艾滋病合并巨細胞病毒視網(wǎng)膜炎診治浙江省專家共識巨細胞病毒(Cytomegalovirus，CMV)視網(wǎng)膜炎(Cytomegalovirusretinitis，CMVR)是AIDS患者最常見的眼部嚴重并發(fā)癥。即使在高效抗反轉錄病毒治療(Highlyactiveantiretroviraltreatment，HAART)時代，CMVR仍是AIDS患者視力喪失的重要原因[1,2,3]。但目前國內(nèi)關于CMVR的診治仍存在諸多不足與不規(guī)范，制訂針對AIDS患者合并CMVR診治的共識將有助于提高臨床醫(yī)師CMVR的診治水平，為國內(nèi)同行提供借鑒和參考。1流行病學CMV為皰疹病毒家族的成員之一，為雙鏈DNA病毒。AIDS患者的CMV感染多為潛伏感染后的再活動，也可有新發(fā)感染。CMV傳播途徑主要有垂直傳播和水平傳播。水平傳播主要包括：(1)接觸排毒者的唾液、尿液和淚液等體液傳播；(2)輸血或器官移植傳播；(3)性接觸傳播。HIV感染者/AIDS患者(HIV/AIDS)的CMV感染癥狀與免疫受損的嚴重程度相關。CMV感染導致AIDS患者單個或者多個器官損害的高危因素包括：CD4＋T淋巴細胞數(shù)<50個/μL、未進行HAART或HAART失敗、曾患有其他機會性感染(Opportunisticinfections，OIs)、高CMV血癥以及HIVRNA>106拷貝/mL等[1,2,3]。CMVR是AIDS患者眼部最常見的并發(fā)癥。2/3CMVR患者為單側發(fā)病，不及時治療可進展為雙側[4,5,6,7]。HAART出現(xiàn)前，約有30%的AIDS患者合并有CMVR，是AIDS患者失明的主要原因[1,2,3]。HAART時代CMVR的發(fā)病率明顯降低，病情進展減慢，復發(fā)率降低，致盲率明顯下降。東南亞地區(qū)以及我國香港和臺灣地區(qū)AIDS患者CMVR的發(fā)病率為5.3%～20.0%[8,9,10,11,12,13]。中國大陸地區(qū)AIDS患者CMVR的發(fā)病率為6.7%～20.2%

[4,5,6,14]，CD4＋T淋巴細胞數(shù)<50個/μL的AIDS患者CMVR發(fā)病率更高(16.7%～34.9%)；CD4＋T淋巴細胞數(shù)為50～100個/μL的患者，CMVR的發(fā)病率為5.4%～13.5%[4,5,6,14]。2CMVR的臨床特點2.1臨床癥狀CMVR根據(jù)病變距黃斑的距離可分為中央型和外周型，距黃斑中心凹1500μm以內(nèi)的病變?yōu)橹醒胄筒∽?。中央型CMVR可累及黃斑、視神經(jīng)，導致視力下降或中央視野缺損。外周型CMVR通常無明顯癥狀，也可表現(xiàn)為飛蚊癥、盲點及外周視野缺損。2.2眼底表現(xiàn)CMVR可導致全層視網(wǎng)膜壞死，眼底鏡下表現(xiàn)為黃白色視網(wǎng)膜壞死病灶，伴或不伴視網(wǎng)膜出血，典型表現(xiàn)為"番茄炒蛋樣"改變；靠近病灶區(qū)的視網(wǎng)膜血管旁可出現(xiàn)白色滲出物包繞血管，呈霜樣樹枝狀改變；壞死病灶常以顆粒狀向外擴展[15]。熒光素鈉眼底血管造影早期壞死區(qū)及出血區(qū)呈熒光遮蔽，病灶區(qū)血管滲漏，晚期壞死區(qū)邊緣熒光染色[16]。CMVR若不及時治療，眼底病變可持續(xù)進展，出現(xiàn)全視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜脫離，導致永久性失明。通常CMVR患者的玻璃體炎癥程度較輕，但HAART后出現(xiàn)CMV相關免疫重建炎性反應綜合征(Immunereconstitutioninflammatorysyndrome，IRIS)的患者，玻璃體炎癥程度加重。2.3合并癥部分患者可伴有發(fā)熱、關節(jié)痛等癥狀，可并發(fā)CMV腸炎、食管炎、肺炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變以及肺孢子菌肺炎、活動性結核病或非結核分枝桿菌病、深部真菌感染、馬爾尼菲籃狀菌病、弓形體腦病、卡波西肉瘤或者淋巴瘤等AIDS相關的機會性感染或者腫瘤[17]。3診斷和鑒別診斷依據(jù)美國《成人和青少年HIV感染者機會性感染防治指南》[17]和2018年版的《中國艾滋病診療指南》[18]，CMVR的確診有賴于經(jīng)驗豐富的眼科醫(yī)師行眼底鏡檢查。目前我國眼科醫(yī)師也主要依靠眼底檢查進行CMVR的診斷，但尚缺少臨床診斷率的數(shù)據(jù)。部分確診困難的病例，房水或玻璃體標本行CMV、皰疹病毒和弓形體檢測，有助于CMVR的診斷與鑒別診斷。房水或者玻璃體CMVDNA陽性對CMVR的診斷具有重要價值。外周血CMVDNA、抗原或者培養(yǎng)陽性均不能作為CMVR的診斷依據(jù)，陰性結果也不能作為排除依據(jù)[19]。發(fā)生CMVR的AIDS患者，其房水中細胞炎性蛋白lb、白細胞介素6、腫瘤壞死因子α等細胞因子的水平顯著高于無眼部病變的AIDS患者以及HIV視網(wǎng)膜病變的AIDS患者。檢測房水中細胞因子的變化，可能有助于AIDS患者非特異性的眼底病變的鑒別診斷[20]。經(jīng)抗CMV治療后，臨床癥狀或眼底病變改善可支持CMVR的診斷。CMVR需注意與眼單純皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒、弓形體、梅毒螺旋體、假絲酵母菌感染和Behcet’s病、HIV相關視網(wǎng)膜病變等進行鑒別。推薦意見一：經(jīng)驗豐富的眼科醫(yī)師行眼底鏡檢查是確診CMVR的主要手段，房水或者玻璃體CMVDNA檢測有助于CMVR的診斷。4治療CMVR的治療應根據(jù)患者眼部病變的嚴重程度、細胞免疫抑制水平及其他合并癥等制訂個體化、綜合性的治療方案。4.1抗CMV治療4.1.1全身抗CMV治療全身抗CMV治療不但可以改善患者眼部的癥狀，同時可減少對側眼感染風險及其他內(nèi)臟的CMV播散性感染，降低患者病死率。目前常用的抗CMV治療藥物有更昔洛韋、膦甲酸鈉、纈更昔洛韋及西多福韋等，均為核苷類似物，通過競爭病毒UL54基因編碼的DNA聚合酶而抑制病毒復制[21,22,23,24,25,26,27,28,29]。其中靜脈注射更昔洛韋和口服纈更昔洛韋為一線用藥選擇，而膦甲酸鈉和西多福韋由于存在腎功能損害風險，常作為耐藥CMV治療的二線選擇。病情危重或單一藥物治療無效時，建議更昔洛韋或者纈更昔洛韋聯(lián)合膦甲酸鈉治療。CMVR的治療通?？煞譃?4～21d的誘導期和至少3～6個月的維持期。誘導期治療方案建議：更昔洛韋5.0～7.5mg/kg/次，1次/12h，靜脈滴注；或者膦甲酸鈉60mg/kg/次，1次/8h，靜脈滴注；或者膦甲酸鈉90mg/kg/次，1次/12h，靜脈滴注；或者纈更昔洛韋900mg/次，1次/12h，口服。建議療程14～21d。維持期治療方案建議：更昔洛韋5mg/kg/次，1次/d，靜脈滴注；或者纈更昔洛韋900mg，每日口服1次；或者更昔洛韋1000mg，每日口服3次；或者膦甲酸鈉90～120mg/kg/次，1次/d，靜脈滴注。推薦意見二：診斷CMVR的AIDS患者，選用更昔洛韋、膦甲酸鈉、纈更昔洛韋進行全身抗CMV治療。4.1.2局部注射抗CMV藥物玻璃體腔內(nèi)注射更昔洛韋、膦甲酸鈉可在病眼局部迅速達到有效藥物濃度，有效控制感染，尤其適用于危及視力的中央型CMVR的治療。更昔洛韋病眼局部用藥聯(lián)合全身用藥，效果優(yōu)于更昔洛韋單藥靜脈滴注[27]。全身聯(lián)合更昔洛韋、纈更昔洛韋或膦甲酸鈉使用，可在病變局部保持穩(wěn)定有效的藥物濃度[23]。CMVR中央型病變建議全身抗CMV治療基礎上聯(lián)合玻璃體腔內(nèi)注射更昔洛韋[17,18]；一般誘導期建議每周注射2次更昔洛韋(2.0mg/次)或膦甲酸鈉(2.4mg/次)；若實際情況限制，也可每周注射1次，建議適當增加更昔洛韋劑量(3.0～4.0mg/次)。結合本省專家經(jīng)驗及有關研究，每周玻璃體腔注射1次高劑量更昔洛韋可安全有效地控制CMVR病情，無明顯的視網(wǎng)膜毒性反應[30]

；玻璃體腔注射通常7～10d內(nèi)給藥1～4次，根據(jù)病眼病灶活動控制情況或房水CMVDNA轉陰來決定是否停止玻璃體腔注射。玻璃體腔內(nèi)注射建議由經(jīng)驗豐富的眼科醫(yī)師操作。注射前使用抗生素滴眼液滴眼(如左氧氟沙星滴眼液)，4次/d，連續(xù)3d或者在注射前頻點；注射當天進行視力、眼壓檢查；玻璃體腔注射建議在標準手術室進行，按照內(nèi)眼手術要求進行規(guī)范消毒處理，注射中指導患者視線移開注射部位，由角膜緣后3.5～4.0mm向眼球中心進針，緩慢推注藥物，術畢觀察眼壓及視力；術后繼續(xù)使用廣譜抗生素滴眼液，4次/d，連續(xù)滴眼1周；注射1d后行眼科復查。局部玻璃體腔注射的并發(fā)癥主要有結膜出血、眼內(nèi)炎、玻璃體出血、視網(wǎng)膜血管阻塞以及視網(wǎng)膜脫離，并發(fā)癥的發(fā)生同眼內(nèi)注射次數(shù)、藥物注射劑量等相關，因此選擇適當?shù)淖⑸鋭┝亢皖l次十分重要[31]。推薦意見三：中央型CMVR在全身抗CMV治療的基礎上應聯(lián)合玻璃體腔內(nèi)注射抗CMV藥物治療。CMVR誘導期治療結束后應全身維持性抗CMV治療至少持續(xù)3～6個月。無眼底活動性病變，且HAART后CD4＋T淋巴細胞增長至100個/μL以上并持續(xù)3～6個月，可考慮停止全身抗CMV治療。停藥后建議每1～3個月進行1次眼底檢查以監(jiān)測CMVR是否復發(fā)。CD4＋T淋巴細胞下降至100個/μL以下時，應再次啟動維持抗病毒治療。若出現(xiàn)明顯的眼底活動性病變，則應重新開始誘導治療。推薦意見四：無眼底活動性病變且CD4＋T淋巴細胞增長至100個/μL以上并持續(xù)3～6個月，可考慮停止抗CMV治療。推薦意見五：停止抗CMV治療后應規(guī)律進行眼底檢查，出現(xiàn)明顯的眼底活動性病變或者CD4＋T淋巴細胞下降至100個/μL以下，應再次啟動抗CMV治療。4.2CMVR并發(fā)癥及合并癥的治療4.2.1孔源性視網(wǎng)膜脫離孔源性視網(wǎng)膜脫離是CMVR常見并發(fā)癥，發(fā)生率約為20%～30%[32]，目前CMVR繼發(fā)孔源性視網(wǎng)膜脫離首選玻璃體切除聯(lián)合硅油填充術，術后視網(wǎng)膜復位率為73.7%～78.0%[32,33]，低于原發(fā)性孔源性視網(wǎng)膜脫離，其視力預后與視網(wǎng)膜脫離解剖復位、視網(wǎng)膜脫離時間、視網(wǎng)膜炎累及范圍等因素有關[34]。預防性的激光光凝用于CMVR患者以預防后期視網(wǎng)膜脫離的發(fā)生[35,36]。但由于激光治療無法控制CMVR的進展與復發(fā)，是否能有效預防視網(wǎng)膜脫離尚存在爭議。CMVR常累及眼底后極部也限制了激光的使用。目前，部分學者認為將預防性激光治療可選擇性的用于抗CMV治療后病情穩(wěn)定且位于視網(wǎng)膜中周部病灶的患者。4.2.2免疫重建葡萄膜炎(Immunereconstitutionuveitis,IRU)HAART可重建AIDS患者細胞免疫功能，顯著降低CMVR的發(fā)病率[HAART前為(20.2%±3.1%)，HAART后為(9.0%±1.8%)][4]，但是這不代表CMVR患者可以僅進行HAART，而不進行抗CMV治療。未控制的CMVR患者或者有CMVR既往史的患者，HAART后容易出現(xiàn)IRU。確診HIV感染后迅速啟動HAART可顯著增加IRU的發(fā)病率(71%比31%)[37]，待視網(wǎng)膜炎控制后再開始HAART可能有助于降低IRU的發(fā)生風險。但是延遲HAART可能增加其他OIs的發(fā)生風險。因此制定治療方案時需綜合考量每例患者的病情，建議發(fā)生CMVR的AIDS患者，CMV治療2周內(nèi)盡早啟動HAART。IRU患者根據(jù)病情可以酌情局部和全身應用糖皮質(zhì)激素減少炎癥反應。推薦意見六：發(fā)生CMVR的AIDS患者，抗CMV治療2周內(nèi)盡早啟動HAART。4.2.3CMV腸炎、食管炎、肺炎及神經(jīng)系統(tǒng)感染的抗CMV治療可參考CMVR的全身抗CMV治療方案，選用更昔洛韋口服或靜脈滴注、膦甲酸鈉靜脈滴注等治療。發(fā)生CMVR的AIDS患者可合并其他AIDS相關的機會性感染或者腫瘤，這些合并癥的治療建議參考相應的指南或者共識[17,18]。4.3抗HIV病毒治療具體請參照《中國艾滋病診療指南(2018版)》有關章節(jié)[17]。5CMVR治療后不良反應的監(jiān)測及處理CMVR患者誘導治療期間，建議至少每周由經(jīng)驗豐富的眼科醫(yī)師行一次眼底鏡檢查。在維持治療期間，建議眼底檢查頻率至少每月一次。由于國內(nèi)CMVR患者維持期多口服更昔洛韋，與纈更昔洛韋相比，口服更昔洛韋因生物利用度低，易發(fā)生CMVR復發(fā)。因此，對于獨眼患者或免疫重建困難的患者，應適當增加維持治療期間眼底檢查的頻次。這樣可以準確評估患者抗CMV治療的療效，及時發(fā)現(xiàn)復發(fā)病灶、葡萄膜炎或視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥。更昔洛韋、纈更昔洛韋的主要不良反應包括貧血、粒細胞減少、血小板減少、惡心、腹瀉、腎功能損害。膦甲酸鈉的主要不良反應為腎功能損傷和電解質(zhì)紊亂[17,18]。更昔洛韋、纈更昔洛韋以及膦甲酸鈉誘導治療期間，建議至少每周一次監(jiān)測血常規(guī)、腎功能以及鉀、鎂、鈣、磷的水平，維持治療期間，監(jiān)測頻率可減少為每兩周一次。部分CMVR患者HAART啟動后會發(fā)生IRIS，即CMVR患者接受HAART后，隨著CD4＋T淋巴細胞數(shù)的增長而發(fā)生一系列眼部炎癥性并發(fā)癥。IRIS一般發(fā)生在HAART開始后4～12周，CD4＋T淋巴細胞數(shù)迅速增長階段[38,39,40,41,42]。發(fā)生IRIS的危險因素包括CD4＋T淋巴細胞快速增長、視網(wǎng)膜病灶范圍大(>25%～30%)、啟動HAART時CD4＋T淋巴細胞數(shù)極低(<50個/μL)，人類白細胞抗原-8-18陽性也被認為是發(fā)生IRIS的基因危險因素[43]。目前眼IRIS的診斷無統(tǒng)一的標準，大部分診斷基于眼部的臨床癥狀。診斷要點包括：合并CMVR的AIDS患者；接受HAART治療后CD4＋T淋巴細胞計數(shù)迅速升高，免疫功能重建；眼部出現(xiàn)逐漸加重的葡萄膜炎，伴有黃斑水腫或黃斑前膜，或視網(wǎng)膜新生血管形成；對診斷困難的病例，需要進行房水或玻璃體檢查，排除其他眼部機會性感染。眼CMV-IRIS的發(fā)生機制可能為CMVR時血眼屏障通透性增高，炎性細胞遷移至眼內(nèi)，重建后的免疫系統(tǒng)攻擊殘留在視網(wǎng)膜中的CMV抗原，從而產(chǎn)生眼內(nèi)一系列炎癥反應。因此眼IRIS的治療除抗CMV外，建議病眼局部使用糖皮質(zhì)激素。根據(jù)炎癥部位及程度選擇糖皮質(zhì)激素滴眼或球周、玻璃體腔注射，迅速控制病眼炎癥反應，改善黃斑水腫，提高視力[44,45]。由于發(fā)生CMVR的AIDS患者常伴有多種機會性感染的并發(fā)癥，因此需謹慎選擇長療程的全身糖皮質(zhì)激素治療。6治療失敗的處理經(jīng)過規(guī)范的抗CMV治療后，患者病眼房水CMVDNA不降、反彈甚至持續(xù)升高或者臨床癥狀體征不能改善，應考慮治療失敗。治療失敗的原因多數(shù)是由于患者免疫功能重建不良，也可能是由于病眼局部有效藥物濃度不足或者發(fā)生CMV藥物耐藥引起。CMV發(fā)生耐藥主要是由于關鍵基因，即UL97基因或UL54基因發(fā)生突變。耐藥的危險因素來源于宿主、病毒以及抗病毒藥物等各個方面，包括長期用藥、局部組織中藥物濃度不足、患者頻繁中斷治療、初始病毒載量過高或者增殖活躍、CMV病新發(fā)或者復發(fā)以及持續(xù)嚴重的免疫抑制狀態(tài)等。CMV耐藥一般發(fā)生在使用抗CMV藥物3～4個月后[46]。經(jīng)有效抗CMV治療后，CMVDNA降低至200拷貝/mL的中位時間為21d，初始病毒載量>50000拷貝/mL的患者則時間更長。所以在抗病毒治療2周內(nèi)出現(xiàn)的持續(xù)病毒血癥陽性，可以解釋為治療反應差，不能作為病毒耐藥的預測指標，可通過表型和基因型檢查加以排除；對于既往累計使用更昔洛韋或者纈更昔洛韋不少于6周，且經(jīng)至少2周的足劑量抗病毒治療后仍出現(xiàn)臨床治療失敗的患者，則需高度警惕出現(xiàn)CMV臨床耐藥[47,48]?？紤]患者治療失敗時，應根據(jù)CMV基因型和表型分析結果、患者的免疫狀態(tài)、CMVR的嚴重程度、既往HAART方案以及抗CMV用藥史等制訂二線治療方案。早期復發(fā)主要是由于眼內(nèi)藥物濃度低所致，可適當增加眼內(nèi)藥物注射的劑量或者頻次。維持期復發(fā)可再次使用相同的抗CMV方案重新誘導治療。更昔洛韋耐藥是最常見的CMV耐藥類型，尤其多見于長期抗CMV治療以及CMV治療晚期復發(fā)的患者[49]。缺乏基因型耐藥檢測實驗室的醫(yī)院，選擇二線方案時應避免使用耐藥機制相同的藥物。大部分的耐更昔洛韋CMV是由UL97基因突變引起，對膦甲酸鈉或西多福韋仍然敏感，交叉耐藥相對少見[50,51]。因此建議更昔洛韋治療失敗的患者可經(jīng)驗性給予膦甲酸鈉、高劑量更昔洛韋(10.0mg/kg/次，1次/12h，靜脈滴注)再次進行誘導治療或采用小劑量更昔洛韋和膦甲酸鈉聯(lián)合治療[52]。有條件的患者，建議再次行玻璃體腔內(nèi)注射治療。對于細胞免疫功能重建困難的患者，建議行血清HIVRNA檢測、HIV耐藥檢測，必要時調(diào)整HAART方案。7預防CMV存在于精液、宮頸液、尿液和唾液中，可通過密