2型糖尿病綜合管理方案共識聲明執(zhí)行總結

??A1C=糖基化血紅蛋白A1C；AACE=美國內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會；ACCORD=控制糖尿病的心血管風險行動；ACE=美國內(nèi)分泌學會；ACEI=血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；AGI=a－糖苷酶抑制劑；apoB=載脂蛋白B；ARB=血管緊張素II受體阻滯劑；ASCVD=動脈粥樣硬化性心血管病；BAS=膽汁酸螯合劑；BMI=體質(zhì)指數(shù)；CCB=鈣通道阻滯劑；CGM=連續(xù)血糖監(jiān)測；CHD=冠心??；CKD=慢性腎?。籇KA=糖尿病酮癥酸中毒；DPP4=二肽基肽酶4；eGFR=估算的腎小球濾過率；EPA=二十碳五烯酸；ER=延長釋放；FDA=食品藥品管理局；GLP1=胰高血糖素樣肽1；HDL－C=高密度脂蛋白膽固醇；HeFH=雜合子家族性高膽固醇血癥；LDL－C=低密度脂蛋白膽固醇；LDL－P=低密度脂蛋白顆粒；LookAHEAD=關注糖尿病健康行動；NPH=中性魚精蛋白鋅胰島素；OSA=阻塞性睡眠呼吸暫停；PCSK9=前蛋白轉(zhuǎn)換酶枯草溶菌素9型；RCT=隨機對照試驗；SU=磺脲類；SGLT2=鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2；SMBG=血糖自我監(jiān)測；T2D=2型糖尿病；TZD=噻唑烷二酮類。

執(zhí)行總結

??本方案是為了綜合管理T2D患者而開發(fā)的，目的是為臨床醫(yī)師提供實用指南，該指南考慮到整個患者、他或她的風險和并發(fā)癥范圍以及循證的治療方法。現(xiàn)已明確在T2DM診斷之前，驅(qū)動代謝控制惡化的進行性的胰腺β細胞缺陷早就開始了（1－3）。除了提倡血糖控制以減少微血管并發(fā)癥外，本文還將關注肥胖和糖尿病前期作為引起T2DM及其相關大血管并發(fā)癥的潛在危險因素。此外，本方案還為血壓和血脂控制這2項動脈粥樣硬化性心血管?。ˋSCVD）最重要的危險因素提供了推薦。

??自2013年開始起草以來，隨著新的療法、管理方法和重要的臨床數(shù)據(jù)的出現(xiàn)，本方案得到了更新，包括了關于生活方式治療以及到2018年12月為止，由FDA批準的所有類別的減肥、降糖、降脂和降壓藥物的最新章節(jié)。本方案補充了AACE和ACE2015年制定的DM綜合診療計劃的臨床實踐指南（4），并被組織為獨立的章節(jié)，強調(diào)以下主題：方案的基本原則、生活方式治療、肥胖、糖尿病前期、高血壓和血脂異常的管理、以及用非胰島素類藥物降糖和胰島素控制血糖。在附錄方案末尾，有一張表總結了每類降糖藥物的屬性。

原則

??T2DM綜合管理方案的基本原則如下（見方案原則）：

??1．對于所有DM患者，生活方式優(yōu)化是必不可少的，而且是多方面的，持續(xù)的，并應貫徹到整個DM團隊。然而，這些努力不應耽誤藥物治療的需要，藥物治療可同時啟動，并根據(jù)患者對生活方式努力的反應進行調(diào)整。藥物治療的需要不應解釋為生活方式管理的失敗，而應解釋為對它的輔助。

??2．降低嚴重和不嚴重的低血糖風險是要優(yōu)先考慮的，這是一個安全性、依從性和費用的問題。

??3．降低體重增加的風險也是要優(yōu)先考慮的。除了安全性、依從性和費用外，這對長期健康是很重要的。對于所有并有超重或肥胖的糖尿病前期和T2DM患者，都應當考慮減肥。減肥治療應當包括具體的生活方式處方，包括減少卡路里的健康膳食計劃、體育活動和行為干預。如果為了達到糖尿病前期和T2DM的治療目標，需要達到必要的減肥程度，對于肥胖的長期管理還應考慮使用已批準的減肥藥物。肥胖是一種慢性疾病，致力于長期治療是必要的。

??4．基于很多因素如年齡、預期壽命、共病情況、DM病程、低血糖的風險及其不良后果、病人的動機以及依從性，血紅蛋白A1C（A1C）目標應當個體化。血糖控制目標包括由自我血糖監(jiān)測（SMBG）的空腹和餐后血糖。近年來，連續(xù)血糖監(jiān)測（CGM）對于T2DM患者已變得更可及，并且為患者和臨床醫(yī)師對血糖模式的理解增加了相當程度的清晰度。

??5．如果能以安全和可承受的方式實現(xiàn)，A1C水平≤6.5％(48mmol/mol)被認為是最優(yōu)的，但對于某些個體較高的目標可能是適宜的，而對于特定的個體可隨著時間改變。

??6．基于患者和藥物本身的特點，DM治療的選擇應當個性化。影響這種選擇的藥物屬性包括初始A1C、T2DM病程和肥胖狀態(tài)。其他考慮包括降糖藥的效果、作用機制、引起低血糖的風險、增重風險、其他不良反應、耐受性、易用性、可能的依從性、費用以及安全性或降低心臟、腎臟或肝病風險。

??7．治療的選擇取決于各個病人的心臟、腦血管和腎臟狀態(tài)。通常需要聯(lián)合治療，并應涉及到作用機制互補的藥物。

??8．為了綜合治療，必須要管理共病，包括用適當?shù)闹委焷砉芾硌脱獕寒惓２⒅委熎渌嚓P的情況。

??9．應盡可能達標。治療必須要經(jīng)常（如每3個月）評估，直到用多種標準判斷都穩(wěn)定，包括A1C、SMBG記錄（空腹和餐后）或CGM追蹤、證實的和懷疑的低血糖事件、血脂和血壓值、不良事件（體重增加、液體潴留、肝腎損害、或ASCVD）、共病、其他相關的實驗室數(shù)據(jù)、伴隨用藥、DM的并發(fā)癥、以及影響病人治療的心理因素。用CGM可更頻繁地調(diào)整初始治療直到穩(wěn)定。一旦達標不太經(jīng)常的監(jiān)測是可以接受的。

??10．治療的選擇包括易用性和可承受性。治療方案應盡可能簡單以優(yōu)化依從性。藥物的獲取成本只是總治療成本的一部分，其中包括監(jiān)測要求、低血糖和體重增加的風險。應優(yōu)先考慮安全性和有效性，而不是藥物的獲得成本。

??11．胰島素治療并不排除A1C目標≤6.5％(48mmol/mol)；然而，這類患者應該用CGM進行安全監(jiān)測。

??12．本方案包括了截至2018年12月所有FDA批準的治療T2DM的藥物種類。

生活方式治療

??生活方式治療的主要成分包括醫(yī)學營養(yǎng)治療、規(guī)律的體育活動、充足的睡眠、行為支持、以及戒煙并回避所有煙草產(chǎn)品（見方案——生活方式治療）。在本方案中，左邊的推薦適用于所有患者。肥胖或其相關并發(fā)癥負擔增加的患者，還可能需要列于生活方式治療面板中部和右側的額外的干預措施。

??生活方式治療從營養(yǎng)咨詢和教育開始。所有患者都應努力通過一項主要以素食為基礎的、多不飽和脂肪酸和單不飽和酸含量高的膳食計劃，來達到和保持最佳體重，同時限制飽和脂肪酸的攝入量，避免反式脂肪酸。超重（BMI25－29.9

kg/m2)或肥胖(BMI≥30kg/m2；見肥胖一節(jié))的患者，還應限制其熱量攝入，目標是將體重至少減輕5－10％。正如在LookAHEAD（糖尿病健康行動）和DM預防方案研究所示，降低卡路里攝入是減肥的主要驅(qū)動力（5－8）。臨床醫(yī)師、注冊營養(yǎng)師或營養(yǎng)師（即接受過DM患者營養(yǎng)需求正規(guī)培訓的保健專業(yè)人員）應在初次訪視和定期診室隨訪時，以通俗易懂的語言討論建議。討論的重點應該是促進健康的食物，包括關于特定食物的信息、膳食計劃、購買食物和飲食策略。臨床醫(yī)師應該對病人的種族和文化背景及其相關的食物偏好保持敏感。此外，DM患者的醫(yī)學營養(yǎng)治療教育還應強調(diào)日常碳水化合物攝入一致性的需要，限制含蔗糖、高果糖或其他高糖指數(shù)的食物。餐時需要短效胰島素的患者，需要學習如何調(diào)整胰島素劑量以適應碳水化合物的攝入量（例如，碳水化合物的用量要監(jiān)測血糖）（4，9）。然而，碳水化合物計量并不比基于餐前和睡前葡萄糖模式（10）簡化的推注胰島素劑量方案更有效。已經(jīng)證明結構化的咨詢（例如，每周或每月有特定的減肥課程）和替代餐方案，要比標準的診室咨詢更有效（5，8，11－18）。在2013年AACE/ACE和肥胖學會關于健康飲食防治療成年人代謝和內(nèi)分泌疾病的臨床實踐指南中，可找到另外的營養(yǎng)推薦（19）。

??在營養(yǎng)之后，體育活動是減肥和維持計劃的主要組成部分。有規(guī)律的體育活動——有氧運動和力量訓練——可改善血糖控制、血脂水平和血壓、降低跌倒和骨折風險，以及提高功能能力和舒適感（20－27）。在LookAHEAD中，每周的目標是≥175分鐘和適度劇烈運動，體育活動的分鐘數(shù)與體重減輕密切相關，表明那些比較活躍的人體重減輕的更多（5）。體育運動方案應包括每周≥150分鐘中等強度的運動，如輕快的步行（如果15－20分鐘/英里）和力量訓練。病人應當慢慢開始任何新的運動，當他們習慣了這項運動時，才逐漸增加強度和持續(xù)時間。結構化的程序可以幫助病人學習適當?shù)募夹g，建立目標，防止受傷和保持動機?？纱┐骷夹g如計步器或加速度計，可以提供有價值的信息來激勵和引導健康的體育運動。應當評估DM和/嚴重肥胖或其并發(fā)癥患者是否有增加體育運動的禁忌癥和/或限制，并應根據(jù)目標和限制為每個患者制定體育運動處方。關于體育運動的獲益與風險，以及在T2DM患者中實施培訓計劃的實際方面的更多細節(jié)，可以在美國體育醫(yī)學院和ADA的一份聯(lián)合立場聲明中找到（28）。

??充足的休息對于保持精力水平和健康是很重要的，應該建議所有的病人平均每晚睡眠大約7小時。證據(jù)支持每晚6－9小時的睡眠與心臟代謝風險因素降低相關，而睡眠不足會加重胰島素抵抗、高血壓、高血糖和血脂異常，并增加炎癥細胞因子（29－34）。白天嗜睡是睡眠障礙（如睡眠呼吸暫停）的常見癥狀，與事故風險增高、判斷錯誤和工作表現(xiàn)下降相關（35）。應向所有的DM患者提供基本的睡眠衛(wèi)生建議。睡眠呼吸暫停最常見的類型即阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA），是由于睡眠時呼吸道的物理阻塞所致。由此所致的缺氧導致患者在整個晚上醒來、打鼾、鼻息和咕嚕咕嚕。每晚醒來可能發(fā)生數(shù)百次，而病人往往渾然不知。在男性、老年人和肥胖者中（36，37），OSA更為常見。在風險較低時，應將疑似OSA的個人介紹進行家庭研究，或在風險較高時，或請睡眠專家進行正式評估和治療（4）。

??對生活方式治療的行為支持包括上述結構化的減肥和體育運動計劃，以及來自家人和朋友的支持。應鼓勵患者加入致力于健康生活方式的團隊，以獲得情感支持和動力。此外，肥胖和DM與焦慮和抑郁的高發(fā)生率相關，這會對結局產(chǎn)生不利影響（38，39）。應酌情提供酒精和藥物濫用咨詢。醫(yī)療專業(yè)人員應評估患者的情緒和心理健康狀況，并將有情緒障礙的患者推薦給心理保健專業(yè)人員。最近一篇對心理干預的匯總分析提供了對成功方法如認知行為療法的深入了解（40）。戒煙是生活方式最后的，也可能是最重要的組成部分，它包括避免使用所有的煙草產(chǎn)品。對于戒煙有困難的患者應考慮尼古丁替代療法。應為不能自行戒煙的病人推薦結構化的方案（4）。

肥胖

??肥胖是一種漸進性的慢性疾病，有遺傳、環(huán)境和行為的決定因素，導致與發(fā)病率和死亡率增高的過度肥胖癥（41，42）。治療肥胖的循證方法包括生活方式、醫(yī)療和手術選擇；權衡風險與獲益；強調(diào)解決肥胖并發(fā)癥的醫(yī)療結果。鑒于已知減輕體重對降低血糖、改善血脂狀況、防止或延緩糖尿病前期患者進展到T2DM、減少下肢（臀部和膝蓋）的機械應力有治療效果，所有超重或肥胖的糖尿病前期或T2DM患者都應考慮減肥（4，41）。

??AACE肥胖患者綜合醫(yī)療管理臨床實踐指南和治療方案（43）提供了肥胖管理的循證推薦，包括篩查、診斷、臨床評估和疾病分期、治療決策和隨訪。對于超重或肥胖患者的治療，AACE強調(diào)了一個以并發(fā)癥為中心的模式，而不是以BMI為中心的方法（見方案——超重/肥胖）。這一方法包括3個疾病階段：0期（BMI增高，無肥胖并發(fā)癥）、1期（1－2個輕至中度肥胖并發(fā)癥）、2期（＞2個輕到中度肥胖并發(fā)癥；或＞1個嚴重并發(fā)癥）（43，44）。從醫(yī)療和手術干預中獲益最大的患者有肥胖相關的并發(fā)癥，可分為兩大類：胰島素抵抗/心臟代謝性疾病，和超重的生物力學后果（45）。不管BMI如何，臨床醫(yī)師應評估患者的風險、并發(fā)癥的存在及其嚴重程度，這些因素應指導治療計劃和進一步的評估（46，47）。這些因素一旦得到評估，臨床醫(yī)師就可以設定治療目標，并選擇適當?shù)闹委燁愋秃蛷姸?，以幫助患者實現(xiàn)與預防或減輕體重相關并發(fā)癥的減肥目標。減肥治療的主要臨床目的是除了改善血脂和血壓外，防止糖尿病前期患者進展為T2DM，并使T2DM患者A1C達標。應定期重新評估病人，以確定是否達到了要改善的目標，如果沒有，減肥治療應當改變或加強。對于所有超重或肥胖的患者都可以推薦生活方式治療，對于有并發(fā)癥的患者可處方更強的選擇。例如，對于所有存在并發(fā)癥、BMI≥27kg/m2的患者，和對于無論是否存在并發(fā)癥、BMI≥30kg/m2的患者，結合生活方式治療，均可用減肥藥物強化治療。FDA已經(jīng)批準了8種藥物作為超重或肥胖患者生活方式治療的輔助藥物。二乙基丙炔，苯丙嗪和芬特明可短期（≤3個月）使用，而奧利司他、芬特明/托吡酯緩釋制劑、氯卡塞林、納曲酮/安非他酮和利拉魯肽3mg已被批準用于長期減肥治療。在臨床試驗中，批準長期使用的5種藥物在治療1年后，與統(tǒng)計學上顯著的體重減輕相關（安慰劑調(diào)整后的減重從奧利司他的2.9％到芬特明/托吡酯緩釋制劑的9.7％不等）。這些藥物可以改善血壓和血脂、防止進展到DM、改善T2DM患者的血糖控制和血脂（48－65）。這些藥物的成本和副作用可能會限制它們的使用。對于BMI≥35kg/m2和有共病的患者，應考慮進行減肥手術，特別是在采用其他方式未達到治療目標的情況下（4，66）。外科手術的成功通常需要長期門診承擔隨訪和支持。

糖尿病前期

??糖尿病前期反映了胰島β細胞對胰島素抵抗狀態(tài)代償失敗，胰島素抵抗最常見的原因是超重或肥胖。目前糖尿病前期的診斷標準包括葡萄糖耐量受損、空腹血糖受損或胰島素抵抗（代謝）綜合征（見方案——糖尿病前期）。其中任何一項因素都與未來T2DM風險5倍增高相關（67）。糖尿病前期管理的首要目標是減肥。無論是通過單獨的生活方式治療，還是結合藥物治療和/或手術的生活方式達到，體重減輕可降低胰島素抵抗、有效預防DM的進展、改善血漿脂質(zhì)譜和血壓(49,53,54,56,58,65,68)。然而，體重減輕并不能直接解決β細胞功能下降的發(fā)病機制。當有指征時，減肥手術可以非常有效的防止糖尿病前期進展到T2DM（67）。FDA沒有僅僅為糖尿病前期的管理和/或預防T2D批準任何藥物（無論是減肥藥還是降糖藥物）。然而，降糖藥物如二甲雙胍和阿卡波糖，可以降低糖尿病前期患者未來患DM的風險25－30％。這兩種藥物的耐受性和安全性都相對較好，而且可提供心血管風險獲益（68－71）。在臨床試驗中，胰島素增敏劑[噻唑烷二酮類（TZD）]在60－75％的糖尿病前期受試者中阻止了DM的未來發(fā)展（72－74）。在T2DM和有卒中史的糖尿病前期患者中，已經(jīng)證明了心血管獲益如MACE減少（75，76）。然而，在易感患者如那些存在心室功能不全的患者中，TZD與不良結局相關，包括與皮下脂肪增加相關的體重增加（盡管內(nèi)臟脂肪減少）、水分潴留和心力衰竭。此外，還存在遠端肢體骨折風險的小幅增加（72－74）。

??正如利拉魯肽在大多數(shù)糖尿病前期受試者中，能安全預防DM和恢復正常血糖的顯著效果所證明的（64，65，77，78），胰高血糖素樣肽1受體激動劑（GLP1－RA）可能同樣有效。然而，由于缺乏GLP1－RA的長期安全性數(shù)據(jù)，以及已知TZD的不良反應，故只對于接受常規(guī)治療（如生活方式治療和/或二甲雙胍）失敗的患者，才考慮這些藥物。

??就象DM一樣，糖尿病前期增加ASCVD的風險。應為糖尿病前期患者提供生活方式治療和藥物治療，以達到降低ASCVD風險的血脂和血壓目標。

血壓

??T2DM患者血升高與心血管事件風險增高相關（見方案——ASCVD風險因素改變）。AACE推薦血壓控制應個體化，但是對于大多數(shù)患，目標值＜130/80mmHg是合適的。對于伴有共病的體弱患者，或有藥物不良反應的患者，可以考慮不太嚴格的目標；而對于某些患者如果能安全達標而沒有藥物的不良反應，則應考慮更強化的目標（例如＜120/80mmHg）。更低的血壓目標已被證明對存在卒中高風險的患者是有益的（79－81）。在ACCORD－BP(控制DM血壓的心血管風險行動)試驗的參與者中，在標準治療（達到平均血壓133/71mmHg)組與強化治療（平均血壓119/64mmHg).組間，一級心血管終點或全因死亡率沒有明顯差異。強化治療確實能顯著減少卒中和微量白蛋白尿，但這些減少的代價是需要更多的降壓藥物，并產(chǎn)生了明顯增多的嚴重不良事件（SAEs）。特別是在ACCORD－BP的強化治療組中觀察到腎功能下降的可能性更大（82）。對T2DM或空腹葡萄糖受損患者降壓治療的匯總分析顯示了類似的結果。與收縮壓≤140mmHg相比，收縮壓≤135mmHg與腎病減少和全因死亡率顯著降低相關。低于130mmHg時，卒中和腎病但不是心臟事件進一步降低，但SAEs增加了40％（79）。

??生活方式治療有助T2DM患者達到其血壓目標：

??·體重減輕能改善T2DM患者的血壓。與標準干預相比，LookAHEAD試驗的結果發(fā)現(xiàn)顯著的體重減輕與明顯的血壓降低相關，而不需要加用降壓藥物（6）。

??·對所有高血壓患者推薦限鈉。臨床試驗表明沒有DM的人補充氯化鉀與血壓降低相關（83）。對于沒有腎功能不全的所有T2DM患者，可以推薦膳食中鈉含量低而鉀含量高的預防高血壓的飲食方法（DASH）膳食計劃（84－89）。

??·大量研究表明，適量飲酒與心臟病和心血管死亡率降低相關（90，91）。

??·對于沒有DM的人，體育活動在降低血壓方面的作用已經(jīng)得到證實。然而，對于伴有T2DM的高血壓患者，體育活動似乎有較適度的效果（28，92）；然而，在這個人群中，推薦一種中強度的體育活動合理的。

??大多數(shù)伴有高血壓的T2DM患者需要藥物才能達到其血壓目標。ACEI、ARB、β受體阻滯劑、CCB和噻嗪類利尿劑是一線治療藥物（93－97）。藥物的選擇應基于白蛋白尿、ASCVD、盡力衰竭、心肌梗死后狀態(tài)、患者的民族/種族、可能的代謝副作用、藥片負擔以及費用等因素。因為ACEI和ARB能延緩腎病和視網(wǎng)膜病變的進展，故它們是T2DM患者的首選（94，98－100）。心衰患者可從β受體阻滯劑獲益；前列腺瘤患者可從a阻滯劑獲益；冠心病患者可從β受體阻滯劑或CCB獲益。在血壓＞150/100mmHg的患者中，初始就應給予2種藥物，因為任何單一藥物都不可能足以使血壓達標。ARB/ACEI聯(lián)合可使腎功能衰竭和高鉀血癥風險增加一倍以上，因此不予推薦（101，102）?？筛鶕?jù)患者的特點使用CCB或其他制劑。

血脂

??與沒有DM的人相比，DM患者ASCVD的風險顯著增高（103）。控制血糖是預防微血管并發(fā)癥的基礎，而控制致動脈粥樣硬化性膽固醇顆粒濃度是預防大血管疾病（即ASCVD）的基礎。對于T2DM患者，為了降低包括冠心病（CAD）在內(nèi)的ASCVD的顯著風險，早期強化血脂異常管理是必要的（見方案——ASCVD風險因素改變）。

??改變所有人LDL－C目標的經(jīng)典主要危險因素包括吸煙、高血壓(BP≥140/90mmHg或在用降壓藥)、HDL－C＜40mg/dL、CAD家族史以及年齡男性≥45歲，女性≥55歲（104）。要認識到T2DM可帶來很高的發(fā)生ASCVD的終生風險，對于一級預防，風險被分成高（DM不伴其他風險因素）或極高（DM加一項或多項額外的風險因素）。除了高血壓糖外，大多數(shù)T2DM患者有胰島素抵抗綜合征，其特征是有幾種ASCVD風險因素，包括高血壓、高甘油三酯、低HLD－C、載脂蛋白(apo)B和小而密的LDL－C升高、以及促凝和促炎環(huán)境。合并既往ASCVD事件（即公認的“臨床ASCVD”）的T2DM患者，或慢性腎?。–KD）3或4期患者，在二級或復發(fā)性事件預防的情況下，被分為極端高危。以這種方式行風險分層能指導管理策略。

??因此，DM患者能被分為高危、極高危、或極端高危；因此，AACE分別推薦LDL－C目標值＜100mg/dL,＜70mg/dL,和＜55mg/dL；非HDL－C目標值＜130mg/dL,＜100mg/dL,和＜80mg/dL；apoB目標值＜90mg/dL,＜80mg/dL,和70mg/dL,額外的血脂目標值顯示于表1（105，121）（見方案——ASCVD風險因素改變）。對于極高危的一級預防和對于極端高危的二級（或復發(fā)事件）預防，致動脈粥樣硬化膽固醇的目標值似乎相同。然而，AACE并沒有定義目標應當有多低，現(xiàn)在認識到對于二級預防組，甚至更強化的治療，針對血脂水平遠低于LDL－C＜70mg/dL或非HDL－C＜100mg/dL，可能是合理的。一篇對8項主要他汀試驗的匯總分析顯示，達到LDL－C＜50mg/dL,非HDL－C＜75mg/dL和apoB＜50mg/dL的個體，ASCVD事件率最低（105）。此外，終點降低改善：維多靈效果國際試驗(IMPROVE－IT，一項納入了18144例患者的研究)的一級終點和亞組分析提供的證據(jù)表明，在發(fā)生急性冠脈綜合征后的DM患者中，更低的LDL－C（53mg/dL)和apoB(70mg/dL)可帶來更好的結局（106）。作為DM患者的一個治療目標，LDL顆粒(LDL－P)數(shù)量可能也是有用的。然而，由于缺乏強勁的前瞻性臨床試驗證據(jù)，對于這些目標還缺乏一致的認同。已經(jīng)提出的建議目標為：高危者＜1,200；極高危者＜1,000；現(xiàn)被描述為極端高危患者中的LDL－P數(shù)據(jù)尚未明確（122，123）。

??有些T2DM患者采用生活方式治療（戒煙、體育活動、體重管理和健康飲食）就能達到血脂譜改善（104）。然而，大多數(shù)患者將需要藥物治療才能達到其目標血脂水平，并降低其心血管風險。

??他汀應作為一線降膽固醇藥物使用，除非有禁忌癥；當前的證據(jù)支持用中到高強度他?。?24－127）。在一級和二級預防人群進行的很多RCT和匯總分析表明，他汀顯著降低T2DM患者的心血管事件和死亡風險（107，124，126－129）。

??然而，在并有多種心血管風險因素的一級預防患者中，和在有穩(wěn)定的ASCVD或急性冠脈綜合征的二級預防的患者中，即使積極地用他汀單藥治療后，仍存在相當大的殘余風險（108，127，130）。雖然強化他汀治療（如通過使用較大劑量或更強效的藥物）能進一步降低致動脈粥樣硬化的膽固醇顆粒（主要是LDL－C）和ASCVD事件風險（131），但某些殘余風險仍然存在（132）。幾項研究的數(shù)據(jù)表明，即使當LDL－C達到了一種最佳水平（第20百分位），非HDL－C、apoB和LDL－P水平可能仍為次優(yōu)（133）。此外，他汀不耐受（通常為肌肉相關的不良反應）可能限制強化他汀治療在某些患者中的使用（134）。

??當LDL－C、非HDL－C、apoB或LDL－P沒有達到治療水平時，應當使用其他調(diào)脂藥物與最大可耐受他汀聯(lián)合治療：

??·依折麥布抑制小腸膽固醇的吸收、降低乳糜微粒產(chǎn)生、降低肝膽固醇儲存、上調(diào)LDL受體、并降低apoB、非HDL－C、LDL－C和TG（135）。在IMPROVE－IT試驗中，與單用辛伐他汀組相比

(LDL－C：70mg/dL)，在服用辛伐他汀加依折麥布治療7年的患者（平均LDL－C：54mg/dL)，ASCVD相對風險降低

6.4％

(P=.016)。依折麥布的獲益幾乎只見于預設的DM亞組，該亞組占了研究人群的27％，其中ASCVD相對風險降低了14.4％(P=.023)(106)。

??·前蛋白轉(zhuǎn)換酶枯草溶菌素9型（PCSK9）單克隆抗體抑制劑，一種調(diào)節(jié)LDL－C受體周轉(zhuǎn)的蛋白質(zhì)，得到了FDA的批準，用于雜合子和純合子家族性高膽固醇血癥的一級預防，或需要額外降低LDL－C治療的臨床ASCVD患者的二級預防。這一類藥物滿足了大量未滿足的需求，除了他汀藥物外，還需要更積極的降脂治療，以進一步降低很多并存臨床ASCVD和DM患者的殘余ASCVD風險。當加入最大他汀劑量時，這些每月注射一次或兩次的藥物可將LDL－C降低約50％，提高HDL－C，且對其他脂質(zhì)有良好影響（136－142）。在FOURIER（用PCSK9抑制劑治療風險增高的受試者進一步心血管結局研究）試驗中，依洛尤單抗顯著降低了心肌梗死、卒中和冠狀動脈血運重建的風險（143），和在ODYSSEY結局（急性冠脈綜合征后在用Alirocumab研究期間心血管結局評價）試驗中用alirocumab見到了相似的效果（144）。在加入到他汀用或不用其他降脂治療的alirocumab和依洛尤單抗的事后心血管安全性分析中，48mg/dL的平均LDL－C水平與主要ASCVD事件統(tǒng)計學顯著的相對風險降低48－53％相關（138，145）。此外，服用alirocumab的DM患者亞組分析顯示，59％的LDL－C降低與ASCVD事件相對風險降低42％相關（146）。

??·高選擇性膽汁酸螯合劑（BAS）考來維侖，通過增加膽汗酸的清除，增加肝膽汗酸的產(chǎn)生，從而降低肝膽固醇儲存。這導致了LDL－C受體的上調(diào)；LDL－C、非HDL－C、apoB和LDL－P的降低；以及血糖狀態(tài)的改善。膽固醇再次生物合成有少量代償性增加，這可以通過添加他汀治療來抑制（147－149）。此外，考來維侖還會加重TG血癥（150）。

??·纖維酸類僅有很少（5％）的降低致動脈粥樣硬化性膽固醇的作用，主要用于降低TG。通過降低TG，纖維酸揭示了富含TG殘粒（即極低密度脂蛋白膽固醇）中的殘余致動脈粥樣硬化性膽固醇。在進行性增高的TG環(huán)境下，當TG降低時，LDL－C增高，于是暴露了對額外脂質(zhì)治療的需要。作為單藥治療，纖維酸在高非HDL－C（151）和低HDL－C人群中表現(xiàn)出顯著的良好效果。在ACCORD研究中，將非諾貝特加入到他汀方案中表明，在平均基線TG和HDL－C在正常范圍的總體隊列中沒有獲益（153）。然而，主要纖維酸試驗的亞組分析和匯總分析顯示，在中度血脂異常（TG＞200mg/dL和HDL－C＜40mg/dL)的患者中，ASCVD相對風險降低26－35％（153－158）。

??·煙酸以劑量依賴的方式降低apoB、LDL－C和TG，并且是當前可用的提高HDL－C最強效的調(diào)脂藥物（159），盡管它可通過除了增加HDL－C的機制降低心血管事件（160）。兩項旨在檢驗升高HDL－C假說（在有低HDL/高TG的代謝綜合征中動脈粥樣硬化干預：對整體健康結局的影響[AIM－HIGH]和心臟保護研究2——治療HDL－C以降低血管事件發(fā)病率[HPS2－THRIVE])

，在3年和4年的試驗期中，未顯示出ASCVD的保護作用（161，162）；根據(jù)設計，LDL－C的組間差異分別為5mg/dL和10mg/dL。先前的煙酸試驗表明，使用較高劑量的煙酸的心血管獲益，與LDL－C的組間差異大得多相關，這表明煙酸的獲益可能僅僅是來自它降低LDL－C的特性（163）。雖然煙酸升高血糖，但在基線血糖水平最高的患者和代謝綜合征患者中，它的有益作用似乎最大（164）。因此，對于未接受降糖治療而服用煙酸的DM或糖尿病前期患者，密切監(jiān)測血糖是特別重要的。

??·通過降低LDL－C以外的各種作用機制，飲食中攝入魚和ω－3魚油可降低總死亡率、猝死和CAD風險。在一項大型臨床試驗中，在總膽固醇升高的日本患者（165），將高度純化、處方等級的中等劑量的二十碳五烯酸乙酯（EPA）添加到他汀方案，與任何重大冠脈事件風險顯著降低19％相關，并與空腹血糖受損或T2DM患者的CAD降低22％相關（166）。在TG＞150mg/dL和HDL－C＜40mg/dL的人群中，EPA治療降低了發(fā)生冠脈事件的風險53％。在基線TG＜200mg/dL的患者中，其他小劑量(1g)ω－3脂肪酸（EPA與多環(huán)芳烴酸的結合）的研究，沒有顯示心血管獲益（168，169）。最近，REDUCE－IT(用EPA干預降低心血管事件試驗)研究，唯有處方等級的EPAω－3脂肪酸以4g/天的劑量給予，在LDL－C＜100mg/dL和TG水平在150－499mg/dL的患者中，才顯示MACE降低25％（170）。在TG水平＞200mg/dL的環(huán)境下，評價另一大劑量（4g)處方等級ω－3脂肪酸的研究還在進行中。

??相對于他汀類藥物的療效（降低LDL－C30－＞50％），依折麥布、膽酸螯合劑、纖維酸類和煙酸等藥物，LDL－C降低作用較小（7－20％）因而降低ASCVD也較弱（121）。然而，無論是在他汀不耐受的患者，還是加到最大可耐受劑量的他汀方案，當這些藥物以各種聯(lián)合使用時，均可顯著降低LDL－C。降低TG的藥物如處方等級的ω－3脂肪酸、纖維酸和煙酸，是需要額外降低膽固醇，在富含TG的殘粒中接觸致動脈粥樣硬化性膽固醇的重要藥物。PCSK9抑制劑作為脂肪管理膳食計劃和最大可耐受他汀治療的輔助藥物，目前被用于患有HeFH、HoFH或臨床ASCVD，需要額外降低LDL－C的成人患者。在美國，DM患者和特征與ASCVD風險等同癥一致的患者，目前還不是候選對象。

??如果TG水平嚴重升高(＞500mg/dL)，開始用超低脂膳食計劃治療，減少簡單碳水化合物的攝入，并啟動纖維酸、處方等級的ω－3脂肪酸和/或煙酸的聯(lián)合，以降低TG水平并預防胰腺炎。血糖控制對于降低TG也很重要。雖然沒有設計大型臨床試驗來檢驗這一目標，但觀察性數(shù)據(jù)和回顧性分析支持對高TG血癥進行長期飲食和脂質(zhì)管理，以預防或治療急性胰腺炎（171，172）。

T2DM的藥物治療

??在T2DM患者中，達到血糖和A1C目標需要一種微妙的權衡年齡、共病、低血糖風險以及上述很多其他因素的方法（4）。AACE報告對于大多數(shù)患者，A1C目標≤6.5％(48mmol/mol)，如果不能達到較低的目標而又沒有不良后果則＞6.5％。在ADVANCE（糖尿病與血管疾病行動：培哚普利與緩釋達美康對照評價）研究中，與標準治療組相比，強化治療組中達到A1C＜6.5％的患者中，腎病風險或腎病進展率顯著降低。在ADVANCE中，初始A1C為7.5％(58mmol/mol)，強化治療組中低血糖的發(fā)生率較高（173）。在ACCORD（控制DM的心血管風險行動）試驗中，強化血糖控制顯著降低視網(wǎng)膜病變、腎臟病變和神經(jīng)病變的風險和/或進展（174，175）。然而，在ACCORD中，涉及到長期T2DM的中老年患者，他們存在ASCVD的高風險或有明確的ASCVD，且其基線A1C＞8.5％(69mmol/mol)，隨機分配到強化降糖治療（A1C目標＜6.0％[42mmol/mol])的患者死亡率增高（176）。盡管進行了強化治療，過高的死亡率僅發(fā)生在A1C仍然在＞7％(53mmol/mol)的患者中，當討論強化治療的風險與獲益時，有時會忘記這一重要的差別。在標準治療(A1C目標7－8％[53－64mmol/mol])組中，死亡率呈U型曲線，A1C低(＜7％)和高(＞8％)死亡率均增高（177）。ACCORD顯示心血管自主神經(jīng)病變可能是另一項有用的心血管風險預測指標（178）。并存心血管自主神經(jīng)病變和外周神經(jīng)病變可增高ASCVD和死亡率的比值比到4.55（179）。在VADT試驗中，強化治療的患者有更高的A1C目標（比標準治療組低1.5％），在5.6年研究期間，ASCVD終點、心血管死亡或總死亡率組間沒有差異（176，180）。然而，約10年后，參與了一項觀察性隨訪研究的VADT患者，如果他們在試驗期間接受過強化治療，主要心血管事件（MACE）可降低17％(P＜.04;每1000人－年心血管事件少8.6例)，而治療組間死亡風險保持相同（181）。

??在使用胰島素和/或磺脲類的RCT中，強化血糖控制組嚴重低血糖更常見（173，176，180，182，183）。在ACCORD接受強化治療的患者中，嚴重低血糖可能占了顯著比例的過多死亡，雖然在標準治療組中低血糖相關死亡的風險比也是高的（183）。

??總之，這些證據(jù)支持血糖目標的個體化（見方案——轎糖控制）（4）。在近期起病且沒明顯臨床ASCVD的T2DM成人中，如果能達標而沒有明顯的低血糖或其他不能接受的后果，A1C≤6.5％(48mmol/mol)可降低終生微血管和大血管并發(fā)癥風險。對于老年或存在低血糖風險的患者，可能適合較寬的A1C范圍。對于有嚴重低血糖史、預期壽命有限、有嚴重腎病或大血管并發(fā)癥、多種共病、或長期T2DM盡管進行了強化治療仍難達標的患者，只要患者能保持沒有多飲、多尿、多食或其他高血糖相關的癥狀，不太嚴格的A1C目標＞6.5％是適宜的。因此，降糖藥物的選擇應當考慮患者的治療目標、年齡、影響治療限制的其他因素以及每種方案的貢獻和不良反應。無論選擇什么治療，必須定期和密切隨訪患者，以確保血糖達標并能保持。

??在血糖控制方案每條柱子中的藥物順序表示推薦使用的等級，而每條線的長度反映專家共識推薦的強度（見方案——血糖控制）。對于個體患者當選擇一種治療時，應當考慮每種藥物的特性（見方案——降糖藥物概況），保健醫(yī)生應當參閱FDA每種藥物的處方信息。

??·二甲雙胍所致低血糖風險低，能促進適度減肥，以1000－2000mg/d的劑量有良好的降糖效果。與磺脲類相比，其效果相當持久，還有強勁的心血管安全性（184－186）。FDA最近對CKD患者使用二甲雙胍修改了包裝標簽，取消了過去在血肌酐＞1.5mg/dL的男性和＞1.4mg/dL的女性的禁忌癥（187，188）。新的CKD指南是根據(jù)eGFR而非根據(jù)血肌酐。二甲雙胍可用于eGFR穩(wěn)定＞30mL/min/1.73m2的患者;然而，對于eGFR＜45mL/min/1.73m2的患者不應啟動治療。對于eGFR在30－45mL/min/1.73m2之間的患者，減少每天的總劑量是明智的，并且由于乳酸性酸中毒的風險，對于eGFR＜30mL/min/1.73m2的患者不應使用（189，190）。二甲雙胍可引起16％的使用者維生素B12吸收不良或缺乏（191，192），是發(fā)生貧血和周圍神經(jīng)病變的一個致病因素（193）。在發(fā)生了神經(jīng)病變正在服用二甲雙胍的患者中，應當監(jiān)測維生素B12，必要時對受影響的患者給予補充（194）。

??·胰高血糖素樣肽1受體激動劑（GLP1－RAs）有強勁的降低A1C作用，且通常伴有體重減輕和血脂血壓的降低（195，196），有幾種配方可用。在LEADER（利拉魯肽治療DM的效果和作用：心血管結局評價）試驗中，利拉魯肽顯著降低腎病和某些心血管原因死亡的風險（197）。最近利拉魯肽已得到FDA批準以降低合并明確CVD的T2DM患者的心血管死亡、非致命性心肌梗死和非致命性卒中的風險（198）。來自用索馬魯肽的SUSTAIN－6試驗的數(shù)據(jù)和用度拉魯肽的REWIND試驗的初步結果表明，其他GLP1－RAs也可能有CVD獲益（199，200）。晰蜴來源的GLP1－RAs已被證明對CVD是安全的，但顯示其不能提供心血管獲益（201，202）。GLP1－RAs所致的低血糖風險是低的（203），且其通過刺激葡萄糖依賴的胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌，可減少空腹和餐后血糖的波動。GLP1－RAs不應用于有甲方狀腺髓樣癌個人史或家族史或有2型多種內(nèi)分泌新生物綜合征的患者。如果肌酐清除率＜30mL/min，艾塞那肽不應使用。對于CKD患者，利拉魯肽、索馬魯肽和度拉魯肽不需調(diào)整劑量，雖然對于有嚴重不良胃腸道反應的患者，應當監(jiān)測腎功能（204）。沒有研究證實腸促胰素類藥物引起胰腺炎（205），然而，如果真的有，對于有胰腺炎史的患者，GLP1－RAs應當慎用，如果發(fā)生了胰腺炎應當停用。有些GLP1－RAs可延遲胃排空，尤其是開始使用時。因此，在有胃輕癱或嚴重胃食管反流病的患者中使用，需要仔細監(jiān)測并調(diào)整劑量。

??·鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)抑制劑有尿糖作用，可使A1C、體重和收縮壓降低。在EMPA－REG結局試驗（恩格列凈治療T2DM的心血管結局和死亡率）中，恩格列凈與顯著降低全因死亡和心血管死亡率以及降低心衰住院風險相關（206）。用恩格列凈治療可顯著降低心血管死亡、心肌梗死和非致命性卒中以及心衰住院的心血管結局復合風險，但在CANVAS（坎格列凈心血管評價研究）中增高截肢風險（207）。恩格列凈和坎格列凈都降低二級腎病終點（206，207）。在DECLARE－TIMI（達格列凈對對心血管事件的影響——心肌梗死的溶栓治療）中，達格列凈可降低全因死亡率和心衰住院的復合終點，但未明顯降低心血管死亡和非致命性心梗和卒中的復合風險（208）。在已發(fā)表的研究中，與心衰相關的終點看來占了觀察到的大部分獲益；艾曲列凈的心血管結局研究正在進行中。恩格列凈已得到FDA的批準，適用于降低合并明確ASCVD的T2DM成人的心臟死亡率（209）。SGLT2抑制劑與生殖器真菌感染風險增高相關，并輕度增高LDL－C水平，而且因為其作用機制所致，在eGFR＜45mL/min/1.73m2的患者，其效果有限。由于利尿增多所致的脫水可能引起初始的腎功能損害、低血壓、暈厥和跌倒（210－213）。在臨床試驗中，服用坎格列凈和達格列凈的患者，骨折的發(fā)生率增高（212）。目前，正在對上市后的SGLT2抑制劑相關的DM酮癥酸中毒（DKA）進行調(diào)查，已報道可見于1型DM和小于預期高血糖（正常血糖DKA）的T1DM患者（211，214）。最近，在納入了2500例SGLT2抑制劑相關DKA病例的綜述中，5％的用SGLT2抑制劑治療的T1DM患者發(fā)生了DKA和10％發(fā)生了酮癥（214）。在T1DM患者中，發(fā)生率在每1000病人－年中0.16－0.76次事件不等（215，216）。在徹底審查了2015年10月會議期間的證據(jù)后，AACE/ACE科學和臨床審查專家共識小組推薦，在計劃手術和預期進行代謝性應激活動（如極限運動）前，停用GLT2抑制劑24－48小時，在用GLT2抑制劑和胰島素的患者，應避免極低碳水化合物膳食計劃和過多飲酒（217）。

??·二肽基肽酶4（DPP4）抑制劑通過抑制DPP4從而提高GLP1和其他腸促胰激素水平發(fā)揮降糖作用。這種作用刺激葡萄糖依賴的胰島素合成和分泌，并抑制胰高血糖素的分泌。DPP4抑制劑有適度的降低A1C的作用，對體重的影響為中性；并且有與二甲雙胍、SGLT2抑制劑和噻唑烷二酮類（TZD）的復方片劑可用。用DPP4抑制劑發(fā)生低血糖的風險是很低的（218，219）。除了利格列汀外，DPP4抑制劑經(jīng)腎臟排泄，因此，對于有腎功能不全的患者，建議調(diào)整劑量。在有胰腺炎史的患者中這些藥物應慎用（如發(fā)生了胰腺炎要停用），盡管病因關系尚未明確（205）。已經(jīng)證明DPP4對心血管結局的影響為中性（220－222）。在各自的心血管結局試驗中，發(fā)現(xiàn)用沙格列汀和阿格列汀可能輕度升高心衰風險（223，224），而警告包括在這些藥物的產(chǎn)品標簽中。

??·TZD，唯一直接降低胰島素抵抗的降糖藥物，有比較強的降低A1C作用，低血糖風險低，并有持久的降糖作用（75，185，225）。吡格列酮可提供ASCVD獲益（75，76，226），而羅格列酮對ASCVD風險為中性影響（227，228）。限制TZD使用的副作用包括體重增加、對于絕經(jīng)后女性和老年男性增加骨折風險、并提高慢性水腫或心衰風險（229，233）。通過使用中等劑量（如≤30mg)的吡格列酮，或在液體潴留的情況下，通過聯(lián)用SGLT2抑制劑和TZD，這些副作用可以減輕。與膀胱癌的可能關系在很大程度上已被排除（234）。

??·一般來說，α糖苷酶抑制劑(AGIs)有適度的降低A1C作用，且低血糖的風險低（235）。臨床試驗表明在IGT和DM患者中有ASCVD獲益（69，136）。副作用（腹脹、飽脹和腹瀉）限制了其在美國的使用；緩慢增加餐前劑量可減輕副作用和促進耐受。對于CKD患者，這些藥物應慎用。

??·促泌劑磺脲類有較強的降低A1C作用，但缺乏持久性并與體重增加和低血糖相關（185，237）。在任何非胰島素藥物治療中，磺脲類發(fā)生嚴重低血糖的風險最高，與本身可能有心血管保護特性的二甲雙胍相比，大數(shù)據(jù)分析已經(jīng)提出了關于這類藥物的心血管安全性擔心（186，238）。促泌劑格列奈類有稍低的降低A1C的作用，其半衰期較短，因而相對于磺脲類來說，長期低血糖風險較低。

??·考來維侖，一種膽酸螯合劑，可適度降低血糖，不引起低血糖并降低LDL－C。一種可察覺的適度降低A1C和LDL－C的效果以及胃腸道耐受性（便秘和消化不良見于10％的使用者），可能有助于有限的使用。此外，對于原有TG水平升高的個體，考來維侖能升高TG水平，但這種情況通過聯(lián)用他汀是可以預防的（239）。

·快速釋放的溶交感多巴胺受體激動劑甲磺酸溴隱亭有適度的降糖作用（240），且不引起低血糖。它能引起惡心和體位性低血壓，通過限制使用低于最大推薦的劑量可以減輕，對于服用抗精神藥物的患者不應使用。甲磺酸溴隱亭可能與心血管事件率降低相關（241，242）。

??對于新近發(fā)病的T2DM或輕度高血糖(A1C＜7.5％[58mmol/mol])的患者，推薦生活方式治療加單藥（首選二甲雙胍）降糖治療（見方案）。對于有并發(fā)癥的患者，可首選證明有ASCVD和/或腎臟獲益的GLP1－RA和SGLT2抑制劑。作為初始治療其他可接受的二甲雙胍的替代藥包括DPP4抑制劑和TZD。對于選擇的患者，AGIs、SU和格列奈類作為單藥治療也可能是適宜的。

??對于用二甲雙胍治療沒有達標的患者，二甲雙胍應繼續(xù)與包括胰島素在內(nèi)的其他藥物聯(lián)合使用。A1C＞7.5％（無論是否為新診斷）和還沒有服任何降糖藥的患者，除了生活方式治療外，應當用二甲雙胍加另一種藥物開始治療（見方案——血糖控制）（237）。對于二甲雙胍不耐受的患者，應當考慮用其他類別的作用機制互補的2種藥物。對于T2DM的治療，固定劑量（單片）口服復方制劑包括二甲雙胍和/或SGLT2抑制劑、DPP4抑制劑、TZD和SU都是有藥可用的。GLP1－RA與基礎胰島素的固定比例復方制劑也有藥可用。

??為了增強治療效果可能需要加用第3種藥物（見方案——血糖控制），但任何第3線藥物的效果可能都不如同樣的藥物作為一線或二線治療。A1C＞9.0％(75mmol/mol)、有癥狀（多飲、多尿或多食）的患者，會從加用胰島素獲得最大的益處，但如果沒有表現(xiàn)明顯的癥狀，這些患者可用最大劑量的2種或3種其他藥物啟動治療。治療強化應包括強化生活方式治療和減肥治療（當有指征時），不僅僅是用降糖藥物。當控制達標時，去強化治療也是可能的。

??某些患者群體存在較高治療相關不良結局的風險，強調(diào)需要個體化地治療。雖然幾類降糖藥物（如二甲雙胍、GLP1－RA、SGLT2抑制劑、DPP4抑制劑和TZD）引起低血糖的風險較低，但是當這些藥物與一種促泌劑或外源性胰島素聯(lián)用時，仍能發(fā)生明顯的低血糖。當使用這樣的聯(lián)合時，人們應當考慮減少促泌劑或胰島素的劑量以降低低血糖的風險。對于腎功能受損的患者，很多降糖藥物（如二甲雙胍、GLP1－RA、SGLT2抑制劑、某些DPP4抑制劑、AGIs和SU）都受到限制和可能需要調(diào)整劑量或特別小心（見方案——降糖藥物概況）。一般來說，對于輕到中度肝病，糖尿病治療不需要調(diào)整，但在嚴重病例低血糖的風險增高。

胰島素

??胰島素是最有效的降糖藥。然而，當決定啟動胰島素治療和選擇初始胰島素配方時，應當考慮很多因素（見方案——增加/強化胰島素）。這些與患者協(xié)商作出的決定，在很大程度上取決于每個患者的動機、心血管和終器官并發(fā)癥、年齡、低血糖風險、總體健康狀態(tài)，以及費用考慮。在用2種口服降糖藥、A1C＞8.0％(64mmol/mol)和/或長期T2DM的患者，用第3種口服降糖藥不太可能達到其目標A1C。雖然作為第3種藥物加用GLP1－RA可成功地降低血糖，最終很多患者仍將需要胰島素（243，244）。當胰島素成為必需時，應加用每日單次劑量的基礎胰島素到方案中。劑量應定期調(diào)整，起初間隔較短，以天為單位，以達到針對的血糖目標，而又避免低血糖。研究（245，247）已經(jīng)表明，無論是由保健醫(yī)生還是由受過SMBG或CGM培訓的患者指導滴定是同樣有效的。

??基礎胰島素類似物優(yōu)于中性魚精蛋白鋅胰島素（NPH），因為一次基礎類似物劑量可提供相對平穩(wěn)的血胰島素濃度24小時或更久。雖然臨床試驗已經(jīng)證明基礎胰島素類似物和NPH對降低A1C是同樣有效的，但胰島素類似物引起的低血糖風險顯著較低（245，246，248－250），特別是更新的超長作用的類似物，證實變異性極小（251）因此，甘精胰島素U100和地特胰島素就優(yōu)于NPH。

??最新的基礎胰島素配方——甘精胰島素U300和德谷胰島素U100和U300——有比甘精胰島素U100和地特胰島素更長和更穩(wěn)定的藥代動力學和藥效學特性（251，2520。德谷胰島素每日間的變異性比甘精胰島素U300更穩(wěn)定（253），但方法學是復雜的。RCT已經(jīng)報道用這些最新的基礎胰島素與甘精U100和地特胰島素相比，可相等地控制血糖，而嚴重或可證實的低血糖，尤其是夜間低血糖發(fā)生率降低（251，254－259）。在比較德谷胰島素與甘精胰島素U100的DEVOT