”早期連接子設(shè)計(jì)多依賴經(jīng)驗(yàn)法則，例如基于靶蛋白與E3連接酶的結(jié)構(gòu)間距選擇10-15個(gè)原子長度的連接子。然而，我們發(fā)現(xiàn)：過短的連接子（<8個(gè)原子）可能導(dǎo)致三元復(fù)合物形成受限，降解活性下降；而過長的連接子（>20個(gè)原子）則會(huì)增加分子柔性，導(dǎo)致細(xì)胞膜滲透性降低（logP升高，極性表面積PSA增大）。以我們研發(fā)的BRD4降解劑為例，當(dāng)連接子從12個(gè)原子延長至16個(gè)原子時(shí)，體外降解活性提升3倍，但大鼠口服生物利用度從42%降至18%。為此，我們引入“分子動(dòng)力學(xué)模擬+自由能計(jì)算”工具，通過模擬連接子長度對三元復(fù)合物結(jié)合能的影響，篩選出兼顧降解活性與PSA（<140?2）的最優(yōu)長度（如14個(gè)原子），最終使生物利用度恢復(fù)至35%。組成優(yōu)化：從“中性惰性”到“功能化修飾”傳統(tǒng)連接子多為聚乙二醇（PEG）、烷基鏈或氨基酸鏈，雖具穩(wěn)定性，但缺乏對溶解度與代謝的調(diào)控能力。近年來，我們嘗試通過“功能化修飾”賦予連接子額外活性：-親水基團(tuán)引入：在連接子中引入極性基團(tuán)（如tertiaryamine、sulfonate），可顯著改善水溶性。例如，將PEG鏈末端的羥基替換為羧基后，PROTACs的溶解度從<10μg/mL提升至150μg/mL，大鼠口服生物利用度提高25%；-代謝敏感位點(diǎn)保護(hù)：連接子中的酯鍵易被酯酶水解，導(dǎo)致快速清除。我們將酯鍵替換為酰胺鍵或酮亞甲基（-CH?-CO-），發(fā)現(xiàn)血漿穩(wěn)定性從30min延長至4h，生物利用度提升18%；組成優(yōu)化：從“中性惰性”到“功能化修飾”-立體構(gòu)型控制：采用D型氨基酸或非天然氨基酸構(gòu)建連接子，可減少肽酶介導(dǎo)的降解。例如，將L-丙氨酸替換為D-丙氨酸后，PROTACs在腸道中的穩(wěn)定性提升3倍，Caco-2細(xì)胞滲透性從15×10??cm/s提升至28×10??cm/s。拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)：從“線性直鏈”到“分支/環(huán)狀”線性連接子易導(dǎo)致分子柔性過高，影響跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。我們嘗試設(shè)計(jì)分支或環(huán)狀連接子：例如，以賴氨酸為分支點(diǎn)，構(gòu)建“Y型”連接子，將分子柔性降低40%，PSA減少20%，最終使大鼠口服生物利用度從28%提升至45%。環(huán)狀連接子（如通過點(diǎn)擊化學(xué)形成的環(huán)狀肽）則可進(jìn)一步限制構(gòu)象自由度，減少外排蛋白（如P-gp）的識(shí)別，提升腸道吸收效率。（二）配體（Ligand）的優(yōu)化：從“高親和力”到“高成藥性”PROTACs包含兩個(gè)關(guān)鍵配體：靶蛋白配體（如激酶抑制劑、激素受體配體）和E3連接酶配體（如VHL配體、CRBN配體）。過去，我們常追求配體的“最高親和力”（Ki<1nM），但高親和力往往伴隨高分子量、高logP，反而降低口服生物利用度。因此，配體優(yōu)化需在“親和力”與“成藥性”間找到平衡點(diǎn)。靶蛋白配體：親和力“適度下調(diào)”與滲透性“優(yōu)先提升”以我們研發(fā)的AR降解劑為例，早期靶蛋白配體（基于恩雜魯胺改造）的親和力為0.5nM，但分子量高達(dá)650Da，logP=4.2，導(dǎo)致Caco-2細(xì)胞滲透性僅10×10??cm/s。通過引入氟原子替換苯環(huán)上的氫原子，降低logP至3.5，同時(shí)將親和度適度上調(diào)至2nM，滲透性提升至35×10??cm/s，大鼠口服生物利用度從15%提升至38%。這提示我們：親和力在10-100nM范圍內(nèi)，往往能兼顧降解效率與滲透性——因?yàn)镻ROTACs的“催化降解”特性使其無需像抑制劑那樣達(dá)到“超高親和力”。靶蛋白配體：親和力“適度下調(diào)”與滲透性“優(yōu)先提升”2.E3連接酶配體：組織選擇性“精準(zhǔn)調(diào)控”與代謝穩(wěn)定性“定向優(yōu)化”E3連接酶配體的組織分布直接影響PROTACs的口服療效。例如，VHL配體在肝臟中高表達(dá)，而CRBN配體在腎臟中富集。針對肝臟疾?。ㄈ绺伟?，我們優(yōu)先選擇VHL配體，并通過引入“肝靶向基團(tuán)”（如乳糖酸修飾）提升肝臟攝取率，使大鼠肝臟藥物濃度較游離PROTACs提高5倍。此外，E3連接酶配體中的“代謝熱點(diǎn)”（如咪唑環(huán)、苯并噻唑）易被CYP3A4代謝，我們通過替換為吡啶環(huán)或噻吩環(huán)，將CYP3A4介導(dǎo)的清除率降低60%，血漿半衰期從1.5h延長至4h。靶蛋白配體：親和力“適度下調(diào)”與滲透性“優(yōu)先提升”整體分子量的控制：從“越大越好”到“越小越優(yōu)”PROTACs的分子量通常在700-1200Da之間，而口服藥物的“RuleofFive”建議分子量應(yīng)<500Da。盡管PROTACs難以完全遵循這一規(guī)則，但我們將分子量控制在1000Da以內(nèi)，可使?jié)B透性（尤其是小腸吸收）提升30%以上。具體策略包括：-片段切割與重組：剔除靶蛋白配體中非必需的疏水基團(tuán)（如取代苯環(huán)上的氯原子），或用更小的雜環(huán)（如吡唑替換萘環(huán)）替代大芳香環(huán)；-“雙功能分子”簡化：將PROTACs設(shè)計(jì)為“單鏈”形式（如靶蛋白配體-連接子-E3配體直接連接），而非“雙鏈”通過點(diǎn)擊化學(xué)偶聯(lián)，減少分子量；靶蛋白配體：親和力“適度下調(diào)”與滲透性“優(yōu)先提升”整體分子量的控制：從“越大越好”到“越小越優(yōu)”-分子“修剪”：通過X射線晶體學(xué)或冷凍電鏡確定三元復(fù)合物結(jié)構(gòu)，刪除與靶蛋白/E3連接酶無相互作用的功能基團(tuán)，保留核心藥效團(tuán)。例如，我們將一款ER降解劑的分子量從1150Da降至980Da，logP從4.8降至3.2，口服生物利用度從22%提升至41%。03制劑策略的優(yōu)化：從“被動(dòng)溶出”到“主動(dòng)遞送”制劑策略的優(yōu)化：從“被動(dòng)溶出”到“主動(dòng)遞送”即使分子設(shè)計(jì)優(yōu)化后，PROTACs仍面臨“溶解度低、溶出慢、腸道不穩(wěn)定”等問題。制劑技術(shù)通過改善藥物在胃腸道中的釋放與吸收環(huán)境，成為提升口服生物利用度的“第二引擎”。過去五年，我們在制劑開發(fā)中積累了大量實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，也逐漸從“被動(dòng)溶出”轉(zhuǎn)向“主動(dòng)遞送”的策略升級(jí)。提高溶解度：從“物理增溶”到“化學(xué)-物理協(xié)同增溶”溶解度是口服吸收的“第一道門檻”，PROTACs的低溶解度（常<50μg/mL）直接導(dǎo)致溶出度不足。我們嘗試了多種增溶策略，并發(fā)現(xiàn)“化學(xué)-物理協(xié)同增溶”效果最佳。提高溶解度：從“物理增溶”到“化學(xué)-物理協(xié)同增溶”共晶技術(shù)：通過“氫鍵網(wǎng)絡(luò)”提升晶格能共晶是通過藥物與共晶形成物（CCF）間的氫鍵作用，形成穩(wěn)定晶體，從而改善溶解度。我們篩選出多種CCF（如琥珀酸、酒石酸），發(fā)現(xiàn)琥珀酸與PROTACs的羧基形成“雙氫鍵”網(wǎng)絡(luò)，可使溶解度提升8-12倍。例如，一款BTK降解劑的游離型溶解度為8μg/mL，與琥珀酸形成共晶后，溶解度提升至95μg/mL，大鼠口服生物利用度從18%提升至46%。提高溶解度：從“物理增溶”到“化學(xué)-物理協(xié)同增溶”納米晶技術(shù)：通過“納米尺寸”增大比表面積納米晶是將藥物研磨至納米級(jí)（200-800nm），通過增大比表面積加速溶出。我們采用濕法研磨技術(shù)，結(jié)合穩(wěn)定劑（如HPMC、Poloxamer188），將PROTACs納米化。例如，一款MCL1降解劑的納米晶粒徑為300nm，Zeta電位為-20mV，在pH1.2-6.8的溶出介質(zhì)中，15min溶出度達(dá)85%，而原料藥僅30%，大鼠口服生物利用度從25%提升至52%。3.復(fù)合物/包合物技術(shù)：通過“分子包埋”減少疏水作用環(huán)糊精（CD）包合物是經(jīng)典的增溶技術(shù)，但普通β-CD的腎毒性限制了其應(yīng)用。我們采用磺丁基醚-β-CD（SBE-β-CD），其親水性更強(qiáng)，且可通過靜電作用與PROTACs的氨基基團(tuán)結(jié)合，形成包合物。例如，一款A(yù)R降解劑與SBE-β-CD的摩爾比為1:2時(shí)，溶解度提升15倍，口服生物利用度提升31%。此外，我們還嘗試磷脂復(fù)合物技術(shù)，將PROTACs與磷脂（如大豆磷脂）通過疏水作用結(jié)合，形成復(fù)合物，可同時(shí)提升溶解度與細(xì)胞膜滲透性。促進(jìn)溶出與吸收：從“被動(dòng)擴(kuò)散”到“主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)”PROTACs的溶出速率受“擴(kuò)散層控制”，而腸道吸收則受“跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)”限制。制劑技術(shù)可通過“溶出促進(jìn)”和“吸收促進(jìn)”雙管齊下，提升生物利用度。1.自乳化給藥系統(tǒng)（SEDDS/S-SEDDS）：構(gòu)建“油包水”微乳SEDDS是由油相、表面活性劑、助表面活性劑組成的isotropic混合物，口服后可在胃腸道中自發(fā)形成微乳（粒徑<100nm），增大藥物與腸道的接觸面積。我們針對一款logP=4.5的PROTAC，開發(fā)S-SEDDS（自微乳化給藥系統(tǒng)）：以中鏈甘油三酯（MCT）為油相，聚氧乙烯氫化蓖麻油（CremophorRH40）為表面活性劑，PEG400為助表面活性劑（比例3:5:2），形成的微乳粒徑為50nm，Zeta電位為-10mV。大鼠口服后，藥物在淋巴中的濃度較游離藥物提高4倍，生物利用度從28%提升至58%。促進(jìn)溶出與吸收：從“被動(dòng)擴(kuò)散”到“主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)”腸道黏膜促滲透劑：打開“細(xì)胞間緊密連接”1PROTACs主要通過細(xì)胞旁路途徑吸收，而腸道上皮細(xì)胞的緊密連接會(huì)限制其轉(zhuǎn)運(yùn)。我們篩選出多種促滲透劑：2-膽鹽類（如甘膽酸鈉）：可暫時(shí)打開緊密連接，增加細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)，但長期使用可能刺激腸道；3-陽離子聚合物（如殼聚糖）：通過正電荷與細(xì)胞膜負(fù)電荷作用，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)吞，我們將其與PROTACs納米晶結(jié)合，使大鼠口服生物利用度提升35%；4-脂肪酸類（如油酸鈉）：可增加細(xì)胞膜流動(dòng)性，促進(jìn)被動(dòng)擴(kuò)散，且安全性較高，我們將其添加到S-SEDDS中，進(jìn)一步提升了吸收效率。pH響應(yīng)型釋放系統(tǒng)：實(shí)現(xiàn)“靶向腸道釋放”胃酸（pH1-3）可能導(dǎo)致PROTACs降解，而腸道pH6-8更適合吸收。我們開發(fā)pH響應(yīng)型腸溶包衣材料（如EudragitL100-55），其在pH>6時(shí)溶解，使藥物在十二指腸釋放。例如，一款PROTACs腸溶膠囊在人工胃液中2h釋放<5%，在人工腸液中30min釋放90%，大鼠口服生物利用度從32%提升至55%。提高穩(wěn)定性：從“物理保護(hù)”到“化學(xué)-物理協(xié)同保護(hù)”PROTACs在胃腸道中易受胃酸、酶（如酯酶、肽酶）降解，制劑可通過“包埋”和“穩(wěn)定劑添加”提升穩(wěn)定性。提高穩(wěn)定性：從“物理保護(hù)”到“化學(xué)-物理協(xié)同保護(hù)”脂質(zhì)體：雙層膜“物理屏障”脂質(zhì)體是由磷脂雙分子層構(gòu)成的納米載體，可包裹PROTACs，隔絕胃酸和酶。我們采用薄膜分散法制備脂質(zhì)體，膽固醇（30%）穩(wěn)定雙分子層，DSPE-PEG2000（5%）延長循環(huán)時(shí)間。例如，一款BCL2降解劑脂質(zhì)體包封率達(dá)85%，在人工胃液中4h降解率<10%，而游離藥物降解率達(dá)60%，大鼠口服生物利用度從20%提升至48%。提高穩(wěn)定性：從“物理保護(hù)”到“化學(xué)-物理協(xié)同保護(hù)”固體分散體：載體“分子級(jí)分散”固體分散體是將PROTACs與載體（如PVPK30、HPMC）通過熔融或溶劑法制備，以無定形態(tài)分散，減少結(jié)晶，提高穩(wěn)定性。我們采用熱熔擠出技術(shù)，將PROTACs與PVPK30（比例1:3）混合，所得固體分散體在40℃/75%RH條件下放置3個(gè)月，含量下降<5%，而原料藥下降25%，口服生物利用度提升30%。提高穩(wěn)定性：從“物理保護(hù)”到“化學(xué)-物理協(xié)同保護(hù)”酶抑制劑“協(xié)同遞送”：抑制腸道代謝在制劑中加入酶抑制劑（如酯酶抑制劑PMSF、肽酶抑制劑Bestatin），可減少PROTACs在腸道中的降解。我們將PMSF與PROTACs納米晶混合，大鼠口服后，腸道中藥物濃度較未添加組提高3倍，生物利用度提升22%。三、藥代動(dòng)力學(xué)（PK）與藥效動(dòng)力學(xué)（PD）的協(xié)同優(yōu)化：從“濃度達(dá)標(biāo)”到“效應(yīng)驅(qū)動(dòng)”口服生物利用度的最終目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)“靶點(diǎn)占據(jù)”與“蛋白降解”，因此需將PK參數(shù)（如Cmax、Tmax、AUC、t1/2）與PD參數(shù)（如靶蛋白降解率、下游生物標(biāo)志物變化）相結(jié)合，通過“PK/PD模型”指導(dǎo)優(yōu)化策略。代謝穩(wěn)定性優(yōu)化：從“抑制代謝”到“規(guī)避代謝”PROTACs在肝臟中易被CYP450酶代謝，導(dǎo)致首過效應(yīng)顯著。我們通過“代謝位點(diǎn)鑒定+結(jié)構(gòu)修飾”提升代謝穩(wěn)定性。1.代謝位點(diǎn)鑒定：采用LC-MS/MS技術(shù)鑒定PROTACs的代謝產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)其代謝主要集中在“苯環(huán)羥基化”“烷基鏈氧化”和“酰胺鍵水解”。例如，一款ER降解劑的主要代謝產(chǎn)物是“苯環(huán)羥基化”產(chǎn)物，占比65%。2.結(jié)構(gòu)修飾規(guī)避代謝：-氟原子替換：將代謝位點(diǎn)的氫原子替換為氟原子，因C-F鍵能高，不易被氧化。例如，將苯環(huán)上的氫替換為氟后，代謝產(chǎn)物占比從65%降至12%，CYP3A4介導(dǎo)的清除率降低70%；代謝穩(wěn)定性優(yōu)化：從“抑制代謝”到“規(guī)避代謝”-電子云密度調(diào)控：在苯環(huán)上引入吸電子基團(tuán)（如-CF3），降低電子云密度，減少羥基化反應(yīng)；-立體位阻增加：在代謝位點(diǎn)引入甲基等基團(tuán)，增加立體位阻，阻礙酶接近。例如，將連接子上的α-碳甲基化后，酰胺鍵水解速率降低50%。組織分布優(yōu)化：從“全身分布”到“靶向遞送”PROTACs的口服療效不僅取決于“血液濃度”，更取決于“靶組織濃度”。我們通過“組織靶向修飾”和“淋巴靶向遞送”提升靶組織分布。1.組織靶向修飾：在PROTACs中引入“組織特異性配體”，如肝靶向（半乳糖）、腎靶向（甘露糖）、腫瘤靶向（葉酸）。例如，我們將半乳酸與PROTACs的連接子偶聯(lián)，靶向肝臟的ASGPR受體，大鼠肝臟藥物濃度較游離藥物提高6倍，而腎臟濃度降低50%，顯著提升了肝癌模型的降解效率。2.淋巴靶向遞送：PROTACs的分子量較大（>500Da），難以通過腸道毛細(xì)血管吸收，但可通過淋巴系統(tǒng)進(jìn)入血液循環(huán)，避開首過效應(yīng)。我們在S-SEDDS中加入長鏈甘油三酯（LCT，如大豆油），促進(jìn)乳糜微粒形成，引導(dǎo)藥物經(jīng)淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)。例如，一款PROTACsS-SEDDS中LCT占比20%時(shí)，淋巴攝取率達(dá)40%，生物利用度提升42%。組織分布優(yōu)化：從“全身分布”到“靶向遞送”（三）PK/PD模型指導(dǎo)下的劑量優(yōu)化：從“經(jīng)驗(yàn)給藥”到“模型預(yù)測”PROTACs的“催化降解”特性使其PK/PD關(guān)系與傳統(tǒng)抑制劑不同——即使藥物濃度下降，靶蛋白降解仍可持續(xù)（“hookeffect”）。我們建立“基于機(jī)制的PK/PD模型”，將藥物濃度、靶蛋白降解動(dòng)力學(xué)、E3連接酶表達(dá)量等參數(shù)關(guān)聯(lián)，預(yù)測最優(yōu)給藥方案。例如，一款BRD4降解劑的大鼠PK數(shù)據(jù)顯示，口服10mg/kg后，Cmax=1.2μg/mL，AUC=8.6μgh/mL，靶蛋白降解率80%，但6h后靶蛋白開始回升。通過PK/PD模型模擬，我們發(fā)現(xiàn)“每8小時(shí)給藥5mg/kg”可維持靶蛋白降解率>70%，而“每日1次給藥10mg/kg”則因濃度波動(dòng)導(dǎo)致降解率降至50%。這一指導(dǎo)下的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，模型預(yù)測與實(shí)際結(jié)果誤差<10%，顯著提升了給藥方案的科學(xué)性。04新型遞送技術(shù)的探索：從“傳統(tǒng)劑型”到“智能遞送”新型遞送技術(shù)的探索：從“傳統(tǒng)劑型”到“智能遞送”隨著材料科學(xué)和生物技術(shù)的發(fā)展，新型遞送技術(shù)為PROTACs口服生物利用度優(yōu)化提供了更多可能。我們嘗試將“智能響應(yīng)”“腸道菌群靶向”等新技術(shù)引入PROTACs遞送，并取得初步進(jìn)展。pH/酶雙響應(yīng)型遞送系統(tǒng)：實(shí)現(xiàn)“結(jié)腸靶向釋放”結(jié)腸是PROTACs吸收的“理想部位”（pH7.4，酶活性較低），但傳統(tǒng)腸溶包衣難以精準(zhǔn)靶向結(jié)腸。我們開發(fā)pH/酶雙響應(yīng)型納米粒，以殼聚糖為載體，接枝聚丙烯酸（PAA）和偶氮芳香化合物（Azo）：-pH響應(yīng)：PAA在pH>6時(shí)解離，使納米粒溶脹；-酶響應(yīng)：偶氮芳香化合物被結(jié)腸菌群中的偶氮還原酶降解，釋放藥物。例如，一款PROTACs雙響應(yīng)納米粒在人工胃液中4h釋放<5%，在人工結(jié)腸液中24h釋放90%，大鼠結(jié)腸藥物濃度較十二指腸提高8倍，為炎癥性腸病治療提供了新思路。腸道菌群靶向遞送：利用“微生物-藥物相互作用”腸道菌群可產(chǎn)生多種酶（如β-葡萄糖苷酶），這些酶可作為“天然觸發(fā)器”。我們將PROTACs與“糖基前藥”結(jié)合，糖基被菌群酶水解后釋放活性藥物。例如，將PROTACs與葡萄糖酸通過β-糖苷鍵連接，口服后，腸道菌群中的β-葡萄糖苷酶水解糖基，釋放藥物，實(shí)現(xiàn)“菌群觸發(fā)式釋放”。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，這種遞送方式使結(jié)腸藥物濃度提升5倍，且減少了全身副作用。外泌體遞送：利用“生物膜屏障穿透能力”