膽管內(nèi)乳頭狀腫瘤臨床特征與治療2026膽管內(nèi)乳頭狀腫瘤（intraductalpapillaryneoplasmofbileduct，IPNB）是起源于膽管上皮的乳頭狀增生性病變，最早由法國(guó)Chappet于1894年報(bào)道，歷經(jīng)命名表述的演變，2010年世界衛(wèi)生組織正式將其命名為IPNB。該疾病特點(diǎn)為緩慢生長(zhǎng)及潛在惡性轉(zhuǎn)化，其生物學(xué)行為介于良性腺瘤與膽管癌之間。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，IPNB約占膽道腫瘤的4%~20%，男性多于女性，發(fā)病高峰年齡為50～70歲［1］。多數(shù)病人早期無典型癥狀，常因體檢或出現(xiàn)黃疸、腹痛、消瘦等表現(xiàn)就診，部分病例以膽管結(jié)石或膽管炎癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，易導(dǎo)致誤診。由于該類疾病在臨床上為一類較為罕見且表現(xiàn)不典型的膽道腫瘤，臨床診斷難度較大，常需結(jié)合影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室及病理學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合判斷。近年來，隨著磁共振胰膽管成像（MRCP）、內(nèi)鏡超聲（EUS）等技術(shù)的應(yīng)用，術(shù)前診斷率有所提升，但早期識(shí)別仍依賴醫(yī)生對(duì)疾病的高度警惕性［2］。對(duì)于疑似病例，盡早行手術(shù)切除是改善預(yù)后的重要手段，術(shù)后需長(zhǎng)期隨訪以監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)?；诖耍疚膹腎PNB的臨床特征表現(xiàn)和治療策略進(jìn)行論述，以資臨床參考。1PNB的臨床特征

臨床表現(xiàn)

IPNB好發(fā)于50~70歲人群，男性與女性發(fā)病率無明顯差異，臨床表現(xiàn)與病變位置和分型密切相關(guān)［3］。根據(jù)病變部位可將IPNB分為肝內(nèi)型、肝外型和肝內(nèi)外彌漫型。肝內(nèi)型病人多以非特異性癥狀如上腹部隱痛、飽脹不適、消瘦，或體檢發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)膽管擴(kuò)張就診；肝外型病人因膽總管梗阻和病變質(zhì)脆易脫落，常表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的膽管炎癥狀，即寒戰(zhàn)發(fā)熱、波動(dòng)性黃疸、間斷腹痛。部分病人黃疸癥狀可逐漸加重，出現(xiàn)陶土樣便及皮膚瘙癢［4］。也有部分病人無明顯臨床癥狀，僅在行化驗(yàn)室檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)肝功能異常，尤其以γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）和堿性磷酸酶（ALP）升高更常見；或體檢時(shí)腹部B超檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)不明原因膽管擴(kuò)張。當(dāng)腫瘤沿膽管縱向生長(zhǎng)阻塞管腔時(shí)，可引起上游膽管進(jìn)行性擴(kuò)張，繼而加重肝功能損害。少數(shù)病例因腫瘤分泌黏液導(dǎo)致膽道內(nèi)壓力升高，引發(fā)膽管破裂或膽汁漏，出現(xiàn)膽汁性腹膜炎等嚴(yán)重并發(fā)癥［5］。隨著病程進(jìn)展，該疾病可發(fā)展為局灶惡變或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，尤以肝內(nèi)播散、淋巴結(jié)浸潤(rùn)及遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移常見。因起病隱匿及無典型臨床表現(xiàn)，部分病人初診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，預(yù)后較差。

實(shí)驗(yàn)室檢查

IPNB病人實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果常無特異性表現(xiàn)，但部分可出現(xiàn)血清腫瘤標(biāo)記物升高，尤其以CA19-9水平升高較為常見，其升高程度與腫瘤負(fù)荷、膽道梗阻嚴(yán)重程度相關(guān)，少數(shù)病人CEA也可輕度升高，但特異性較低［6］。部分早期或黏液分泌較少的IPNB病人腫瘤標(biāo)記物可在正常范圍，因而陰性結(jié)果不能排除該疾病。肝功能檢查結(jié)果?？商崾灸懼俜e性酶譜改變，表現(xiàn)為ALP和GGT升高，轉(zhuǎn)氨酶水平也可輕度上升，白蛋白水平可因慢性消耗而下降，凝血功能也可因膽汁排泄障礙導(dǎo)致維生素K吸收不良而出現(xiàn)異常。若合并膽管炎，白細(xì)胞計(jì)數(shù)及C反應(yīng)蛋白水平呈階段性波動(dòng)升高。然而，上述指標(biāo)均缺乏診斷特異性，需要結(jié)合影像學(xué)動(dòng)態(tài)變化結(jié)果綜合判斷。

影像學(xué)檢查

影像學(xué)檢查在IPNB的診斷及分型中發(fā)揮關(guān)鍵作用。超聲作為首選的檢查措施，能夠顯示出膽管壁增厚、管腔內(nèi)低回聲腫塊及上游膽管擴(kuò)張等征象，部分病例可見管腔內(nèi)黏液淤積所致的低回聲改變或無回聲區(qū)，對(duì)肝內(nèi)病變的檢出更敏感。彩色多普勒超聲能夠評(píng)估血流情況，有助于判斷病變的血供情況及是否存在血管侵犯［7］。但由于超聲易受氣體干擾，對(duì)病灶起源及范圍判斷受限，故常需進(jìn)一步行增強(qiáng)CT或MRI檢查。增強(qiáng)CT或MRI能清晰顯示病變的范圍及周圍解剖結(jié)構(gòu)關(guān)系，典型表現(xiàn)為膽管壁不規(guī)則增厚或管腔內(nèi)乳頭狀或菜花狀占位，伴延遲強(qiáng)化等特征性表現(xiàn)。增強(qiáng)MRI聯(lián)合MRCP具有更高的軟組織分辨率，能更準(zhǔn)確顯示病變范圍及膽管樹受累的情況，尤其是對(duì)多灶性病變或黏液潴留具有較高的診斷價(jià)值。MRCP能直觀顯示膽管樹的擴(kuò)張與中斷，呈“軟藤樣”改變，顯示病灶的節(jié)段性分布與膽管系統(tǒng)的連續(xù)性特征，有助于鑒別病變良惡性并評(píng)估手術(shù)可切除性［8］。PET-CT在評(píng)估IPNB的全身代謝活性及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，尤其對(duì)淋巴結(jié)及肝內(nèi)多發(fā)病灶的檢出敏感度較高，有助于術(shù)前分期及手術(shù)方案的制定。部分病例中，病灶呈現(xiàn)局灶性放射性濃聚，標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUV）升高程度與腫瘤惡性潛能相關(guān)。然而，炎癥或膽管感染可能導(dǎo)致假陽性結(jié)果，需結(jié)合臨床及其他影像資料綜合判斷。對(duì)于難以定性的病變，PET-CT聯(lián)合增強(qiáng)MRI可進(jìn)一步提升診斷準(zhǔn)確性。

目前，CT或MRI影像顯示膽管壁不規(guī)則增厚伴延遲強(qiáng)化結(jié)合MRCP呈現(xiàn)的“軟藤樣”膽管擴(kuò)張，是診斷IPNB的重要影像特征。當(dāng)病灶局限于膽管且未見遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)，PET-CT中局灶性放射性濃聚可輔助判斷其生物學(xué)行為。然而，影像學(xué)表現(xiàn)重疊較多，最終確診仍依賴術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果對(duì)乳頭狀結(jié)構(gòu)及異型細(xì)胞的確認(rèn)。同時(shí)，該類疾病極易與膽管癌、膽管結(jié)石及炎性狹窄等疾病相混淆，需進(jìn)行有效鑒別，在膽管癌中，影像學(xué)表現(xiàn)多為膽管壁不規(guī)則狹窄或閉塞，而IPNB則以膽管擴(kuò)張為主，伴有管壁增厚或充盈缺損，且病灶常沿膽管縱向蔓延，呈多灶性分布。此外，膽管結(jié)石多表現(xiàn)為膽管內(nèi)邊界清晰的低密度影，伴典型聲影或環(huán)形強(qiáng)化，臨床常有波動(dòng)性黃疸及膽道感染史，而IPNB的黏液分泌特性可致膽管持續(xù)擴(kuò)張且缺乏明顯梗阻征象。炎性狹窄則多見于原發(fā)性硬化性膽管炎病人，病變呈彌漫性分布，進(jìn)展緩慢，免疫學(xué)指標(biāo)常異常。因此，結(jié)合影像動(dòng)態(tài)演變、實(shí)驗(yàn)室檢查及臨床病程綜合分析，對(duì)提高IPNB術(shù)前診斷率具有重要意義。

在影像學(xué)檢查動(dòng)態(tài)隨訪過程中，若發(fā)現(xiàn)病灶進(jìn)行性增大、膽管壁不規(guī)則增厚加重或出現(xiàn)新發(fā)強(qiáng)化結(jié)節(jié)，應(yīng)高度警惕惡性轉(zhuǎn)化。對(duì)于疑似病變，建議每3~6個(gè)月行增強(qiáng)MRI聯(lián)合MRCP復(fù)查，必要時(shí)選用活體組織病理學(xué)檢查，包括經(jīng)口膽道鏡活體組織病理學(xué)檢查、EUS引導(dǎo)下穿刺活體組織病理學(xué)檢查，或內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（ERCP）細(xì)胞刷檢。但ERCP為有創(chuàng)操作，存在誘發(fā)胰腺炎、出血或膽管炎等風(fēng)險(xiǎn)，需權(quán)衡利弊后謹(jǐn)慎實(shí)施。近年來，基于影像組學(xué)與深度學(xué)習(xí)的輔助診斷模型逐步應(yīng)用于臨床，有助于鑒別IPNB與其他膽道疾?。?］。然而，其結(jié)論仍需結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及多模態(tài)影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合判斷，以制定個(gè)體化治療策略。

病理學(xué)特征

病理學(xué)檢查是臨床確診IPNB的金標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)EPCP刷檢、膽道活體組織病理學(xué)檢查或手術(shù)切除標(biāo)本的組織學(xué)評(píng)估能明確病變性質(zhì)及異型增生程度。IPNB的病理特征主要表現(xiàn)為膽管上皮乳頭狀增生，形成纖細(xì)的乳頭狀結(jié)構(gòu)，被覆單層或多層上皮細(xì)胞，而細(xì)胞核呈現(xiàn)出不同程度的異形，可見核分裂象增多，部分區(qū)域可出現(xiàn)高級(jí)別異型增生或原位癌改變。黏液分泌亢進(jìn)是其重要特征，當(dāng)黏液積聚可導(dǎo)致管腔擴(kuò)張，形成囊性改變，鏡下可見黏液湖或黏液池。免疫組化染色有助于鑒別診斷，常見標(biāo)記物如CK7、CK19及MUC1、MUC5AC等呈現(xiàn)異常表達(dá)，提示膽管上皮的化生與不典型增生過程［10］。對(duì)于手術(shù)切除病例，需要全面評(píng)估切緣狀態(tài)及周圍組織侵犯情況，以判斷腫瘤的根治性切除程度，并為后續(xù)治療提供依據(jù)。切緣陽性或存在神經(jīng)、血管侵犯者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，需要密切隨訪并考慮輔助治療；部分病例可伴發(fā)浸潤(rùn)性癌成分，其預(yù)后相較于單純IPNB者更差，術(shù)前影像學(xué)檢查難以完全鑒別，依賴術(shù)后病理學(xué)檢查進(jìn)行細(xì)致評(píng)估。近些年來，分子病理學(xué)研究結(jié)果指出，IPNB常伴有KRAS、GNAS及TP53等基因突變，尤其GNAS突變具有較高特異性，可為IPNB的診斷提供分子層面的支持［11］。上述基因突變不僅參與調(diào)控細(xì)胞增殖與分化，同時(shí)可能在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，尤其GNAS突變多見于腸型和胃型IPNB，提示其在黏液分泌表型中的潛在關(guān)聯(lián)。結(jié)合組織學(xué)形態(tài)與分子特征，有助于更精準(zhǔn)地評(píng)估病變生物學(xué)行為，指導(dǎo)預(yù)后判斷與個(gè)體化治療方案制定。2、治療策略2.1

手術(shù)治療

手術(shù)切除作為當(dāng)前唯一可能治愈IPNB的手段，是無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移且全身狀況允許病人的首選治療方式。根治性切除范圍包括病變膽管及周圍可能受累的組織，并依據(jù)腫瘤部位、大小及膽管受累范圍決定肝切除或胰十二指腸切除等術(shù)式，確保切緣陰性。對(duì)于肝內(nèi)型IPNB，常采用規(guī)則性肝段或肝葉切除，必要時(shí)聯(lián)合部分肝外膽管切除以確保切緣陰性；對(duì)肝門部病變的病人，則需要精細(xì)評(píng)估膽管受累程度，可按照肝門部膽管癌根治性切除術(shù)范圍進(jìn)行手術(shù)，必要時(shí)可行擴(kuò)大右半肝或左半肝切除以達(dá)到根治目的。對(duì)于累及胰頭的膽總管下段IPNB，可行胰十二指腸切除術(shù)以實(shí)現(xiàn)根治性切除病灶，在術(shù)中需結(jié)合快速冰凍組織病理學(xué)檢查以實(shí)時(shí)評(píng)估切緣狀態(tài)，確保R0切除。而在術(shù)前、術(shù)中如何定位病灶范圍及判斷膽管切緣是否陰性，成為醫(yī)療工作者面臨的重要挑戰(zhàn)。在術(shù)前影像學(xué)評(píng)估中，MRCP結(jié)合增強(qiáng)CT及EUS可提高病灶定位與膽管受累范圍判斷的準(zhǔn)確性，有助于制定個(gè)體化手術(shù)方案。術(shù)中膽道鏡檢查可直觀評(píng)估膽管內(nèi)病變范圍，輔助確定切緣位置，提高R0切除率。有研究結(jié)果指出，R0切除病人5年生存率顯著優(yōu)于R1切除者（60%~80%vs.20%~40%，P=0.001），提示根治性手術(shù)的重要性［12］。由于IPNB具有多原發(fā)性的病理特點(diǎn)，術(shù)中務(wù)必對(duì)剩余膽管進(jìn)行膽道鏡下直視探查，避免遺漏病灶。對(duì)于無法耐受大范圍手術(shù)或存在高齡、基礎(chǔ)疾病等高危因素者，可考慮內(nèi)鏡下乳頭切開術(shù)、膽道支架植入或經(jīng)皮肝穿刺膽道引流等姑息性手術(shù)緩解梗阻癥狀。但對(duì)于有黏液分泌的腫瘤，上述治療往往難以取得通暢膽管引流的療效。

近年來，腹腔鏡與機(jī)器人輔助手術(shù)在確保根治性切除的前提下，展現(xiàn)出良好的短期療效及安全性，尤其是在經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)療中心已實(shí)現(xiàn)與開放手術(shù)相當(dāng)?shù)哪[瘤學(xué)結(jié)局，遠(yuǎn)期中位生存時(shí)間（52個(gè)月vs.48個(gè)月）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［13］。機(jī)器人輔助手術(shù)在處理復(fù)雜膽道重建及精細(xì)淋巴結(jié)清掃方面展現(xiàn)出更高的操作精度，尤其適用于高位膽管受累或需聯(lián)合肝切除的病例。術(shù)前多模態(tài)影像學(xué)評(píng)估與三維可視化技術(shù)的應(yīng)用，有助于制定個(gè)體化手術(shù)方案，提高R0切除率。有研究結(jié)果表明，術(shù)前制定IPNB切除方案時(shí)，若綜合術(shù)前CT、MRI及膽道重建影像，并結(jié)合腫瘤標(biāo)記物與病理學(xué)特征，有助于減少出血量，縮短手術(shù)時(shí)間，并將R0切除率提高至>75%［14］。通過精準(zhǔn)的術(shù)前評(píng)估還可有效降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，改善病人預(yù)后。微創(chuàng)技術(shù)的選擇需要根據(jù)病變位置、大小及周圍血管關(guān)系綜合評(píng)估，并嚴(yán)格把握適應(yīng)證，避免因追求微創(chuàng)而犧牲根治性切除的原則。盡管微創(chuàng)手術(shù)優(yōu)勢(shì)顯著，其長(zhǎng)期預(yù)后仍需更多前瞻性研究驗(yàn)證，對(duì)于術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果提示存在高危因素者，如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、神經(jīng)侵犯或切緣陽性者，應(yīng)考慮輔助放化療以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。隨著當(dāng)前微創(chuàng)技術(shù)的成熟，為IPNB病人提供創(chuàng)傷更小、恢復(fù)更快的治療選擇，尤其適用于早期病變且解剖條件適宜者。2.2

輔助化療

輔助化療在IPNB術(shù)后R1切除、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及高危復(fù)發(fā)病人中具有一定應(yīng)用價(jià)值，尤其對(duì)于存在切緣陽性或脈管侵犯的病例，但目前尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)方案?；谀懙老到y(tǒng)腫瘤的治療經(jīng)驗(yàn)，常采用吉西他濱聯(lián)合順鉑的化療方案。有研究結(jié)果指出，接受輔助化療的高危病人復(fù)發(fā)率從72%降至54%，總生存期從28個(gè)月延長(zhǎng)至37個(gè)月，顯示出明確的生存獲益［15］。而對(duì)于無法手術(shù)切除或晚期病人，化療也可用于控制疾病進(jìn)展，使部分病人獲得腫瘤縮小或病情穩(wěn)定，但總體療效有限。有研究結(jié)果顯示，晚期IPNB病人對(duì)化療的反應(yīng)率僅為20%~30%，且中位生存期<1年，提示現(xiàn)有方案仍存在顯著局限性［16］。近年來，靶向治療與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的探索逐步開展，或可為個(gè)體化治療提供新路徑。針對(duì)特定基因突變?nèi)鏚RAS、TP53或IDH1/2的靶向藥物在個(gè)別病例中顯示出潛在療效，而程序性死亡受體-配體1（PD-L1）表達(dá)陽性或微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）者可能從免疫治療中獲益。因此，精準(zhǔn)的分子分型正成為制定個(gè)體化治療方案的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，結(jié)合二代測(cè)序技術(shù)識(shí)別驅(qū)動(dòng)基因變異，有助于篩選潛在受益人群。相關(guān)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，靶向治療聯(lián)合化療或免疫治療在部分晚期病人中展現(xiàn)出優(yōu)于傳統(tǒng)方案的療效趨勢(shì)，客觀緩解率提升至45%，中位無進(jìn)展生存期延長(zhǎng)至7.2個(gè)月，顯示出協(xié)同增效的潛力［17］。然而，目前仍缺少大樣本研究驗(yàn)證。隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑、化療及靶向治療多模式聯(lián)合策略的不斷探索，未來有望進(jìn)一步改善IPNB病人的預(yù)后。尤其在MSI-H或腫瘤突變負(fù)荷較高的人群中，免疫治療顯示出持久應(yīng)答的潛力。一項(xiàng)有關(guān)免疫治療方案的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，帕博利珠單抗在MSI-H型IPNB病人中客觀緩解率達(dá)到58%，疾病控制時(shí)間>12個(gè)月。該研究結(jié)果提示，免疫治療或可成為特定分子表型病人的優(yōu)選方案，結(jié)合生物標(biāo)記物篩選與動(dòng)態(tài)療效監(jiān)測(cè)，有望實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)干預(yù)［18］。然而，現(xiàn)有證據(jù)仍以個(gè)案或小樣本研究為主，需更多前瞻性臨床試驗(yàn)驗(yàn)證其確切療效。對(duì)于不適合根治性手術(shù)的病人，基于分子特征制定個(gè)體化綜合治療方案將成為重要方向，同時(shí)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)與基因變異演變，有助于及時(shí)調(diào)整治療策略，提升治療精準(zhǔn)度。2.3

放射治療

放射治療在IPNB中的作用存在爭(zhēng)議。部分研究認(rèn)為術(shù)前放療可縮小腫瘤體積，提高R0切除率，尤其適用于局部進(jìn)展期或鄰近重要血管受侵的病例。一項(xiàng)IPNB病例回顧分析結(jié)果顯示，術(shù)前接受新輔助放化療的病人R0切除率達(dá)62%，較單純手術(shù)組顯著提升［19］。術(shù)后輔助放療則可能降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，尤其對(duì)切緣陽性或區(qū)域淋巴結(jié)受累的病人，能夠延緩局部進(jìn)展，但對(duì)總生存期的改善尚不明確。對(duì)于無法手術(shù)切除或術(shù)后切緣陽性的病人，放療可作為局部控