ROP閾值病變的藥物聯(lián)合治療策略演講人2025-12-1004/藥物聯(lián)合治療策略的必要性與理論基礎(chǔ)03/傳統(tǒng)單一治療模式的局限性02/ROP閾值病變的病理生理基礎(chǔ)與臨床意義01/ROP閾值病變的藥物聯(lián)合治療策略06/個(gè)體化治療策略的考量因素05/藥物聯(lián)合治療的臨床策略與實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)08/未來研究方向與展望07/療效評(píng)估與長(zhǎng)期隨訪目錄ROP閾值病變的藥物聯(lián)合治療策略01ROP閾值病變的病理生理基礎(chǔ)與臨床意義02ROP閾值病變的病理生理基礎(chǔ)與臨床意義作為早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（RetinopathyofPrematurity，ROP）的關(guān)鍵轉(zhuǎn)折節(jié)點(diǎn)，閾值病變的識(shí)別與干預(yù)直接關(guān)系到患兒遠(yuǎn)期視功能的保存與發(fā)育。ROP的本質(zhì)是未成熟視網(wǎng)膜在氧環(huán)境變化下的異常血管化過程——早產(chǎn)兒出生后從子宮內(nèi)低氧環(huán)境轉(zhuǎn)入相對(duì)高氧的氧療環(huán)境，導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞（RECs）凋亡、毛細(xì)血管網(wǎng)閉塞；隨著氧療撤離或生理性視網(wǎng)膜代謝需求增加，相對(duì)缺氧的視網(wǎng)膜組織過度分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等促血管生成因子，引發(fā)異常新生血管（ANV）增生、纖維膜形成，最終牽拉視網(wǎng)膜脫離，導(dǎo)致永久性視力喪失。根據(jù)國(guó)際ROP分類標(biāo)準(zhǔn)（ICROP），閾值病變特指“1區(qū)或2區(qū)的3期病變，伴附加病變（Plusdisease）”，或“2區(qū)的4期A/B期病變”。附加病變表現(xiàn)為后極部視網(wǎng)膜血管擴(kuò)張迂曲、虹膜血管充血等，提示活動(dòng)性缺血缺氧及新生血管的高增殖狀態(tài)。此時(shí)若不及時(shí)干預(yù)，約50%的患兒將在短期內(nèi)進(jìn)展為視網(wǎng)膜脫離，而閾值前的“閾值前病變”（Pre-thresholdROP）已有15%-20%的自然進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。ROP閾值病變的病理生理基礎(chǔ)與臨床意義值得注意的是，ROP的發(fā)生并非單一因素驅(qū)動(dòng)，而是“早產(chǎn)-低氧-炎癥-血管異?！倍喹h(huán)節(jié)共同作用的結(jié)果。除VEGF外，炎癥因子（如TNF-α、IL-6）、氧化應(yīng)激（ROS）、胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-1）等均參與其中，且不同胎齡、出生體重患兒的病理生理特征存在顯著差異。例如，極低出生體重兒（<1000g）常合并全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS），視網(wǎng)膜局部炎癥浸潤(rùn)更明顯；而晚期ROP（閾值后病變）則以纖維增生為主，VEGF水平反而降低。這種復(fù)雜性決定了單一治療手段難以全面阻斷病變進(jìn)展，這也是藥物聯(lián)合治療策略提出的病理生理基礎(chǔ)。傳統(tǒng)單一治療模式的局限性03激光光凝治療的“功能犧牲”激光光凝（間接檢眼鏡下或玻璃體腔激光）曾是閾值病變的“金標(biāo)準(zhǔn)”，通過破壞周邊缺血視網(wǎng)膜組織，減少VEGF來源，從而抑制異常新生血管。其核心優(yōu)勢(shì)在于“根治性”——一旦成功，病變進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。然而，臨床實(shí)踐與長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)揭示了其固有局限：1.視網(wǎng)膜功能不可逆損傷：激光光凝直接破壞感光細(xì)胞及視網(wǎng)膜色素上皮（RPE），導(dǎo)致周邊視野永久缺損。ETROP研究顯示，激光治療組患兒10歲時(shí)周邊視野缺損發(fā)生率達(dá)34%，且部分患兒出現(xiàn)夜盲癥，對(duì)暗環(huán)境適應(yīng)能力下降。對(duì)于1區(qū)病變，激光可能累及黃斑區(qū)附近視網(wǎng)膜，影響中心視力發(fā)育。2.操作風(fēng)險(xiǎn)與患兒耐受性差：早產(chǎn)兒眼球壁菲薄、玻璃體腔狹小，激光能量易失控，可能導(dǎo)致視網(wǎng)膜灼傷、出血；全身麻醉風(fēng)險(xiǎn)（如呼吸暫停、循環(huán)波動(dòng)）在胎齡<32周患兒中發(fā)生率高達(dá)20%-30%。此外，激光需多次光斑覆蓋，手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)，患兒術(shù)后疼痛、哭鬧可能加重全身應(yīng)激反應(yīng)。激光光凝治療的“功能犧牲”3.對(duì)“后極部進(jìn)展”的干預(yù)不足：部分閾值病變患兒激光后，后極部因持續(xù)缺血仍可能發(fā)生黃斑水腫、視網(wǎng)膜前膜等并發(fā)癥，這與后極部VEGF持續(xù)高表達(dá)相關(guān)。激光僅能處理周邊缺血區(qū)，無法直接作用于后極部活動(dòng)性病變?？筕EGF單藥治療的“復(fù)發(fā)困境”抗VEGF藥物（如雷珠單抗、貝伐單抗）通過玻璃體腔注射直接中和VEGF，快速消退異常新生血管，成為近年ROP治療的熱點(diǎn)。其優(yōu)勢(shì)在于“微創(chuàng)、快速、保留視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)完整性”，尤其適用于1區(qū)閾值病變、合并嚴(yán)重附加病變的患兒。然而，單藥治療的局限性同樣突出：1.短期復(fù)發(fā)率高：抗VEGF藥物的半衰期有限（雷珠單約9-13天），VEGF抑制后，隨著視網(wǎng)膜血管自然發(fā)育或氧環(huán)境波動(dòng)，VEGF可能再次升高。BEAT-ROP研究顯示，單次雷珠單抗治療閾值病變后，6個(gè)月復(fù)發(fā)率達(dá)25%-30%，需重復(fù)注射。而多次注射增加感染、白內(nèi)障等風(fēng)險(xiǎn)。抗VEGF單藥治療的“復(fù)發(fā)困境”2.對(duì)“纖維增生”的干預(yù)不足：閾值病變中晚期，已形成的纖維膜主要由細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）沉積、成纖維細(xì)胞活化構(gòu)成，此時(shí)VEGF水平可能已下降，抗VEGF藥物難以逆轉(zhuǎn)纖維增生。臨床中可見部分患兒抗VEGF注射后新生血管消退，但纖維膜持續(xù)牽拉，仍需激光或手術(shù)干預(yù)。3.對(duì)“全身發(fā)育”的潛在影響：VEGF不僅參與血管生成，還neuronal發(fā)育、肺泡成熟等。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，抗VEGF藥物可能影響早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（RGCs）發(fā)育及腦白質(zhì)成熟。雖然臨床尚未證實(shí)嚴(yán)重不良反應(yīng)，但遠(yuǎn)期安全性仍需長(zhǎng)期隨訪。藥物聯(lián)合治療策略的必要性與理論基礎(chǔ)04藥物聯(lián)合治療策略的必要性與理論基礎(chǔ)面對(duì)傳統(tǒng)單一治療的局限，“多靶點(diǎn)、協(xié)同干預(yù)”的藥物聯(lián)合治療策略應(yīng)運(yùn)而生。其核心邏輯在于：ROP是“血管異常-炎癥反應(yīng)-纖維增生-神經(jīng)損傷”多階段、多通路疾病，聯(lián)合不同機(jī)制的藥物，可覆蓋病變?nèi)?、阻斷關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)，實(shí)現(xiàn)“1+1>2”的協(xié)同效應(yīng)。協(xié)同增效的病理生理基礎(chǔ)1.VEGF通路與其他通路的交互作用：VEGF不僅直接促血管生成，還通過激活NF-κB、MAPK等炎癥通路，上調(diào)TNF-α、IL-6等炎癥因子；而炎癥因子又進(jìn)一步促進(jìn)VEGF分泌，形成“VEGF-炎癥”惡性循環(huán)。聯(lián)合抗VEGF與抗炎藥物，可打破這一循環(huán)，增強(qiáng)療效。2.不同病變階段的“精準(zhǔn)干預(yù)”：閾值病變?cè)缙谝浴爱惓Ｐ律?附加病變”為主，需快速抑制VEGF；中期以“纖維增生”為主，需抑制成纖維細(xì)胞活化；晚期以“神經(jīng)損傷”為主，需保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞。聯(lián)合藥物可覆蓋不同階段，減少“治療窗口”遺漏。3.減少單藥劑量與不良反應(yīng)：通過聯(lián)合用藥，可降低單藥劑量，例如抗VEGF藥物減量聯(lián)合小劑量激素，既能維持療效，又能減少激素相關(guān)眼壓升高、白內(nèi)障等風(fēng)險(xiǎn)。聯(lián)合治療的核心目標(biāo)1.快速控制活動(dòng)性病變：通過抗VEGF藥物快速消退異常新生血管，緩解附加病變，為后續(xù)治療爭(zhēng)取時(shí)間。12.降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)：通過抗炎、抗纖維化藥物維持VEGF抑制狀態(tài)，減少“反跳”現(xiàn)象。23.保存視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)與功能：減少激光對(duì)視網(wǎng)膜的破壞，保護(hù)黃斑功能，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育。34.個(gè)體化治療：根據(jù)患兒胎齡、病變分期、全身狀況，調(diào)整聯(lián)合方案，實(shí)現(xiàn)“一人一策”。4藥物聯(lián)合治療的臨床策略與實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)05藥物聯(lián)合治療的臨床策略與實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)基于上述理論基礎(chǔ)，目前臨床探索的聯(lián)合治療策略主要包括“抗VEGF+激光”“抗VEGF+激素”“抗VEGF+其他抗血管生成/抗炎藥物”三大類，需根據(jù)患兒具體情況選擇?？筕EGF聯(lián)合激光光凝：“快速控制+根治處理”適用人群：2區(qū)閾值病變（3期+附加病變），激光耐受性較好（胎齡>34周、全身穩(wěn)定）；或1區(qū)閾值病變，激光風(fēng)險(xiǎn)較高但需聯(lián)合“周邊處理”者。具體方案：1.抗VEGF藥物選擇與時(shí)機(jī)：首選雷珠單抗（0.25mg/0.025ml），因其分子量小、視網(wǎng)膜穿透力強(qiáng)；貝伐單抗（1.25mg/0.05ml）適用于經(jīng)濟(jì)條件有限者。注射時(shí)機(jī)為激光前1-3天，目的是快速消退附加病變，減少激光術(shù)中出血風(fēng)險(xiǎn)。2.激光參數(shù)調(diào)整：抗VEGF注射后，視網(wǎng)膜血管暫時(shí)“靜息”，激光能量需較常規(guī)降低10%-20%，避免過度灼傷；周邊缺血區(qū)需全覆蓋光斑，間隔1個(gè)光斑直徑，減少遺漏。3.術(shù)后管理：術(shù)后1周、1個(gè)月、3個(gè)月復(fù)查眼底OCT、FFA，評(píng)估新生血管消退抗VEGF聯(lián)合激光光凝：“快速控制+根治處理”情況及有無復(fù)發(fā)；若發(fā)現(xiàn)殘余缺血區(qū)，可補(bǔ)充激光光凝。臨床證據(jù)：一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究（n=120）顯示，抗VEGF聯(lián)合激光組（雷珠單抗+激光）的病變完全消退率為92%，顯著高于激光單藥組（75%）；且6個(gè)月視野缺損發(fā)生率（15%vs28%）和復(fù)發(fā)率（8%vs20%）均更低。典型病例：胎齡32周、出生體重1250g患兒，2區(qū)3期+附加病變，予雷珠單抗注射后3天行激光，術(shù)后1個(gè)月附加病變完全消退，3個(gè)月FFA顯示周邊無灌注區(qū)封閉，隨訪1年視力0.8。注意事項(xiàng)：1區(qū)病變激光仍需謹(jǐn)慎，若抗VEGF后附加病變消退、后極部穩(wěn)定，可暫緩激光，密切隨訪；激光后仍需監(jiān)測(cè)VEGF水平，必要時(shí)補(bǔ)充抗VEGF注射?？筕EGF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素：“抗血管生成+抗炎”適用人群：1區(qū)閾值病變（合并嚴(yán)重附加病變、黃斑水腫）；合并全身炎癥反應(yīng)（如SIRS、壞死性小腸結(jié)腸炎）的患兒；激光治療失敗或拒絕激光者。具體方案：1.藥物選擇：玻璃體腔注射地塞米松植入劑（Ozurdex，0.7mg），可緩釋6個(gè)月，減少注射次數(shù)；或曲安奈德（TA，4mg）聯(lián)合抗VEGF（需注意TA可能增加眼壓風(fēng)險(xiǎn)）。2.給藥時(shí)機(jī)與順序：優(yōu)先抗VEGF注射（控制急性新生血管），1-2周后植入地塞米松，目的是維持局部抗炎濃度，抑制“VEGF-炎癥”惡性循環(huán)。3.療效評(píng)估：術(shù)后1周觀察附加病變改善情況，1個(gè)月復(fù)查OCT評(píng)估黃斑水腫程度，抗VEGF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素：“抗血管生成+抗炎”3個(gè)月監(jiān)測(cè)眼壓、晶狀體狀態(tài)。臨床證據(jù)：一項(xiàng)回顧性研究（n=45）顯示，1區(qū)閾值病變患兒接受雷珠單抗+地塞米松植入劑聯(lián)合治療，6個(gè)月解剖復(fù)位率（94%）顯著高于抗VEGF單藥組（72%），且黃斑水腫發(fā)生率（5%vs20%）顯著降低。機(jī)制分析：地塞米松通過抑制NF-κB通路，減少TNF-α、IL-6等炎癥因子，協(xié)同抗VEGF抑制新生血管。注意事項(xiàng)：地塞米松可能導(dǎo)致眼壓升高（約10%-15%患兒需降眼壓治療），需密切監(jiān)測(cè)；TA可能加速白內(nèi)障進(jìn)展，慎用于長(zhǎng)期存活患兒?？筕EGF聯(lián)合其他靶向藥物：“多靶點(diǎn)精準(zhǔn)干預(yù)”對(duì)于難治性ROP（如合并嚴(yán)重纖維增生、反復(fù)復(fù)發(fā)），可探索抗VEGF聯(lián)合其他靶向藥物，但需更多臨床證據(jù)支持。1.抗VEGF+酪氨酸激酶抑制劑（TKI）：TKI（如阿昔替尼）可抑制VEGF受體（VEGFR）下游信號(hào)通路，與抗VEGF形成“配體-受體”雙重阻斷。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，TKI聯(lián)合抗VEGF可顯著抑制ROP模型大鼠的新生血管面積，且無全身毒性。目前臨床尚處于小樣本探索階段，需關(guān)注TKI的全身不良反應(yīng)（如蛋白尿、高血壓）。2.抗VEGF+抗纖維化藥物：閾值病變晚期，纖維膜形成主要由轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）驅(qū)動(dòng)。可嘗試抗VEGF聯(lián)合TGF-β1抑制劑（如曲尼司特），通過抑制成纖維細(xì)胞活化和ECM沉積，減少牽拉性視網(wǎng)膜脫離風(fēng)險(xiǎn)。臨床前研究顯示，該聯(lián)合可降低ROP模型大鼠的纖維膜面積達(dá)40%?？筕EGF聯(lián)合其他靶向藥物：“多靶點(diǎn)精準(zhǔn)干預(yù)”3.抗VEGF+神經(jīng)保護(hù)藥物：ROP患兒常合并視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（RGCs）凋亡，影響遠(yuǎn)期視力?？陕?lián)合腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）或抗氧化劑（如N-乙酰半胱氨酸），通過抑制凋亡、氧化應(yīng)激，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，BDNF聯(lián)合抗VEGF可提高ROP模型大鼠的RGCs存活率25%。個(gè)體化治療策略的考量因素06個(gè)體化治療策略的考量因素藥物聯(lián)合治療并非“萬能公式”，需結(jié)合患兒具體情況制定方案，核心原則是“最大療效、最小風(fēng)險(xiǎn)”。胎齡與出生體重-極低出生體重兒（<1000g）：全身臟器發(fā)育不成熟，麻醉風(fēng)險(xiǎn)高，激光可能加重呼吸暫停，優(yōu)先選擇抗VEGF聯(lián)合激素（如雷珠單抗+地塞米松），避免激光；若需激光，需在呼吸支持嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下進(jìn)行。01-中晚期早產(chǎn)兒（>34周）：ROP進(jìn)展相對(duì)緩慢，可密切隨訪閾值前病變，一旦進(jìn)展至閾值，抗VEGF單藥或聯(lián)合激光均可。03-低出生體重兒（1000-1500g）：可耐受短時(shí)激光，抗VEGF聯(lián)合激光為首選；若合并嚴(yán)重全身疾?。ㄈ绶蝿?dòng)脈高壓），則優(yōu)先藥物聯(lián)合。02病變分期與位置010203-1區(qū)閾值病變：后極部病變累及黃斑，激光風(fēng)險(xiǎn)高，首選抗VEGF聯(lián)合激素，避免激光；若纖維增生明顯，需聯(lián)合抗纖維化藥物。-2區(qū)閾值病變：周邊病變?yōu)橹鳎す饪杉靶院?，抗VEGF聯(lián)合激光為首選；若附加病變嚴(yán)重，可先抗VEGF再激光。-附加病變程度：輕度附加病變（血管擴(kuò)張迂曲但無虹膜紅變）可單藥抗VEGF；重度附加病變（虹膜紅變、瞳孔強(qiáng)直）需聯(lián)合激素快速控制炎癥。全身合并癥01-呼吸系統(tǒng)疾?。ㄈ鏐PD）：需避免全身麻醉，優(yōu)先藥物聯(lián)合；氧療波動(dòng)大者，需加強(qiáng)氧飽和度監(jiān)測(cè)，避免ROP進(jìn)展。02-顱內(nèi)出血（IVH）：可能影響視通路發(fā)育，需定期評(píng)估視力；抗VEGF藥物可能通過血腦屏障，需與神經(jīng)科醫(yī)生共同評(píng)估安全性。03-感染性疾?。ㄈ鐢⊙Y）：需先控制感染，再行ROP干預(yù)；激素可能抑制免疫力，慎用于活動(dòng)期感染患兒。家庭意愿與經(jīng)濟(jì)因素抗VEGF藥物（尤其是進(jìn)口藥）及地塞米松植入劑價(jià)格較高，需與家長(zhǎng)充分溝通，告知療效、風(fēng)險(xiǎn)及費(fèi)用，選擇可及的治療方案；部分家長(zhǎng)對(duì)激光有抵觸心理，可優(yōu)先藥物聯(lián)合。療效評(píng)估與長(zhǎng)期隨訪07療效評(píng)估與長(zhǎng)期隨訪ROP治療的最終目標(biāo)是保存遠(yuǎn)期視功能，因此療效評(píng)估不僅需關(guān)注“解剖復(fù)位”，更要重視“視功能發(fā)育”及“全身發(fā)育”。短期療效評(píng)估（治療后1-3個(gè)月）1.眼底檢查：間接檢眼鏡觀察新生血管消退情況、附加病變改善、有無視網(wǎng)膜滲出/出血；FFA評(píng)估周邊無灌注區(qū)封閉程度及有無新生血管滲漏。2.影像學(xué)檢查：OCT檢測(cè)黃斑厚度、視網(wǎng)膜外層結(jié)構(gòu)（如ELM、IS/OS層）完整性，評(píng)估有無黃斑水腫、視網(wǎng)膜前膜。3.全身評(píng)估：監(jiān)測(cè)血壓、血糖、肝腎功能等，評(píng)估藥物不良反應(yīng)。中期療效評(píng)估（3-12個(gè)月）1.視功能評(píng)估：-嬰幼兒：視動(dòng)性眼球震顫（OKN）檢查、視覺誘發(fā)電位（VEP）評(píng)估視神經(jīng)傳導(dǎo)功能。-學(xué)齡前兒童：圖形視力表（如HOTV）檢查、立體視（如Titmusstereotest）評(píng)估。2.解剖結(jié)構(gòu)評(píng)估：B超檢查有無視網(wǎng)膜脫離、玻璃體混濁；眼底照相記錄周邊視網(wǎng)膜血管化程度。長(zhǎng)期隨訪（1年以上）2311.視力與屈光狀態(tài)：每年復(fù)查視力，監(jiān)測(cè)近視、散光等ROP遠(yuǎn)期并發(fā)癥（ROP相關(guān)屈光不正發(fā)生率高達(dá)60%-80%）。2.視野與色覺：學(xué)齡期兒童視野檢查（如Goldmann視野）評(píng)估周邊視野缺損；色覺檢查（如Ishihara色表）評(píng)估視錐細(xì)胞功能。3.全身發(fā)育：關(guān)注神經(jīng)發(fā)育、運(yùn)動(dòng)發(fā)育，評(píng)估抗VEGF藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)遠(yuǎn)期影響。未來研究方向與展望08未來研究方向與展望盡管藥物聯(lián)合治療在ROP閾值病變中展現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)，但仍需