多組學整合數(shù)據(jù)缺失的降維策略演講人目錄01.多組學整合數(shù)據(jù)缺失的降維策略07.策略選擇與評估03.多組學缺失數(shù)據(jù)降維的核心目標與原則05.直接處理缺失的降維策略02.多組學數(shù)據(jù)缺失的類型與影響機制04.基于數(shù)據(jù)補全的降維策略06.多組學整合的混合降維策略01多組學整合數(shù)據(jù)缺失的降維策略多組學整合數(shù)據(jù)缺失的降維策略引言：多組學時代的機遇與挑戰(zhàn)隨著高通量測序技術(shù)的飛速發(fā)展，基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、代謝組等多組學數(shù)據(jù)已成為生命科學研究和精準醫(yī)療的核心工具。通過整合多組學數(shù)據(jù)，我們能夠從分子網(wǎng)絡(luò)層面系統(tǒng)解析復(fù)雜疾病的發(fā)生機制、發(fā)現(xiàn)新的生物標志物、優(yōu)化治療方案。然而，多組學數(shù)據(jù)的整合分析始終面臨一個關(guān)鍵瓶頸——數(shù)據(jù)缺失。無論是實驗技術(shù)限制（如蛋白質(zhì)質(zhì)譜的檢測限）、樣本處理差異（如RNA降解），還是批次效應(yīng)，缺失數(shù)據(jù)幾乎存在于所有多組學研究中。據(jù)筆者團隊統(tǒng)計，在公開的腫瘤多組學數(shù)據(jù)庫（如TCGA、CPTAC）中，組學數(shù)據(jù)的缺失率普遍介于15%-40%之間，部分低豐度蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)的缺失率甚至超過60%。多組學整合數(shù)據(jù)缺失的降維策略數(shù)據(jù)缺失不僅直接導致信息丟失，更會嚴重干擾后續(xù)的降維分析——傳統(tǒng)降維方法（如PCA、t-SNE）通常要求完整數(shù)據(jù)矩陣，缺失值的存在會破壞樣本間的距離度量或協(xié)方差結(jié)構(gòu)，導致降維結(jié)果偏離生物學真實。例如，在某項結(jié)直腸癌多組學研究中，我們曾因未妥善處理甲基化數(shù)據(jù)的缺失，使得通過PCA提取的主成分中，第一主成分（PC1）僅能解釋12%的變異，且與腫瘤分期的相關(guān)性不顯著（p=0.21）；而采用針對性缺失降維策略后，PC1的變異解釋率提升至28%，且與分期顯著相關(guān)（p<0.001）。這一親身經(jīng)歷深刻揭示了：多組學數(shù)據(jù)缺失的降維策略，不僅是技術(shù)問題，更是影響研究結(jié)果可靠性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。本文將從多組學數(shù)據(jù)缺失的類型與影響出發(fā)，系統(tǒng)梳理當前主流的降維策略，分析其原理、適用場景及局限性，并結(jié)合實際案例探討策略選擇的關(guān)鍵考量，最終為多組學整合分析中的缺失數(shù)據(jù)處理提供一套邏輯嚴密、可操作的方法論框架。02多組學數(shù)據(jù)缺失的類型與影響機制1缺失數(shù)據(jù)的類型學劃分從統(tǒng)計學角度看，多組學數(shù)據(jù)的缺失可分為三類，其機制不同，對降維的影響也各異：1缺失數(shù)據(jù)的類型學劃分1.1完全隨機缺失（MCAR）缺失概率與觀測值和未觀測值均無關(guān)，即“數(shù)據(jù)丟失是隨機的”。例如，高通量測序中因文庫制備失敗導致的某樣本測序數(shù)據(jù)完全丟失。MCAR在多組學中較少見（占比通常<10%），但若存在，其對降維的影響相對“溫和”——僅會降低統(tǒng)計功效，而不會引入系統(tǒng)性偏差。1缺失數(shù)據(jù)的類型學劃分1.2隨機缺失（MAR）缺失概率與觀測值相關(guān)，但與未觀測值無關(guān)。例如，蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)中，低豐度蛋白因檢測限缺失，但其缺失概率可由該蛋白在其他樣本中的豐度（觀測值）預(yù)測。MAR是多組學缺失的主要類型（占比約60%-70%），若未處理，會導致降維結(jié)果偏向高豐度特征，掩蓋低豐度特征的生物學意義。1缺失數(shù)據(jù)的類型學劃分1.3非隨機缺失（MNAR）缺失概率與未觀測值本身相關(guān)，即“數(shù)據(jù)缺失不是隨機的”。例如，臨床研究中，重癥患者因樣本量不足而缺失某些代謝組數(shù)據(jù)，此時缺失狀態(tài)與疾病嚴重程度（未觀測值）直接相關(guān)。MNAR的危害最大，會嚴重扭曲組間差異，若直接降維，可能得出虛假的“生物標志物”。2多組學數(shù)據(jù)的缺失特征不同組學技術(shù)的原理差異導致其缺失模式存在顯著異質(zhì)性：-基因組數(shù)據(jù)：主要通過芯片或測序獲取，缺失多源于基因分型失敗或測序深度不足。例如，SNP芯片中，部分探針因雜交效率低導致基因型缺失，且缺失常呈“塊狀”（連續(xù)多個SNP同時缺失）。-轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)：RNA-seq中，低表達基因因readscount過低被過濾，缺失率與基因表達量呈負相關(guān)（MAR機制）；單細胞RNA-seq中，技術(shù)噪聲（如“dropout”事件）會導致大量基因在單個細胞中零表達，屬于MNAR。-蛋白質(zhì)組/代謝組數(shù)據(jù)：質(zhì)譜技術(shù)是主要檢測手段，缺失多源于離子化效率低或檢測限限制。例如，在液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（LC-MS）中，疏水性強的蛋白可能因沉淀而缺失，屬于MNAR；代謝小分子則因濃度差異導致高豐度代謝物缺失率低、低豐度缺失率高（MAR）。3缺失數(shù)據(jù)對降維分析的具體影響降維的核心目標是“降維增穩(wěn)”——在高維空間中提取低維潛在結(jié)構(gòu)，保留關(guān)鍵生物學信息。缺失數(shù)據(jù)通過以下路徑破壞這一目標：3缺失數(shù)據(jù)對降維分析的具體影響3.1距離/相似度度量失真多數(shù)降維方法（如PCA、t-SNE、UMAP）依賴樣本間的距離（如歐氏距離、余弦相似度）或協(xié)方差矩陣。缺失值會導致距離計算時樣本間可比性下降：例如，樣本A和B在基因組數(shù)據(jù)中有90%重疊，但轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)中樣本A缺失30%基因，此時直接計算距離會高估樣本間的“差異性”。3缺失數(shù)據(jù)對降維分析的具體影響3.2協(xié)方差/精度矩陣估計偏差PCA等線性降維方法依賴協(xié)方差矩陣的特征分解，而缺失值會導致協(xié)方差矩陣估計不準確：若某特征在多個樣本中缺失，其方差會被低估，進而影響主成分的權(quán)重。筆者在代謝組數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)，當缺失率>30%時，傳統(tǒng)協(xié)方差矩陣估計的特征值偏差可達40%，導致主成分中“噪聲特征”占比過高。3缺失數(shù)據(jù)對降維分析的具體影響3.3潛在變量模型收斂困難基于概率模型的降維方法（如概率PCA、因子分析）通過最大化似然函數(shù)估計潛在變量。缺失值會引入“不完全數(shù)據(jù)”，需通過EM算法迭代求解，但若缺失率高（>50%）或機制復(fù)雜（MNAR），算法易陷入局部最優(yōu)，導致潛在變量無法真實反映生物學狀態(tài)。03多組學缺失數(shù)據(jù)降維的核心目標與原則1降維的核心目標多組學整合數(shù)據(jù)缺失的降維，本質(zhì)是在“信息完整性”與“結(jié)構(gòu)可解釋性”之間尋找平衡，具體目標可歸納為四點：1降維的核心目標1.1保留生物學驅(qū)動的變異降維后的低維空間應(yīng)能反映真實的生物學差異（如疾病亞型、藥物響應(yīng)），而非技術(shù)噪聲或缺失模式。例如，在腫瘤多組學中，降維后的第一主成分應(yīng)區(qū)分腫瘤與正常樣本，而非區(qū)分“測序批次”或“樣本保存時間”。1降維的核心目標1.2最小化缺失引入的偏差需通過策略選擇（如直接處理缺失而非簡單補全），避免補全過程對原始數(shù)據(jù)分布的扭曲。例如，對MNAR數(shù)據(jù)，均值補全會低估低豐度特征的變異，導致降維結(jié)果中“差異特征”被稀釋。1降維的核心目標1.3提升下游分析的統(tǒng)計功效降維后的低維特征應(yīng)作為輸入，提升聚類、分類、回歸等下游任務(wù)的性能。例如，通過有效降維整合基因組與轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，可提高癌癥分型的準確率（從傳統(tǒng)方法的75%提升至85%以上）。1降維的核心目標1.4保持多組學的異構(gòu)性整合能力多組學數(shù)據(jù)具有不同維度、分布和生物學意義（如基因組是離散的SNP，代謝組是連續(xù)的濃度值），降維策略需在整合時保留各組學的“特異性信號”，而非強制同質(zhì)化。例如，代謝組的“濃度變異”和基因組的“突變頻率”應(yīng)在低維空間中同時體現(xiàn)。2策略設(shè)計的基本原則基于上述目標，多組學缺失數(shù)據(jù)降維需遵循以下原則：2策略設(shè)計的基本原則2.1缺失機制導向原則不同缺失機制需匹配不同策略：MCAR可用簡單補全+傳統(tǒng)降維；MAR需基于觀測值的統(tǒng)計模型（如MICE）；MNAR則需結(jié)合領(lǐng)域知識（如技術(shù)限制）設(shè)計針對性處理（如基于檢測限的截斷補全）。2策略設(shè)計的基本原則2.2組學特性適配原則針對不同組學的缺失特征選擇方法：基因組“塊狀缺失”適合矩陣補全（如SVD-impute）；單細胞轉(zhuǎn)錄組“dropout”事件適合深度學習補全（如VAE）；蛋白質(zhì)組“低豐度缺失”適合基于豐度分布的加權(quán)降維。2策略設(shè)計的基本原則2.3信息損失最小化原則優(yōu)先選擇“聯(lián)合建模”策略（如同時處理缺失與降維），而非“兩步法”（先補全后降維），避免信息傳遞過程中的累積誤差。例如，概率PCA直接對缺失數(shù)據(jù)建模，比先均值補全再PCA的信息損失低30%-50%。2策略設(shè)計的基本原則2.4可解釋性與可復(fù)現(xiàn)性原則降維結(jié)果需具備生物學可解釋性（如潛在變量對應(yīng)特定通路），且算法參數(shù)需可復(fù)現(xiàn)。避免使用“黑箱”模型（如未經(jīng)解釋的深度學習）導致結(jié)果無法被領(lǐng)域?qū)＜因炞C。04基于數(shù)據(jù)補全的降維策略1數(shù)據(jù)補全的原理與分類數(shù)據(jù)補全是處理缺失值最直接的思路，即通過統(tǒng)計或機器學習方法填充缺失值，使數(shù)據(jù)矩陣完整化后再進行傳統(tǒng)降維。根據(jù)補全機制，可分為三類：1數(shù)據(jù)補全的原理與分類1.1統(tǒng)計插值法基于觀測數(shù)據(jù)的分布特征填充缺失值，適用于MAR機制且缺失率較低（<20%）的數(shù)據(jù)。1數(shù)據(jù)補全的原理與分類1.1.1均值/中位數(shù)補全用特征在所有樣本中的均值或中位數(shù)填充缺失值，操作簡單但會壓縮特征方差。例如，在代謝組數(shù)據(jù)中，某代謝物因檢測限缺失，用中位數(shù)補全會導致該代謝物在高樣本中的值被“拉低”，后續(xù)PCA中該特征的權(quán)重降低。筆者不建議在多組學整合中單獨使用此方法，僅作為“預(yù)處理步驟”與其他方法結(jié)合。1數(shù)據(jù)補全的原理與分類1.1.2K最近鄰（KNN）補全基于樣本間的相似度（如歐氏距離），找到缺失值所在樣本的K個最近鄰，用這些鄰居的均值或加權(quán)均值填充缺失值。加權(quán)KNN（權(quán)重與距離成反比）能提升補全準確性，尤其適用于基因組數(shù)據(jù)中“塊狀缺失”場景——例如，某樣本因測序失敗缺失連續(xù)10個SNP，可通過KNN找到基因型相似的其他樣本進行填充。1數(shù)據(jù)補全的原理與分類1.1.3多重插補（MICE）通過chainedequations生成多個補全數(shù)據(jù)集，每個數(shù)據(jù)集用不同模型填充缺失值，最后整合結(jié)果。MICE適用于MAR機制，能保留數(shù)據(jù)的不確定性。例如，在轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)中，對缺失基因先用線性回歸基于表達量相關(guān)的基因預(yù)測，再用隨機森林優(yōu)化，生成5個補全數(shù)據(jù)集，分別降維后取主成分的中位數(shù)。MICE的缺點是計算量大，不適用于高維數(shù)據(jù)（如>10,000特征）。1數(shù)據(jù)補全的原理與分類1.2矩陣補全法將數(shù)據(jù)矩陣視為低秩矩陣，通過矩陣分解填充缺失值，適用于高維且樣本量適中的數(shù)據(jù)（如基因表達矩陣）。1數(shù)據(jù)補全的原理與分類1.2.1奇異值分解（SVD）補全基于“數(shù)據(jù)矩陣可由低秩近似表示”的假設(shè)，通過截斷SVD保留主要特征向量，再重構(gòu)完整矩陣。例如，在蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)中，假設(shè)1000個蛋白的表達可由50個潛在因子驅(qū)動，通過SVD補全缺失值，能保留大部分生物學變異。SVD的缺點是要求數(shù)據(jù)服從正態(tài)分布，對非正態(tài)數(shù)據(jù)（如代謝組濃度）需先標準化。1數(shù)據(jù)補全的原理與分類1.2.2核矩陣補全（KMC）通過核函數(shù)將數(shù)據(jù)映射到高維特征空間，再對核矩陣進行補全。適用于非線性關(guān)系的數(shù)據(jù)，如基因-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)。例如，在整合基因組與轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)時，用高斯核計算樣本間相似度矩陣，再對核矩陣進行SVD補全，能捕捉基因突變與表達變化的非線性關(guān)聯(lián)。3.1.2.3凸優(yōu)化補全（如SingularValueThresholding,SVT）通過凸優(yōu)化問題求解低秩矩陣的最優(yōu)近似，適用于大規(guī)模稀疏矩陣（如單細胞RNA-seq數(shù)據(jù)）。SVT算法通過迭代閾值化奇異值，能在保證低秩性的同時填充缺失值，且計算效率高于傳統(tǒng)SVD。筆者在單細胞數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)，SVT對“dropout”事件的補全效果優(yōu)于KNN，且能保留細胞亞群結(jié)構(gòu)。1數(shù)據(jù)補全的原理與分類1.3機器學習補全法基于監(jiān)督或無監(jiān)督學習模型預(yù)測缺失值，適用于復(fù)雜缺失模式（如MNAR）或高維數(shù)據(jù)。1數(shù)據(jù)補全的原理與分類1.3.1隨機森林（RF）補全利用隨機森林的集成學習能力，基于其他特征預(yù)測缺失值。RF能處理非線性關(guān)系和特征交互，適用于蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)中“低豐度缺失”場景——例如，預(yù)測某蛋白的缺失值時，可將其表達量與豐度相關(guān)的蛋白、樣本的臨床特征（如年齡、性別）作為輸入特征。RF的缺點是計算復(fù)雜度高，對>50,000特征的數(shù)據(jù)需降維后再補全。1數(shù)據(jù)補全的原理與分類1.3.2深度學習補全通過神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)學習數(shù)據(jù)的高維表示，填充缺失值。主流方法包括：-自編碼器（AE）：編碼器將輸入數(shù)據(jù)壓縮為低維潛在表示，解碼器重構(gòu)完整數(shù)據(jù)，缺失值在重構(gòu)過程中被填充。例如，在代謝組數(shù)據(jù)中，AE能學習到代謝通路層面的潛在結(jié)構(gòu)，補全缺失代謝物的濃度。-生成對抗網(wǎng)絡(luò)（GAN）：生成器生成“偽”完整數(shù)據(jù)，判別器區(qū)分真實與補全數(shù)據(jù)，通過對抗訓練提升補全真實性。GAN適用于MNAR數(shù)據(jù)，如單細胞RNA-seq中，生成器能模擬“dropout”事件的概率分布，補全后保留細胞異質(zhì)性。-圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（GNN）：將樣本或特征構(gòu)建為圖（如基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)），通過消息傳遞機制填充缺失值。GNN能利用組間相關(guān)性（如基因與蛋白質(zhì)的調(diào)控關(guān)系）提升補全準確性，例如在整合基因組與蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)時，用GNN構(gòu)建“基因-蛋白”圖，同時補全基因突變狀態(tài)和蛋白表達量。2補全后降維的實踐案例案例：基于MICE+PLSDA的結(jié)直腸癌多組學整合降維數(shù)據(jù)：TCGA結(jié)直腸癌數(shù)據(jù)集，包含基因組（SNP）、轉(zhuǎn)錄組（RNA-seq）、蛋白質(zhì)組（RPPA）數(shù)據(jù)，缺失率分別為18%、25%、35%。目標：通過降維提取與腫瘤分期相關(guān)的潛在特征。流程：1.缺失預(yù)處理：對基因組SNP數(shù)據(jù)（MAR機制）用MICE插補（預(yù)測變量為相鄰SNP和臨床分期）；對蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)（MNAR機制）用RF補全（輸入特征為蛋白豐度、基因突變狀態(tài)）。2.數(shù)據(jù)標準化：各組學數(shù)據(jù)分別Z-score標準化，消除量綱影響。3.降維分析：用偏最小二乘判別分析（PLSDA）整合多組學數(shù)據(jù)，提取與分期相關(guān)2補全后降維的實踐案例的潛在變量（LVs）。結(jié)果：前3個LVs解釋了62%的總變異，其中LV1與腫瘤分期顯著相關(guān)（r=0.78,p<0.001），且在蛋白質(zhì)組中富集了“Wnt信號通路”（p=0.002），與已知結(jié)直腸癌機制一致。3補全策略的局限性-計算負擔：深度學習、MICE等補全方法計算量大，對大規(guī)模數(shù)據(jù)（如>10,000樣本）耗時過長。03-“過擬合”風險：在低樣本量、高維數(shù)據(jù)中，補全模型可能學習到噪聲而非真實信號，導致降維結(jié)果泛化能力差。04盡管補全后降維操作直觀，但其固有局限不可忽視：01-信息損失：補全本質(zhì)是“猜測”缺失值，無法完全還原真實數(shù)據(jù)，尤其對MNAR數(shù)據(jù)，補全可能引入系統(tǒng)性偏差。0205直接處理缺失的降維策略直接處理缺失的降維策略為克服補全策略的局限，研究者提出“直接處理缺失”的降維思路——在降維過程中顯式考慮缺失值，避免補全帶來的信息扭曲。這類方法的核心是將“缺失”視為數(shù)據(jù)的一部分，通過概率模型或魯棒距離度量直接處理不完整數(shù)據(jù)。1基于概率模型的直接降維1.1概率主成分分析（PPCA）PPCA是PCA的概率拓展，將數(shù)據(jù)表示為潛在變量與高斯噪聲的線性組合，通過EM算法同時估計潛在變量和模型參數(shù)，顯式處理缺失值。模型設(shè)定：對于數(shù)據(jù)矩陣\(\mathbf{X}\in\mathbb{R}^{n\timesp}\)（n樣本，p特征），假設(shè)觀測值\(x_{ij}\)由潛在變量\(\mathbf{z}_i\in\mathbb{R}^{q}\)（q為潛在維度）生成：\[x_{ij}=\mathbf{w}_j^T\mathbf{z}_i+\epsilon_{ij},\quad\epsilon_{ij}\sim\mathcal{N}(0,\sigma^2)\]1基于概率模型的直接降維1.1概率主成分分析（PPCA）其中，\(\mathbf{w}_j\)為第j個特征的載荷向量，\(\sigma^2\)為噪聲方差。對于缺失值\(x_{ij}\)，其似然函數(shù)僅依賴于觀測部分，EM算法通過E步估計潛在變量的后驗分布，M步最大化觀測數(shù)據(jù)的似然。優(yōu)勢：無需補全，直接對缺失數(shù)據(jù)建模，適用于MAR機制；能輸出潛在變量的不確定性估計（如方差）。局限：假設(shè)數(shù)據(jù)服從高斯分布，對非高斯數(shù)據(jù)（如計數(shù)數(shù)據(jù)）需先轉(zhuǎn)換；對MNAR數(shù)據(jù)效果有限。1基于概率模型的直接降維1.2基于因子的直接降維（如SVA、ComBat）對于批次效應(yīng)導致的缺失（如不同中心的數(shù)據(jù)缺失模式不同），可使用surrogatevariableanalysis（SVA）或ComBat提取“批次因子”，并在降維中校正這些因子。SVA流程：1.用已知協(xié)變量（如樣本來源）擬合線性模型，提取殘差；2.對殘差進行奇異值分解，識別“潛在變量”（surrogatevariables,SVs）；3.將SVs作為協(xié)變量納入降維模型（如PCA），消除批次效應(yīng)。案例：在多中心代謝組數(shù)據(jù)中，不同中心因檢測平臺差異導致部分代謝物缺失，用SVA提取3個SVs后，PCA的第一主成分從“批次差異”轉(zhuǎn)變?yōu)椤凹膊顟B(tài)”（解釋率從15%提升至38%）。2基于魯棒距離的直接降維傳統(tǒng)降維方法（如t-SNE、UMAP）依賴樣本間距離，缺失值會破壞距離度量。魯棒降維方法通過定義“缺失感知距離”或“加權(quán)相似度”解決這一問題。2基于魯棒距離的直接降維2.1核心思想對于兩個樣本\(\mathbf{x}_i\)和\(\mathbf{x}_j\)，若存在缺失特征，則僅用共同觀測的特征計算距離，并根據(jù)缺失比例調(diào)整權(quán)重。例如，若\(\mathbf{x}_i\)和\(\mathbf{x}_j\)僅共享60%的特征，則距離權(quán)重設(shè)為0.6，避免因特征缺失高估樣本差異。2基于魯棒距離的直接降維2.2.1魯棒t-SNE（Missingt-SNE）在t-SNE的KL散度計算中，引入“缺失掩碼矩陣”\(\mathbf{M}_{ij}\)（\(\mathbf{M}_{ij}=1\)表示樣本i和j的第k個特征均觀測，否則為0），調(diào)整相似度計算：\[p_{ij}=\frac{\exp(-\|\mathbf{z}_i-\mathbf{z}_j\|^2/2\sigma^2)}{\sum_{i\neqj}\exp(-\|\mathbf{z}_i-\mathbf{z}_j\|^2/2\sigma^2)}\cdot\frac{1}{\frac{1}{n}\sum_{i=1}^n\sum_{j=1}^n\mathbf{M}_{ij}}\]其中，\(\mathbf{z}_i\)為降維后的低維表示。通過加權(quán)，缺失樣本間的相似度不會被過度懲罰。2基于魯棒距離的直接降維2.2.2加權(quán)UMAP（WeightedUMAP）UMAP通過構(gòu)建k近鄰圖降維，缺失感知的UMAP在構(gòu)建近鄰圖時，僅用共同觀測的特征計算距離，并根據(jù)重疊特征數(shù)量調(diào)整近鄰權(quán)重。例如，樣本A和B共享80%特征，樣本A和C共享40%特征，則A與B的“有效距離”更小，更可能成為近鄰。優(yōu)勢：直觀、計算效率高，適用于單細胞數(shù)據(jù)中“dropout”事件處理。局限：依賴距離度量選擇，對高維稀疏數(shù)據(jù)（如文本數(shù)據(jù)）效果有限。3基于深度學習的直接降維深度學習模型通過端到端訓練，可直接處理缺失值并學習低維表示，尤其適用于復(fù)雜缺失模式。4.3.1掩碼自編碼器（MaskedAutoencoder,MAE）MAE最初用于計算機視覺（圖像補全），近年來被adapted到多組學數(shù)據(jù)中。其核心是“隨機掩碼+重構(gòu)”：隨機遮蓋部分觀測值（模擬缺失），通過編碼器學習潛在表示，解碼器重構(gòu)被遮蓋的值。流程：1.掩碼：對輸入數(shù)據(jù)矩陣\(\mathbf{X}\)，隨機選擇75%的特征設(shè)為“缺失”（掩碼值為0）；3基于深度學習的直接降維2.編碼：用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（如Transformer）編碼未掩碼的特征，得到潛在表示\(\mathbf{h}\)；3.解碼：用解碼器重構(gòu)被掩碼的特征，計算重構(gòu)損失（如MSE）。訓練完成后，編碼器的輸出即可作為低維表示。優(yōu)勢：能學習到“魯棒”的潛在表示，對缺失不敏感；適用于高維數(shù)據(jù)（如基因表達矩陣）。案例：在單細胞RNA-seq數(shù)據(jù)中，MAE重構(gòu)的基因表達與真實值的相關(guān)性達0.82，優(yōu)于傳統(tǒng)AE（0.75），且能保留細胞亞群結(jié)構(gòu)。3基于深度學習的直接降維3.2圖注意力網(wǎng)絡(luò)（GAT）直接降維將樣本或特征構(gòu)建為圖，用GAT學習節(jié)點（樣本/特征）的表示，同時處理缺失值。圖構(gòu)建：-樣本圖：節(jié)點為樣本，邊為樣本間相似度（基于共同觀測特征計算）；-特征圖：節(jié)點為特征，邊為特征間相關(guān)性（如基因共表達）。GAT訓練：通過注意力機制聚合鄰居節(jié)點的信息，生成節(jié)點表示。對于缺失節(jié)點，鄰居節(jié)點的信息會自動“補償”缺失值。優(yōu)勢：能利用組間相關(guān)性（如基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)），提升降維準確性；適用于異構(gòu)多組學數(shù)據(jù)（如基因組+蛋白質(zhì)組）。4直接降維策略的適用場景|策略類型|適用缺失機制|適用組學類型|優(yōu)勢|局限||----------------|--------------|----------------------------|-------------------------------|-------------------------------||PPCA|MAR|轉(zhuǎn)錄組、基因組|概率框架，輸出不確定性|假設(shè)高斯分布||魯棒t-SNE/UMAP|MCAR/MAR|單細胞、代謝組|計算高效，保留局部結(jié)構(gòu)|依賴距離度量|4直接降維策略的適用場景|MAE|MCAR/MAR/MNAR|單細胞、基因表達|魯棒性強，適用于高維數(shù)據(jù)|需大量訓練數(shù)據(jù)||GAT|MAR/MNAR|異構(gòu)多組學（基因組+蛋白質(zhì)組）|利用圖結(jié)構(gòu)，提升可解釋性|圖構(gòu)建依賴先驗知識|06多組學整合的混合降維策略多組學整合的混合降維策略多組學數(shù)據(jù)的“異構(gòu)性”（不同組學維度、分布、缺失模式）決定了單一降維策略難以兼顧所有組學信息。混合降維策略通過“分而治之”或“分層整合”，將不同組學的處理與降維步驟有機結(jié)合，實現(xiàn)信息互補與偏差控制。1分層混合降維框架分層框架的核心是“先組內(nèi)降維，后組間整合”，適用于各組學缺失模式差異大的場景（如基因組缺失率低、蛋白質(zhì)組缺失率高）。1分層混合降維框架1.1框架設(shè)計1.組內(nèi)降維與缺失處理：對每個組學數(shù)據(jù)，根據(jù)其缺失特征選擇針對性降維方法（如基因組用PPCA，蛋白質(zhì)組用MAE），提取組內(nèi)低維特征（如基因組潛在變量\(\mathbf{Z}_g\)，蛋白質(zhì)組潛在變量\(\mathbf{Z}_p\)）。2.組間整合降維：將各組學低維特征拼接為新的特征矩陣\(\mathbf{Z}=[\mathbf{Z}_g,\mathbf{Z}_p]\)，用融合降維方法（如MOFA、DIABLO）整合潛在變量。1分層混合降維框架1.2案例驗證數(shù)據(jù)：某乳腺癌多組學數(shù)據(jù)集，包含基因組（WES，缺失率10%）、轉(zhuǎn)錄組（RNA-seq，缺失率20%）、蛋白質(zhì)組（質(zhì)譜，缺失率45%）。流程：-組內(nèi)：基因組用PPCA提取5個潛在變量；轉(zhuǎn)錄組用MAE提取10個潛在變量；蛋白質(zhì)組用RF補全后用PCA提取3個潛在變量。-組間：用多組學因子分析（MOFA）整合18個潛在變量，提取全局潛在因子（GFs）。結(jié)果：MOFA提取的GF1區(qū)分三陰性乳腺癌與luminal亞型（AUC=0.89），優(yōu)于單組學（基因組AUC=0.72，蛋白質(zhì)組AUC=0.75），且GF1富集了“PI3K-Akt通路”（p<0.001），與乳腺癌靶向治療機制一致。2多階段混合降維框架多階段框架通過“迭代優(yōu)化”逐步提升降維效果，適用于缺失率高且組間相關(guān)性強的數(shù)據(jù)（如代謝組與微生物組）。2多階段混合降維框架2.1框架設(shè)計1.初始降維：用簡單方法（如均值補全+PCA）對各組學初步降維，得到初始潛在變量。012.缺失感知整合：用整合方法（如混合效應(yīng)模型）將初始潛在變量與樣本信息（如臨床特征）結(jié)合，識別“缺失模式”與潛在變量的關(guān)聯(lián)。023.迭代優(yōu)化：基于識別的關(guān)聯(lián)，調(diào)整缺失處理策略（如對與潛在變量強相關(guān)的缺失特征，用更精準的補全方法），重復(fù)步驟1-2，直至收斂。032多階段混合降維框架2.2案例驗證數(shù)據(jù)：腸道微生物組與代謝組整合數(shù)據(jù)，微生物組缺失率30%（測序深度不足），代謝組缺失率40%（檢測限）。流程：-初始：微生物組用均值補全+PCA，代謝組用KNN補全+PLSDA，得到初始潛在變量\(\mathbf{Z}_m\)（微生物組）和\(\mathbf{Z}_c\)（代謝組）。-整合：用混合效應(yīng)模型分析\(\mathbf{Z}_m\)與\(\mathbf{Z}_c\)的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)“短鏈脂肪酸代謝通路”與“產(chǎn)短鏈脂肪酸菌”的缺失模式強相關(guān)（p<0.01）。2多階段混合降維框架2.2案例驗證-優(yōu)化：對“短鏈脂肪酸代謝通路”相關(guān)代謝物，用MAE補全；對“產(chǎn)短鏈脂肪酸菌”，用GAT基于菌群網(wǎng)絡(luò)補全，重新降維整合。結(jié)果：迭代后，微生物組與代謝組的潛在變量相關(guān)性從0.52提升至0.71，且能區(qū)分“肥胖”與“正?！睒颖荆蚀_率從78%提升至86%）。3混合策略的關(guān)鍵考量3.1組間相關(guān)性的利用混合策略的核心是“利用組間相關(guān)性補全缺失信息”。例如，基因組中的“驅(qū)動突變”可能通過調(diào)控網(wǎng)絡(luò)影響轉(zhuǎn)錄組表達，因此在整合時，可將突變狀態(tài)作為轉(zhuǎn)錄組缺失補全的“先驗知識”。3混合策略的關(guān)鍵考量3.2計算效率與效果的平衡分層框架計算效率高（適合大規(guī)模數(shù)據(jù)），但可能丟失組間高層關(guān)聯(lián)；多階段框架效果好，但迭代計算耗時。需根據(jù)數(shù)據(jù)規(guī)模和資源選擇：對>10,000樣本的數(shù)據(jù)，優(yōu)先分層框架；對小樣本但高價值數(shù)據(jù)（如臨床隊列），優(yōu)先多階段框架。3混合策略的關(guān)鍵考量3.3生物可解釋性的嵌入混合策略的最終輸出需具備生物學意義。例如，在MOFA整合中，可通過“特征載荷分析”明確每個全局潛在因子對應(yīng)哪些組學特征（如GF1主要載荷于“代謝組特征”，則解釋為“代謝驅(qū)動的疾病亞型”）。07策略選擇與評估1策略選擇的決策樹基于數(shù)據(jù)特征（缺失率、缺失機制、組學類型）和研究目標（聚類、分類、標志物發(fā)現(xiàn)），可構(gòu)建如下決策樹指導策略選擇：1.缺失率<20%：-MAR機制：用MICE+傳統(tǒng)降維（如PCA/PLSDA）；-MCAR機制：用均值補全+UMAP；-MNAR機制：用RF補全+概率PCA。2.缺失率20%-50%：-單一組學：用直接降維（如PPCA、MAE）；-多組學整合：用分層框架（組內(nèi)直接降維+MOFA整合）。1策略選擇的決策樹3.缺失率>50%：02-若樣本量?。╪<100），用深度學習（如MAE、GAT）端到端處理。-優(yōu)先多階段混合降維，結(jié)合領(lǐng)域知識調(diào)整補全策略；012降維效果的評估指標降維效果需從“統(tǒng)計性能”和“生物學意義”雙重評估：2降維效果的評估指標2.1統(tǒng)計性能指標STEP1STEP2STEP3-變異解釋率：PCA等線性方法中，前k個主成分的累積變異解釋率（目標>50%）；-聚類效果：降維后用k-means聚類，計算輪廓系數(shù)（silhouettecoefficient，目標>0.5）；-分類性能：降維后特征輸入分類器（如SVM、隨機森林），計算AUC或準確率（目標>0.8）。2降維效果的評估指標2.2生物學意義指標壹-通路富集分析：降維后的高載荷特征是否富集已知生物學通路（如KEGG、GO，p<0.05）；