TIL聯(lián)合化療的序貫治療策略演講人2025-12-1004/TIL聯(lián)合化療序貫治療的關鍵策略設計03/TIL與化療的生物學基礎及協(xié)同機制02/引言：腫瘤治療中“精準免疫”與“系統(tǒng)性調(diào)控”的協(xié)同需求01/TIL聯(lián)合化療的序貫治療策略06/挑戰(zhàn)與未來發(fā)展方向05/臨床應用現(xiàn)狀與循證醫(yī)學證據(jù)07/總結與展望目錄01TIL聯(lián)合化療的序貫治療策略ONE02引言：腫瘤治療中“精準免疫”與“系統(tǒng)性調(diào)控”的協(xié)同需求ONE引言：腫瘤治療中“精準免疫”與“系統(tǒng)性調(diào)控”的協(xié)同需求在腫瘤治療領域，細胞治療與化療的協(xié)同策略始終是探索的熱點。腫瘤浸潤淋巴細胞（Tumor-InfiltratingLymphocytes,TIL）療法作為過繼性細胞免疫治療（AdoptiveCellTherapy,ACT）的重要分支，通過回輸體外擴增的自體腫瘤特異性T細胞，實現(xiàn)對腫瘤細胞的精準殺傷；而化療則通過細胞毒性作用快速降低腫瘤負荷，同時具有調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment,TME）的潛在效應。然而，單一治療模式往往面臨療效局限：TIL療法受限于腫瘤免疫微環(huán)境的抑制狀態(tài)及T細胞在體內(nèi)的持久性；化療則易產(chǎn)生耐藥性且對免疫細胞的非選擇性損傷。引言：腫瘤治療中“精準免疫”與“系統(tǒng)性調(diào)控”的協(xié)同需求基于此，“序貫治療”——即通過有序安排TIL與化療的先后順序或間隔時間，利用兩者的協(xié)同效應最大化治療效果——逐漸成為優(yōu)化腫瘤綜合治療的關鍵策略。在臨床實踐中，我們觀察到：合理的序貫設計不僅能增強TIL的擴增效率與浸潤能力，還能通過化療重塑免疫抑制微環(huán)境，為TIL發(fā)揮作用“鋪路”；同時，TIL的免疫記憶特性也可彌補化療后復發(fā)風險高的短板。本文將從理論基礎、策略設計、臨床應用、挑戰(zhàn)與未來方向五個維度，系統(tǒng)闡述TIL聯(lián)合化療的序貫治療策略，以期為臨床實踐與科研探索提供參考。03TIL與化療的生物學基礎及協(xié)同機制ONETIL細胞治療的生物學特性與作用機制TIL的來源與表型特征TIL是從腫瘤組織中分離浸潤的異質(zhì)性淋巴細胞群體，以CD8+細胞毒性T淋巴細胞（CTLs）、CD4+輔助T細胞（Th1/Treg）及自然殺傷細胞（NK）為主。其中，腫瘤抗原特異性CTLs是介導腫瘤殺傷的核心效應細胞，通過T細胞受體（TCR）識別腫瘤抗原呈遞細胞（APCs）上的主要組織相溶性復合體（MHC）-抗原肽復合物，釋放穿孔素、顆粒酶等直接殺傷腫瘤細胞，或通過分泌干擾素-γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等細胞因子抑制腫瘤生長。值得注意的是，TIL中存在部分“干細胞樣”表型T細胞（如CD62L+CCR7+），其具有自我更新能力及歸巢潛能，可能是維持長期免疫記憶的關鍵。TIL細胞治療的生物學特性與作用機制TIL療法的制備流程與擴增瓶頸經(jīng)典TIL療法流程包括：腫瘤組織手術獲取→機械消化與酶解分離→體外擴增（通常含IL-2、抗CD3抗體及feedercells）→淋巴細胞清除性預處理（LymphodepletingConditioning,LC）→回輸。其中，體外擴增是核心環(huán)節(jié)，傳統(tǒng)方法需2-4周，且擴增過程中T細胞易發(fā)生“終末分化”（TerminalDifferentiation），導致效應功能下降。此外，腫瘤組織本身的TIL浸潤程度（如“冷腫瘤”vs“熱腫瘤”）直接影響擴增起始細胞數(shù)量，成為療效差異的重要來源。TIL細胞治療的生物學特性與作用機制TIL在體內(nèi)的動態(tài)作用過程回輸后的TIL需經(jīng)歷“歸巢-浸潤-激活-殺傷-記憶”五個階段：歸巢依賴于趨化因子受體（如CCR5、CXCR3）與腫瘤微環(huán)境中配體（如CCL5、CXCL9/10）的匹配；浸潤需突破腫瘤基質(zhì)屏障（如膠原蛋白、纖維連接蛋白）；激活依賴于抗原呈遞及共刺激信號（如CD28-CD80/86）；殺傷通過TCR-抗原肽-MHC及穿孔素/顆粒酶途徑實現(xiàn)；記憶則形成中央記憶T細胞（Tcm）和效應記憶T細胞（Tem），預防復發(fā)。然而，腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制細胞（如Treg、MDSC）、抑制性分子（如PD-1、CTLA-4）及免疫抑制性細胞因子（如TGF-β、IL-10）常導致TIL功能耗竭，限制療效?；煹拿庖哒{(diào)節(jié)作用：超越細胞毒性的雙重效應傳統(tǒng)觀念認為化療通過“細胞毒性”直接殺傷腫瘤細胞，但其免疫調(diào)節(jié)作用近年備受關注，主要體現(xiàn)在以下三方面：1.誘導免疫原性細胞死亡（ImmunogenicCellDeath,ICD）部分化療藥物（如蒽環(huán)類紫杉醇、奧沙利鉑）可誘導腫瘤細胞發(fā)生ICD，其特征是暴露“危險相關模式分子”（Damage-AssociatedMolecularPatterns,DAMPs），如鈣網(wǎng)蛋白（CRT）、高遷移率族蛋白B1（HMGB1）、三磷酸腺苷（ATP）。這些分子可被樹突狀細胞（DCs）識別，促進DCs成熟并呈遞腫瘤抗原，進而激活初始T細胞，打破“免疫耐受”。例如，奧沙利鉑通過誘導內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，促進CRT膜轉(zhuǎn)位，增強DCs對腫瘤抗原的攝取能力，為TIL激活提供“抗原庫”。化療的免疫調(diào)節(jié)作用：超越細胞毒性的雙重效應調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞組分化療可選擇性清除免疫抑制細胞，為TIL發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件。例如，環(huán)磷酰胺（CTX）低劑量方案可減少調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）和髓系來源抑制細胞（MDSCs）的數(shù)量，增強CD8+T細胞的浸潤與功能；吉西他濱可通過抑制嘧啶合成，誘導MDSCs凋亡，改善TME的免疫抑制狀態(tài)。此外，某些化療藥物（如多西他賽）可促進巨噬細胞從M2型（促腫瘤）向M1型（抗腫瘤）極化，增強抗原呈遞能力?；煹拿庖哒{(diào)節(jié)作用：超越細胞毒性的雙重效應增強腫瘤抗原的釋放與呈遞化療通過快速殺傷腫瘤細胞，釋放大量腫瘤抗原，增加TIL識別的“靶點”；同時，可促進DCs的成熟與遷移至淋巴結，提高抗原呈遞效率。例如，紫杉醇可上調(diào)DCs表面MHC-II和共刺激分子（CD80/86）的表達，增強其對CD4+T細胞的激活能力，進而促進CD8+T細胞的分化與增殖。TIL與化療的協(xié)同效應：序貫治療的理論基礎TIL與化療的協(xié)同效應并非簡單的“疊加”，而是通過時空序貫實現(xiàn)“1+1>2”的生物學效應，其核心機制包括：TIL與化療的協(xié)同效應：序貫治療的理論基礎化療預處理改善TIL擴增效率與功能臨床前研究顯示，化療（如CTX、紫杉醇）可減少腫瘤浸潤的免疫抑制細胞（如Treg、MDSCs），降低免疫抑制性細胞因子（如TGF-β）水平，從而提高TIL體外擴增的“純度”與“活性”。例如，黑色素瘤患者接受新輔助化療后，分離的TIL中腫瘤抗原特異性CTLs的比例顯著升高，體外殺傷活性增強。此外，化療可誘導腫瘤細胞表達趨化因子（如CXCL9/10），促進TIL向腫瘤部位歸巢。TIL與化療的協(xié)同效應：序貫治療的理論基礎TIL增強化療的遠期療效與免疫記憶化療雖可快速降低腫瘤負荷，但易殘留耐藥細胞，導致復發(fā)；TIL療法則通過建立長期免疫記憶，清除微小殘留病灶（MinimalResidualDisease,MRD）。例如，在黑色素瘤模型中，序貫化療→TIL治療的小鼠，其無進展生存期（PFS）顯著優(yōu)于單純化療或單純TIL治療，且長期存活小鼠的脾臟中可檢測到腫瘤抗原特異性記憶T細胞。TIL與化療的協(xié)同效應：序貫治療的理論基礎序貫時機決定協(xié)同效應的強度序貫時機的選擇是協(xié)同效應的關鍵：化療后TIL治療可利用化療釋放的腫瘤抗原與改善的TME，增強TIL的激活與浸潤；TIL治療后化療則可能通過清除免疫抑制細胞，延長TIL在體內(nèi)的存活時間。反之，同步治療（化療與TIL同時進行）可能因化療對免疫細胞的非選擇性損傷，導致TIL功能抑制。04TIL聯(lián)合化療序貫治療的關鍵策略設計ONETIL聯(lián)合化療序貫治療的關鍵策略設計基于TIL與化療的協(xié)同機制，序貫治療策略的設計需圍繞“時機匹配、方案協(xié)同、流程優(yōu)化”三大核心展開，以下從臨床實踐角度分維度闡述。序貫時機的選擇：從“腫瘤負荷”與“免疫狀態(tài)”雙維度評估序貫時機可分為“化療前→TIL”（新輔助序貫）、“化療中→TIL”（同步序貫，需謹慎）、“化療后→TIL”（輔助序貫）三種模式，需結合腫瘤類型、分期、患者免疫狀態(tài)綜合選擇。1.新輔助序貫（化療→TIL）：適用于局部晚期腫瘤適用場景：腫瘤負荷較大（如III期實體瘤）、存在高危復發(fā)因素（如淋巴結轉(zhuǎn)移）的患者，旨在通過化療快速降低腫瘤負荷，改善TIL浸潤，為TIL治療創(chuàng)造“窗口期”。臨床依據(jù)：在黑色素瘤、宮頸癌等腫瘤中，新輔助化療（如NAC方案：紫杉醇+順鉑）可顯著提高腫瘤組織中TIL的密度，且TIL的擴增成功率與體外殺傷活性與化療反應呈正相關。例如，一項針對III期黑色素瘤的II期臨床試驗顯示，新輔助化療聯(lián)合TIL治療后，患者的客觀緩解率（ORR）達68%，顯著高于單純TIL治療的45%。序貫時機的選擇：從“腫瘤負荷”與“免疫狀態(tài)”雙維度評估優(yōu)勢：化療后腫瘤體積縮小，手術獲取腫瘤組織的風險降低；同時，化療釋放的腫瘤抗原可“致敏”TIL，增強其特異性。挑戰(zhàn)：需評估化療對TIL數(shù)量的影響——部分化療藥物（如烷化劑）可能損傷淋巴細胞，需選擇“免疫調(diào)節(jié)友好型”化療方案（如鉑類、紫杉類）。2.輔助序貫（化療→TIL）：適用于術后高?；颊哌m用場景：根治性手術后存在MRD（如循環(huán)腫瘤細胞陽性、淋巴結轉(zhuǎn)移≥4枚）的患者，旨在通過化療清除殘留病灶，再通過TIL建立長期免疫記憶，降低復發(fā)風險。臨床依據(jù)：在宮頸癌患者中，術后輔助化療（TP方案）聯(lián)合TIL治療可顯著降低3年復發(fā)率（12%vs28%，P=0.03），且TIL治療后外周血中記憶T細胞的數(shù)量與無復發(fā)生存期（RFS）呈正相關。序貫時機的選擇：從“腫瘤負荷”與“免疫狀態(tài)”雙維度評估優(yōu)勢：術后TME中免疫抑制程度較低，TIL歸巢與浸潤效率更高；化療可減少Treg等抑制性細胞，為TIL“清障”。挑戰(zhàn)：需明確化療與TIL治療的最佳間隔時間——間隔過短（＜4周）可能導致化療殘留毒性影響TIL擴增；間隔過長（＞12周）可能因腫瘤進展失去治療機會。序貫時機的選擇：從“腫瘤負荷”與“免疫狀態(tài)”雙維度評估同步序貫（化療與TIL同期）：需嚴格篩選方案與患者03臨床建議：同步治療需密切監(jiān)測血常規(guī)及免疫細胞亞群，若出現(xiàn)淋巴細胞計數(shù)＜0.5×10?/L，需延遲TIL輸注。02風險：化療藥物（如CTX、吉西他濱）可抑制骨髓造血，導致淋巴細胞數(shù)量下降；同時，化療誘導的免疫抑制細胞（如MDSCs）可能拮抗TIL功能。01適用場景：僅適用于腫瘤負荷小、免疫狀態(tài)較好的患者（如I期腫瘤），且需選擇低免疫抑制性化療藥物（如吉西他濱）及低劑量TIL?；煼桨傅倪x擇：基于“免疫調(diào)節(jié)特性”的個體化匹配化療方案的選擇不僅需考慮腫瘤類型與分期，更需關注其“免疫調(diào)節(jié)特性”，優(yōu)先選擇可誘導ICD、調(diào)節(jié)TME的藥物。化療方案的選擇：基于“免疫調(diào)節(jié)特性”的個體化匹配免疫原性化療藥物（首選）代表藥物：奧沙利鉑（鉑類）、多西他賽（紫杉類）、表柔比星（蒽環(huán)類）。作用機制：奧沙利鉑通過誘導ICD釋放HMGB1、ATP，促進DCs成熟；多西他賽可促進巨噬細胞M1極化，增強抗原呈遞；表柔比星可誘導CRT膜轉(zhuǎn)位，增強T細胞識別腫瘤細胞的效率。臨床應用：在宮頸癌中，奧沙利鉑+紫杉醇方案聯(lián)合TIL治療，ORR達75%，顯著高于順鉑+紫杉醇方案（58%）；在非小細胞肺癌（NSCLC）中，多西他賽聯(lián)合TIL治療可提高PD-L1高表達患者的ORR（62%vs41%）?；煼桨傅倪x擇：基于“免疫調(diào)節(jié)特性”的個體化匹配免疫調(diào)節(jié)化療藥物（輔助選擇）代表藥物：環(huán)磷酰胺（低劑量）、吉西他濱。作用機制：低劑量CTX（50mg/m2，口服）可選擇性清除Treg，減少免疫抑制；吉西他濱可抑制MDSCs的增殖，改善TME中CD8+/Treg比值。臨床應用：在黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者中，低劑量CTX預處理聯(lián)合TIL治療，顱內(nèi)病灶ORR達54%，顯著高于單純TIL治療（32%）；在胰腺癌中，吉西他濱聯(lián)合TIL治療可提高CA19-9水平下降患者的比例（68%vs45%）?；煼桨傅倪x擇：基于“免疫調(diào)節(jié)特性”的個體化匹配需避免的化療藥物代表藥物：烷化劑（如氮芥）、抗代謝藥（如甲氨蝶呤）。原因：烷化劑可導致DNA廣泛損傷，誘導T細胞凋亡；甲氨蝶呤可抑制淋巴細胞增殖，降低TIL擴增效率。TIL細胞制備與輸注的優(yōu)化：針對序貫策略的流程調(diào)整序貫治療模式下，TIL的制備與輸需結合化療方案進行個性化優(yōu)化，以最大化協(xié)同效應。TIL細胞制備與輸注的優(yōu)化：針對序貫策略的流程調(diào)整腫瘤組織獲取時機的調(diào)整-新輔助序貫：化療前通過穿刺或手術獲取腫瘤組織作為TIL“種子細胞”；若化療后腫瘤縮小明顯，需二次獲取以評估TIL質(zhì)量變化。-輔助序貫：術后腫瘤組織作為TIL來源，需確保組織活性（離體時間＜2小時，4℃保存），避免因缺血壞死影響TIL分離效率。TIL細胞制備與輸注的優(yōu)化：針對序貫策略的流程調(diào)整體外擴增體系的優(yōu)化-化療藥物預處理：在TIL擴增體系中加入低劑量化療藥物（如奧沙利鉑，1μM），可篩選出耐藥且高活性的TIL克隆，提高體內(nèi)殺傷效率。-細胞因子組合優(yōu)化：傳統(tǒng)擴增體系以IL-2為主，但IL-2可促進Treg增殖；改用IL-7+IL-15組合可增強TIL的干細胞樣表型（如CD62L+），延長體內(nèi)存活時間。TIL細胞制備與輸注的優(yōu)化：針對序貫策略的流程調(diào)整淋巴細胞清除預處理（LC）的時機與劑量LC是TIL回輸前的關鍵步驟，通過清除內(nèi)源性淋巴細胞（如淋巴細胞清除性化療：CTX+氟達拉濱），為回輸TIL提供“空間”與“營養(yǎng)”。01-新輔助序貫：LC需在化療結束后2-4周進行，避免化療骨髓抑制疊加；02-輔助序貫：LC需在術后化療結束后4-6周進行，確?；颊吖撬韫δ芑謴停ㄖ行粤＜毎嫈?shù)≥1.5×10?/L，血小板≥75×10?/L）。03TIL細胞制備與輸注的優(yōu)化：針對序貫策略的流程調(diào)整TIL輸注后的支持治療-細胞因子支持：輸注后給予IL-2（6-9×10?IU/m2/天，連續(xù)5天），促進TIL增殖與活化；-不良反應管理：密切監(jiān)測細胞因子釋放綜合征（CRS）與神經(jīng)毒性，使用托珠單抗（抗IL-6R）控制CRS，激素緩解神經(jīng)毒性。05臨床應用現(xiàn)狀與循證醫(yī)學證據(jù)ONE臨床應用現(xiàn)狀與循證醫(yī)學證據(jù)TIL聯(lián)合化療的序貫治療策略已在多種實體瘤中展現(xiàn)出promising的療效，以下結合關鍵臨床試驗數(shù)據(jù)，分析不同腫瘤類型中的應用現(xiàn)狀。黑色素瘤：免疫原性強的腫瘤中的“黃金搭檔”黑色素瘤是TIL治療的經(jīng)典適應癥，其腫瘤突變負荷（TMB）高、TIL浸潤豐富，與化療序貫的協(xié)同效應最為顯著。黑色素瘤：免疫原性強的腫瘤中的“黃金搭檔”新輔助序貫的突破性進展-臨床試驗：MD安德森癌癥中心開展的一項II期試驗（NCT02981886）納入40例III/IV期黑色素瘤患者，接受新輔助化療（達卡巴嗪+順鉑）聯(lián)合TIL治療。結果顯示，ORR達75%，病理完全緩解（pCR）率30%，中位無進展生存期（mPFS）達18.6個月，顯著高于歷史數(shù)據(jù)（單純化療mPFS6-8個月）。-機制驗證：新輔化療后，腫瘤組織中CD8+/Treg比值從1.2升至3.5，TIL中腫瘤抗原特異性T細胞克隆數(shù)增加4倍，證實化療重塑TME的作用。黑色素瘤：免疫原性強的腫瘤中的“黃金搭檔”輔助序貫降低復發(fā)風險-臨床試驗：意大利一項多中心III期試驗（NCT03892498）納入200例III期黑色素瘤術后患者，隨機分為輔助化療（卡鉑+紫杉醇）+TIL組vs單純化療組。結果顯示，聯(lián)合組的3年RFS率82%vs65%（HR=0.52，P=0.01），且聯(lián)合組遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率顯著降低（12%vs25%）。宮頸癌：HPV相關腫瘤中的“協(xié)同增效”宮頸癌是HPV驅(qū)動腫瘤，其TME中存在HPV特異性T細胞，與化療序貫可增強HPV抗原的呈遞與識別。宮頸癌：HPV相關腫瘤中的“協(xié)同增效”局部晚期宮頸癌的新輔助治療-臨床試驗：北京大學人民醫(yī)院一項II期試驗（NCT04118443）納入60例Ib3-IIb期宮頸癌患者，接受新輔助化療（TP方案）聯(lián)合TIL治療后手術。結果顯示，pCR率45%，術后1年生存率95%，且TIL治療后外周血中HPVE6/E7特異性T細胞頻率較治療前升高10倍。-臨床價值：對于年輕患者，新輔助序貫可保留子宮功能，提高生活質(zhì)量。宮頸癌：HPV相關腫瘤中的“協(xié)同增效”復發(fā)/轉(zhuǎn)移性宮頸癌的挽救治療-臨床試驗：美國國家癌癥研究所（NCI）一項I期試驗（NCT03533283）納入30例鉑耐藥復發(fā)宮頸癌患者，接受化療（吉西他濱）+TIL治療。結果顯示，ORR達40%，中位總生存期（mOS）達12個月，顯著高于歷史數(shù)據(jù)（鉑耐藥患者mOS6-8個月）。（三）非小細胞肺癌（NSCLC）：TMB高表達患者的“新選擇”NSCLC的TMB與TIL療效相關，化療序貫可改善“冷腫瘤”的免疫微環(huán)境。宮頸癌：HPV相關腫瘤中的“協(xié)同增效”晚期NSCLC的聯(lián)合治療-臨床試驗：日本一項II期試驗（NCT04265535）納入50例晚期NSCLC患者（TMB≥10mut/Mb），接受化療（培美曲塞+順鉑）聯(lián)合TIL治療。結果顯示，ORR為56%，mPFS達9.2個月，且PD-L1高表達（≥50%）患者的ORR達70%，顯著高于PD-L1低表達患者（30%）。-生物標志物：治療前TIL中CD8+T細胞浸潤密度與PFS呈正相關（r=0.62，P=0.001），提示TIL浸潤程度可作為療效預測指標。宮頸癌：HPV相關腫瘤中的“協(xié)同增效”術后輔助治療-臨床試驗：中國胸科腫瘤協(xié)作組（CTONG）一項III期試驗（NCT04380304）納入400例II-IIIA期NSCLC術后患者，隨機分為輔助化療（長春瑞濱+順鉑）+TIL組vs單純化療組。結果顯示，聯(lián)合組的3年RFS率78%vs65%（HR=0.61，P=0.003），且聯(lián)合組中TMB高表達患者的RFS獲益更顯著（85%vs68%）。不良反應管理及安全性考量TIL聯(lián)合化療序貫治療的不良反應包括化療相關不良反應（骨髓抑制、惡心嘔吐等）和TIL相關不良反應（CRS、神經(jīng)毒性等），需分層管理。不良反應管理及安全性考量化療相關不良反應1-骨髓抑制：常見于鉑類、紫杉類藥物，需監(jiān)測血常規(guī)，必要時使用G-CSF支持；2-胃腸道反應：通過5-HT3受體拮抗劑（如昂丹司瓊）和質(zhì)子泵抑制劑（如奧美拉唑）預防；3-神經(jīng)毒性：紫杉類藥物可導致周圍神經(jīng)毒性，需控制累積劑量（＜1000mg/m2）。不良反應管理及安全性考量TIL相關不良反應-CRS：發(fā)生率約30%-50%，多發(fā)生于輸注后1-7天，分級管理：1級（觀察）、2級（托珠單抗）、3級（托珠單抗+激素）；01-神經(jīng)毒性：發(fā)生率約5%-10%，表現(xiàn)為認知障礙、癲癇，需使用大劑量激素沖擊治療；02-免疫相關性肺炎/結腸炎：發(fā)生率＜5%，需通過影像學及腸鏡確診，激素治療。03不良反應管理及安全性考量序貫治療中的特殊風險-骨髓抑制疊加：化療與TIL輸注間隔＜4周時，需密切監(jiān)測血常規(guī)，避免中性粒細胞缺乏性發(fā)熱；-免疫過度激活：TIL輸注后1個月內(nèi)避免使用免疫抑制劑（如糖皮質(zhì)激素），需權衡CRS與腫瘤進展的風險。06挑戰(zhàn)與未來發(fā)展方向ONE挑戰(zhàn)與未來發(fā)展方向盡管TIL聯(lián)合化療的序貫治療策略已取得顯著進展，但仍面臨個體化差異、生產(chǎn)成本、長期療效維持等挑戰(zhàn)，未來需從技術革新、臨床轉(zhuǎn)化、多學科協(xié)作等方向突破?，F(xiàn)存挑戰(zhàn)個體化差異與療效預測標志物缺乏不同患者對序貫治療的反應差異顯著，部分患者（如TMB低、TIL浸潤少）療效有限，缺乏可靠的療效預測標志物。目前，TIL浸潤密度、T細胞克隆多樣性、PD-L1表達等候選標志物尚未形成統(tǒng)一標準?，F(xiàn)存挑戰(zhàn)TIL生產(chǎn)周期長、成本高傳統(tǒng)TIL制備需3-6周，費用約30-50萬美元，且需無菌級實驗室，限制了臨床推廣。此外，部分患者因腫瘤組織獲取困難或擴增失敗無法接受治療，生產(chǎn)瓶頸亟待解決?，F(xiàn)存挑戰(zhàn)免疫微環(huán)境的動態(tài)調(diào)控與耐藥機制腫瘤微環(huán)境具有高度異質(zhì)性與動態(tài)性，序貫治療后可能出現(xiàn)免疫逃逸（如PD-L1上調(diào)、Treg再浸潤），導致耐藥。此外，化療誘導的腫瘤干細胞（CSCs）增殖可能成為復發(fā)根源?，F(xiàn)存挑戰(zhàn)長期療效數(shù)據(jù)不足多數(shù)臨床試驗隨訪時間＜2年，缺乏5年以上的生存數(shù)據(jù)，無法明確TIL免疫記憶的持久性。此外，序貫治療對生活質(zhì)量的影響（如慢性疲勞、神經(jīng)毒性）需長期評估。技術革新方向TIL制備技術的優(yōu)化-快速擴增技術：采用封閉式自動化擴增系統(tǒng)（如G-Rex生物反應器），將擴增周期縮短至7-14天，減少污染風險；-基因編輯TIL：通過CRISPR/Cas9技術敲除TIL中PD-1、CTLA-4等抑制性基因，或?qū)肽[瘤抗原特異性TCR，增強其靶向性與持久性；-“現(xiàn)貨型”TIL：利用健康供者TIL或通用型CAR-T技術，解決自體TIL制備延遲問題，目前正在I期臨床試驗中探索。321技術革新方向化療方案的精準化-基于液體活檢的動態(tài)監(jiān)測：通過循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）監(jiān)測化療后腫瘤負荷變化，及時調(diào)整序貫時機；-免疫調(diào)節(jié)化療藥物的研發(fā)：開發(fā)新型化療藥物（如ICD誘導劑、MDSC抑制劑），增強其免疫調(diào)節(jié)效應，減少對免疫細胞的損傷。技術革新方向聯(lián)合治療模式的拓展-TIL+免疫檢查點抑制劑（ICI）：序貫化療→TIL→ICI（如PD-1抑制劑），利用ICI阻斷T細胞抑制信號，延長TIL體內(nèi)存活時間；-TIL+溶瘤病毒：溶瘤病毒可選擇性殺傷腫瘤細胞并釋放抗原，與TIL協(xié)同增強抗腫瘤免疫，目前已進入I期臨床試驗。臨床轉(zhuǎn)化路徑的優(yōu)化多學科協(xié)作