工藝研發(fā)的管理內(nèi)容提要關(guān)鍵工藝參數(shù)和質(zhì)量屬性風(fēng)險評估管理物料/設(shè)備/文件各要素風(fēng)險評估管理工藝數(shù)據(jù)管理及總結(jié)分析異常情況及問題管理12

?3

?421、關(guān)鍵工藝參數(shù)和質(zhì)量屬性風(fēng)險評估管理3工藝研發(fā)4ICH Q8藥品研發(fā)中提到：藥品研發(fā)的目的在于設(shè)計一個高質(zhì)量的產(chǎn)品，以及能持續(xù)生產(chǎn)出符合其預(yù)期質(zhì)量水平的產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝。工藝研發(fā)5藥品研發(fā)應(yīng)至少包括下列要素：確定目標(biāo)藥品質(zhì)量概況

（QTPP），因為這關(guān)系到藥品的質(zhì)量、安全性和有效性，需考慮到諸如給藥途徑，劑型，

生物利用度，規(guī)格和穩(wěn)定性等內(nèi)容；明確潛在的制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性

（CQA），以使那些對藥品質(zhì)量有影響的藥品特性能得以研究和控制；確定原料藥、輔料等的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，并選擇要達(dá)到藥品預(yù)期質(zhì)量所用的輔料類型和用量；選擇合適的生產(chǎn)工藝；確定控制策略。工藝研發(fā)6對于更深入的質(zhì)量源于設(shè)計的研發(fā)方法，還應(yīng)包括如下要素：對處方和生產(chǎn)工藝的系統(tǒng)評價，理解和改進過程，包括：根據(jù)已有的知識，試驗和風(fēng)險評估，確定能影響藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）的物料特性和工藝參數(shù)。確定物料特性和工藝參數(shù)與藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）

之間的相互關(guān)系。將質(zhì)量風(fēng)險管理結(jié)合到對藥品和工藝的深刻理解中，建立適當(dāng)?shù)目刂撇呗?，該策略可以是一個建議設(shè)計空間的建議

和/或一個實時放行檢驗的方案。這樣，這個更系統(tǒng)化的研發(fā)策略可以促進藥品在整個生命周期內(nèi)的持續(xù)改進和創(chuàng)新。工藝研發(fā)前準(zhǔn)備工作7研發(fā)項目的工藝研發(fā)前應(yīng)進行相關(guān)的準(zhǔn)備工作，包括：項目的調(diào)查與立項：選擇有“價值”的產(chǎn)品進行。資料信息的搜集與整理已上市或已研發(fā)同類產(chǎn)品的信息，包括品種研發(fā)歷史、接種對象、國內(nèi)外上市情況、立題的合理性分析。收集整理其劑型、處方組成、生產(chǎn)工藝、包裝材料的相關(guān)信息。批準(zhǔn)及上市情況同類品種具體的已上市信息。包括劑型，規(guī)格，批準(zhǔn)時間(批準(zhǔn)文號)、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、標(biāo)準(zhǔn)號、有效期等內(nèi)容。梳理同類品種自批準(zhǔn)上市以來的生產(chǎn)銷售、相關(guān)變更及質(zhì)量穩(wěn)定性情況。工藝研發(fā)83. 臨床信息及不良反應(yīng)主要不良反應(yīng)，收集生產(chǎn)企業(yè)統(tǒng)計的不良反應(yīng)情況，免疫效果等情況。4. 細(xì)胞株、菌/毒株信息查詢關(guān)于目前最優(yōu)的細(xì)胞株是哪種？菌/毒株安全性、免疫原性等性質(zhì)，這些性質(zhì)是整個項目研究的基礎(chǔ)。查詢國內(nèi)外廠家或者相關(guān)資質(zhì)單位，同時聯(lián)系購買資質(zhì)齊全、質(zhì)量保證的細(xì)胞株、菌/毒株。5. 對照或同類疫苗的解析除了按照各國藥典的檢驗要求進行檢查外。重點關(guān)注的是對照或同類疫苗的有關(guān)細(xì)胞株、毒株情況、安全性、免疫原性研究和對工藝的指導(dǎo)。結(jié)合ICH、CDE等相關(guān)指導(dǎo)原則，解析其雜質(zhì)情況作為標(biāo)準(zhǔn)。工藝研發(fā)9工藝的指導(dǎo)：了解同類疫苗說明書，疫苗組成成份，效價使用單位、接種對象、用

量、給藥途徑，尤其對非常規(guī)用法的輔料、佐劑的解析了解，可以加速研發(fā)的進度。6.

工藝信息通過文獻、專利等的查詢，了解基本可能的工藝過程。7.

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)信息應(yīng)該詳細(xì)調(diào)研FDA、EMA、PMDA及中國藥典中關(guān)于該品種的收載情況。尤其關(guān)注國內(nèi)外藥典中的檢測方法、雜質(zhì)種類、效價或滴度等信息。方便為以后同類疫苗解析、樣品穩(wěn)定性考察等工作提供依據(jù)。8.

包裝及貯藏信息應(yīng)關(guān)注同種或同類產(chǎn)品包裝材料情況。產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1產(chǎn)品

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)無菌內(nèi)毒素異常毒性雜質(zhì)宿主蛋白、DNA殘留降解產(chǎn)物純度滴度、含量、效價鑒別/特性熱穩(wěn)定性鑒別理化性質(zhì)pH裝量性狀外觀劑型已有的知識和經(jīng)驗；

相關(guān)產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；中國、歐洲、美國藥典、WHOTRS；0CPP&CQA評估CPP&CQA評估的目的是什么？----被監(jiān)測控制以確保工藝能夠?qū)崿F(xiàn)預(yù)期質(zhì)量。藥品生命周期不同階段有不同的目標(biāo)，針對不同的目標(biāo)，關(guān)鍵要素也不相同。不同階段、不同目的，CPP&CQA評估是不一樣的；病毒接種培養(yǎng)收獲激活胰酶濃度、溫度、時間MOI維持胰酶濃度病毒培養(yǎng)溫度、時間病毒滴度工藝參數(shù)PP毒種化凍溫度、時間工藝操作單元工藝質(zhì)量屬性試驗摸索1CPP&CQA評估工藝參數(shù)PP12質(zhì)量屬性QA臨床前工藝開發(fā)階段，每個工藝操作單元的全部工藝參數(shù)和輸出的結(jié)果都應(yīng)被監(jiān)測記錄，積累對工藝?yán)斫獾闹R。產(chǎn)品質(zhì)量屬性的關(guān)鍵性評估原理：13工藝的迭代（重復(fù)反饋）基于構(gòu)建產(chǎn)品和工藝的知識積累，“嚴(yán)重性”的級別基于對患者的潛在影響，“不確定性”基于有多少產(chǎn)品知識和臨床數(shù)據(jù)可用于確定某項產(chǎn)品質(zhì)量屬性的潛在“嚴(yán)重性”級別。CQA評估CQA評估風(fēng)險=影響*不確定性14CQA評估15到了關(guān)鍵批生產(chǎn)、技術(shù)轉(zhuǎn)移階段，需要進行CPP&CQA評估和監(jiān)測控制，以確保工藝能夠?qū)崿F(xiàn)預(yù)期質(zhì)量。強制性CQA---無需評估；對產(chǎn)品質(zhì)量預(yù)期有影響，或法規(guī)（如藥典）要求：外觀裝量鑒別無菌檢查外源因子支原體宿主DNA殘留病毒滴度容器密閉性CPP&CQA評估成品原液純化液半成品收獲液外觀裝量鑒別無菌檢查外源因子支原體宿主DNA殘留病毒滴度容器密閉性異常毒性外觀鑒別無菌檢查外源因子支原體宿主DNA殘留病毒滴度異常毒性外觀鑒別無菌檢查外源因子支原體宿主DNA殘留病毒滴度異常毒性外觀鑒別無菌檢查外源因子支原體宿主DNA殘留病毒滴度異常毒性外觀鑒別無菌檢查外源因子支原體病毒滴度異常毒性工藝參數(shù)1、2

……工藝參數(shù)1、2

……工藝參數(shù)1、2

……工藝參數(shù)1、2

……工藝參數(shù)1、2

……16CPP評估關(guān)鍵=嚴(yán)重性*可能性17病毒接種培養(yǎng)收獲激活胰酶濃度、溫度、時間毒種化凍溫度、時間MOI維持胰酶濃度病毒培養(yǎng)溫度、時間病毒滴度工藝參數(shù)PP工藝操作單元工藝質(zhì)量屬性無菌檢查、外源因子、支原體鑒別、基因測序反應(yīng)器微載體量、通氣、攪拌、pH、溶氧CPP評估18CPP評估192、物料/設(shè)備等各要素風(fēng)險評估管理20物料接收自行請購或采購部購買或供應(yīng)商提供小樣；注意：發(fā)票、COA、贈樣證明等證明

性文件收集。物料獲取項目需求注意物料來源及包裝，拍照片為證；接收后交物

料管理員登

記臺賬存放物料領(lǐng)用物料確立物料領(lǐng)用登記臺賬，關(guān)

聯(lián)使用記錄，注意及時性、數(shù)量的邏輯性。經(jīng)過研發(fā)篩選確立采用的物料及供應(yīng)商，提交給公司QA建立供應(yīng)商檔案及供應(yīng)商審計；建立物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗方法、及相關(guān)文件；物料管理21研發(fā)期間物料物料庫存篩選確定物料質(zhì)量物料供應(yīng)原輔料試劑、耗材內(nèi)包材對照品生產(chǎn)用物料物料適配性風(fēng)險點選擇可靠的供應(yīng)商；關(guān)鍵物料備份供應(yīng)商；供應(yīng)商審計；建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；物料檢驗放行；嚴(yán)格庫存管理；嚴(yán)格庫存監(jiān)控；物料篩選時充分研究；多方面評估溝通；風(fēng)險點是否影響研發(fā)數(shù)據(jù)可靠性？是否影響研發(fā)數(shù)據(jù)完整性？是否影響研發(fā)數(shù)據(jù)真實性？是否影響研發(fā)數(shù)據(jù)可追溯性？了解物料理化性質(zhì)，說明書；了解物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法；了解物料的穩(wěn)定性和安全性；物料分級分類管理；物料領(lǐng)用臺賬管理；是否影響產(chǎn)品質(zhì)量？物料風(fēng)險評估管理22物料風(fēng)險評估管理關(guān)鍵性物料評定原則形成項目的《關(guān)鍵性物料、試劑及耗材清單》，進行簽批?！蛾P(guān)鍵性物料、試劑及耗材清單》在關(guān)鍵批生產(chǎn)前審核確認(rèn)或更新，如有重大工藝變化需啟動即時更新。23物料風(fēng)險評估管理4物料風(fēng)險評估管理25舉例：某項目在臨床前研發(fā)階段，小試工藝研究過程中，發(fā)現(xiàn)一種物料比如胰酶濃度對病毒滴度有影響，胰酶濃度范圍需要嚴(yán)格控制，胰酶濃度高了，細(xì)胞就脫了，胰酶濃度低了，病毒滴度就偏低，但在研究范圍時，范圍又經(jīng)常變化，根據(jù)胰酶對病毒滴度影響的原理，主要是胰酶活性的影響，如果胰酶的活性變化范圍較大，那么這個范圍就難以確定，這個物料的屬性在研究過程中直接影響數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和可靠性。這種關(guān)鍵物料，我們經(jīng)過物料確定后，應(yīng)及時制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（特別是胰酶活性檢測，胰酶活性控制范圍這些質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)），該物料應(yīng)納入該項目《關(guān)鍵物料、試

劑、耗材清單》需要檢驗放行來使用。設(shè)備管理商業(yè)化車間放大項目需求中試車間公用的設(shè)施設(shè)備項目購買的設(shè)備項目特有的設(shè)備 借用的設(shè)備

廠家提供試用的設(shè)備中試小試商業(yè)化車間的設(shè)施設(shè)備項目購買的設(shè)備中試轉(zhuǎn)移過來的設(shè)備其他車間調(diào)撥的設(shè)備商業(yè)化生產(chǎn)商業(yè)化車間的設(shè)施設(shè)備變更的設(shè)施設(shè)備26設(shè)施設(shè)備系統(tǒng)影響評估27系統(tǒng)影響性評估系統(tǒng)分類：直接影響、間接影響、無影響驗證范圍28設(shè)施設(shè)備系統(tǒng)影響評估設(shè)施設(shè)備風(fēng)險評估管理29設(shè)施設(shè)備風(fēng)險評估管理設(shè)施設(shè)備驗證管理流程用戶需求說明URS設(shè)計說明FS/DS設(shè)計確認(rèn)DQ開發(fā)調(diào)試（FAT/SAT）安裝確認(rèn)IQ運行確認(rèn)OQ性能確認(rèn)PQ注：梳理出關(guān)鍵設(shè)備，首次驗證按上述流程進行；再確認(rèn)通過評估來確認(rèn)受影響的性能指標(biāo)滿足需求，可允許設(shè)施設(shè)備投入使用。30研究文件管理類數(shù)據(jù)管理實驗管理物料管理設(shè)備管理車間管理實驗方案、記錄、報告報告類風(fēng)險評估報告可行性報告階段性總結(jié)報告可比性研究報告31文件管理文件管理-品種檔案清單323、工藝數(shù)據(jù)管理與總結(jié)分析33工藝開發(fā)思路先驗知識工藝路線試運行數(shù)據(jù)分析和評估試驗1試驗2試驗3數(shù)據(jù)對比分析和評估包括已有的技術(shù)平臺，比如細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)平臺、反應(yīng)器工藝平臺、純化技術(shù)平臺、配方技術(shù)平臺、佐劑技術(shù)平臺等，已有的技術(shù)知識和經(jīng)驗，文獻資料，法規(guī)指南等……工藝參數(shù)質(zhì)量屬性梳理數(shù)據(jù)，進行工藝參數(shù)分類，找出需要試驗調(diào)整和優(yōu)化的參數(shù)，對于體積依耐性參數(shù)可以在放大時再確認(rèn)。按每個工序模塊積累每批的數(shù)據(jù)和異常情

況原輔料基于數(shù)據(jù)和異常情況進行CPP&

CQA評估以及范圍（設(shè)計空間）的評估中試批試生產(chǎn)試驗設(shè)計和確認(rèn)結(jié)束后數(shù)據(jù)回顧分析和評估34工藝數(shù)據(jù)管理35工藝參數(shù)PP質(zhì)量屬性QA臨床前工藝開發(fā)階段，每個工藝操作單元的全部工藝參數(shù)和輸出的結(jié)果都應(yīng)被監(jiān)測記錄，積累對工藝?yán)斫獾闹R。36CPP&CQA評估程老師2023.11.24工藝數(shù)據(jù)管理批號膜包孔徑/kD膜包面積/m2原液上樣量/g濃縮時進液端流速g/min濃縮時回流端流速g/min濃縮時透過端流速g/min洗濾倍數(shù)洗濾時透過端流速g/min頂洗次數(shù)頂洗時間min/次頂洗量g/次濃縮倍數(shù)回收率/%宿主蛋白去除率/%xxxx001xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx002xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx003xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx004xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx005xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx006xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx007xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx008xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx009xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx010xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx011xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx012xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx013xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx014xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx015xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx016xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx017xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx018xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx37120.00%100.00%80.00%60.00%40.00%20.00%0.00%3.532.521.510.50超濾濃縮工藝頂洗次數(shù)與滴度回收率相關(guān)趨勢圖1 2 3 4 5 6 7 8 9頂洗次數(shù) 滴度回收率生