生物制劑治療慢性鼻竇炎伴鼻息肉專家共識(shí)2026慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）是鼻科常見(jiàn)的鼻部慢性炎性疾病，流行病學(xué)研究表明我國(guó)慢性鼻竇炎（CRS）患病率約為8%，其中CRSwNP患者約為3800萬(wàn)。與不伴息肉的CRS相比，CRSwNP的臨床癥狀更嚴(yán)重，術(shù)后復(fù)發(fā)率更高，且常合并下氣道疾病，可給患者和社會(huì)造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。CRSwNP的常規(guī)治療方法主要包括鼻用糖皮質(zhì)激素和全身糖皮質(zhì)激素（systemiccorticosteroid，SCS）治療，以及鼻內(nèi)鏡手術(shù)治療。對(duì)于鼻用糖皮質(zhì)激素治療6~12周癥狀未控制的患者，可采用SCS或手術(shù)治療。研究表明，約三分之一CRSwNP患者SCS治療效果不佳，需接受手術(shù)控制病情。而即使接受手術(shù)治療，術(shù)后12~34個(gè)月的復(fù)發(fā)率仍可達(dá)20.7%~55.3%。上述使用鼻用糖皮質(zhì)激素、SCS和/或手術(shù)治療，癥狀仍無(wú)法有效控制的患者，可診斷為難治性CRSwNP。自2019年首個(gè)生物制劑獲批CRSwNP適應(yīng)證以來(lái)，不斷涌現(xiàn)的生物制劑成為治療難治性CRSwNP的新方式。多項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界研究均證實(shí)了其療效與安全性。2024年12月至2025年1月，我國(guó)相繼批準(zhǔn)白細(xì)胞介素（IL）-4Rα單抗司普奇拜單抗和IL-5單抗美泊利珠單抗用于治療成年人CRSwNP。為規(guī)范我國(guó)生物制劑臨床應(yīng)用，2025年5月，中華醫(yī)學(xué)會(huì)耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)分會(huì)鼻科學(xué)組、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)耳鼻咽喉頭頸外科醫(yī)師分會(huì)鼻科學(xué)組、中華醫(yī)學(xué)會(huì)變態(tài)反應(yīng)學(xué)分會(huì)鼻眼過(guò)敏性疾病學(xué)組、國(guó)家耳鼻咽喉科專業(yè)醫(yī)療質(zhì)量控制中心鼻科專業(yè)組聯(lián)合成立專家委員會(huì)，發(fā)表了英文版的《生物制劑治療慢性鼻竇炎伴鼻息肉中國(guó)意見(jiàn)書》。在此版意見(jiàn)書的基礎(chǔ)上，圍繞生物制劑的治療原則及規(guī)范化治療方案、療效及安全性評(píng)估等問(wèn)題，部分鼻科專家組織制訂了本共識(shí)。一、作用機(jī)制依據(jù)參與的炎性細(xì)胞及細(xì)胞因子表達(dá)狀況不同，可將導(dǎo)致CRSwNP的黏膜炎癥分為1型、2型和3型。其中，2型炎癥主要表現(xiàn)為嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)，IL-4、IL-5和IL-13等2型細(xì)胞因子水平升高。嗜酸粒細(xì)胞被炎性因子趨化至組織中，釋放細(xì)胞毒性顆粒和細(xì)胞因子，進(jìn)一步加劇組織炎癥和損傷。上皮細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞因子［如IL-25、IL-33和胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（thymicstromallymphopoietin，TSLP）］可從炎性反應(yīng)過(guò)程的上游作用于樹(shù)突狀細(xì)胞、2型輔助性T細(xì)胞（Th2細(xì)胞）和2型固有淋巴細(xì)胞（ILC2），導(dǎo)致這些細(xì)胞產(chǎn)生大量IL-4、IL-5和IL-13。此外，免疫球蛋白E（IgE）可通過(guò)與多種免疫細(xì)胞上表達(dá)的高親和力受體（FcεRI）結(jié)合來(lái)介導(dǎo)2型炎癥。一般認(rèn)為，西方國(guó)家的CRSwNP黏膜炎癥主要表現(xiàn)為2型炎癥，而亞洲的CRSwNP黏膜炎癥常表現(xiàn)為混合型炎癥，并且2型炎癥的占比呈逐漸升高趨勢(shì)。二、適應(yīng)證生物制劑適用于難治性CRSwNP成年患者，適應(yīng)證如圖2所示。規(guī)范藥物治療指在過(guò)去2年中至少接受過(guò)1個(gè)療程（≥5d）SCS治療［劑量≥0.5~1.0mg/（kg·d）］；既往手術(shù)治療可包括鼻息肉切除術(shù)、功能性內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)、擴(kuò)大術(shù)式內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)及DrafⅢ型額竇手術(shù)等。對(duì)于有糖皮質(zhì)激素治療禁忌證或者不能耐受SCS或手術(shù)治療的患者，可不考慮本條要求。歐洲指南類文件也推薦將生物制劑用于常規(guī)治療難以控制的CRSwNP患者，并將術(shù)后復(fù)發(fā)作為使用生物制劑的先決條件。本共識(shí)認(rèn)為，對(duì)于經(jīng)過(guò)適當(dāng)藥物治療的未手術(shù)患者，只要病情足夠嚴(yán)重，即可采用生物制劑治療。度普利尤單抗、奧馬珠單抗、美泊利珠單抗和特澤利尤單抗的3期臨床研究均證實(shí)，對(duì)于常規(guī)治療控制不佳的CRSwNP患者，即使沒(méi)有手術(shù)史直接采用生物制劑治療，也能使息肉明顯縮小、鼻塞和嗅覺(jué)減退癥狀改善、生活質(zhì)量顯著提高。因此，無(wú)需以術(shù)后復(fù)發(fā)作為使用生物制劑的前提條件。歐洲指南并未將鼻息肉評(píng)分（nasalpolypscore，NPS）作為評(píng)價(jià)CRSwNP疾病嚴(yán)重程度的參考指標(biāo)。本共識(shí)認(rèn)為，如果完全依賴主觀癥狀指標(biāo)進(jìn)行判斷，可能會(huì)影響判斷的準(zhǔn)確性。NPS可以較為客觀地反映鼻息肉的體積和患者的疾病負(fù)擔(dān)，而大部分臨床研究的療效數(shù)據(jù)也都是基于治療較大息肉患者的成果，因此借鑒了2021年歐洲過(guò)敏科學(xué)和呼吸疾病研究和教育論壇（EUFOREA2021）對(duì)重度CRSwNP提出的NPS標(biāo)準(zhǔn)，即雙側(cè)總NPS≥4分（單側(cè)≥2分）。鼻塞與嗅覺(jué)減退是困擾CRSwNP患者的主要癥狀。因此，本共識(shí)將中重度鼻塞或失嗅，即鼻塞評(píng)分（nasalcongestionscore，NCS）≥2分/嗅覺(jué)減退評(píng)分≥2分，作為評(píng)估癥狀嚴(yán)重程度的界定標(biāo)準(zhǔn)，兩者符合其一即可。已有研究表明，生物制劑治療以2型炎癥為特征的CRSwNP患者更有可能獲得較好療效。中國(guó)患者鼻息肉組織中嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥55個(gè)/高倍視野或嗜酸粒細(xì)胞百分比≥27%與高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。對(duì)于無(wú)法活檢者，可采用外周血嗜酸粒細(xì)胞百分比≥6.9%（非哮喘患者）或≥3.7%（哮喘患者）作為替代指標(biāo)。度普利尤單抗、奧馬珠單抗和司普奇拜單抗治療CRSwNP的事后分析均顯示，血清總IgE水平與生物制劑的療效并無(wú)顯著相關(guān)性，因此未將其作為2型炎癥證據(jù)。有研究顯示，非2型炎癥患者接受生物制劑治療也可能有效，因此本共識(shí)未將2型炎癥列為必要條件，而是作為可選標(biāo)準(zhǔn)之一。即上述鼻息肉體積、癥狀嚴(yán)重程度和2型炎癥指標(biāo)3項(xiàng)中滿足2項(xiàng)，即可考慮進(jìn)行生物制劑治療。目前，生物制劑在兒童、妊娠期、哺乳期CRSwNP患者中的應(yīng)用缺乏證據(jù)，建議臨床謹(jǐn)慎應(yīng)用。對(duì)于共患哮喘、特應(yīng)性皮炎、嗜酸粒細(xì)胞性食管炎等疾病的患者，應(yīng)請(qǐng)相關(guān)?？茣?huì)診，進(jìn)行鑒別診斷并給予相應(yīng)規(guī)范治療。三、療效評(píng)估臨床療效評(píng)估的主要維度包括：鼻息肉體積、鼻塞癥狀、嗅覺(jué)功能、生活質(zhì)量［通常采用鼻腔鼻竇結(jié)局測(cè)試（SNOT）-22量表評(píng)估］，以及需要SCS治療和手術(shù)治療的情況等?？傮w而言，3期臨床試驗(yàn)研究和真實(shí)世界研究均證實(shí)，生物制劑療效可靠，可以顯著縮小鼻息肉體積，緩解鼻塞癥狀，改善患者生活質(zhì)量。截至目前，共有9項(xiàng)關(guān)于生物制劑治療CRSwNP的3期臨床試驗(yàn)研究發(fā)表，包括SINUS-24和SINUS-52、POLYP1和POLYP2、SYNAPSE和MERIT、OSTRO、ANCHOR-1和ANCHOR-2、WAYPOINT，分別評(píng)估了度普利尤單抗、奧馬珠單抗、美泊利珠單抗、本瑞利珠單抗、德莫奇單抗和特澤利尤單抗治療CRSwNP的療效。上述研究顯示，生物制劑可以不同程度地縮小息肉體積、緩解鼻塞癥狀、改善嗅覺(jué)和生活質(zhì)量，使用SCS的情況可顯著減少，手術(shù)干預(yù)率也顯著下降。間接比較的系統(tǒng)評(píng)價(jià)與網(wǎng)狀Meta分析顯示，度普利尤單抗在改善CRSwNP患者的NPS、NCS及嗅覺(jué)功能等方面較其他3種生物制劑更具優(yōu)勢(shì)。但需認(rèn)識(shí)到，這些臨床研究的入組標(biāo)準(zhǔn)不完全一致，例如，SYNAPSE研究?jī)H納入術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，而OSTRO研究要求入組患者的SNOT-22總分≥30分。不同方案設(shè)計(jì)使入組患者的病情嚴(yán)重程度不完全一致，在一定程度上會(huì)影響研究之間的可比性。目前尚未就CRSwNP生物制劑的選擇策略達(dá)成共識(shí)，未來(lái)需開(kāi)展針對(duì)特定患者群體的研究及頭對(duì)頭臨床研究，進(jìn)一步評(píng)估生物制劑的療效。2019年以來(lái)，美國(guó)和歐盟相繼批準(zhǔn)度普利尤單抗、奧馬珠單抗及美泊利珠單抗用于CRSwNP的治療。隨著越來(lái)越多的生物制劑獲得治療CRSwNP的適應(yīng)證，近3年，已有百余項(xiàng)相關(guān)真實(shí)世界研究發(fā)表。其中度普利尤單抗的報(bào)告最多，主要針對(duì)難治性CRSwNP患者；而奧馬珠單抗與美泊利珠單抗因早期獲批用于哮喘治療，相關(guān)研究多聚焦于合并哮喘的CRSwNP人群。多項(xiàng)真實(shí)世界研究評(píng)估了NPS、SNOT-22評(píng)分及嗅覺(jué)功能等指標(biāo)，證實(shí)度普利尤單抗、奧馬珠單抗及美泊利珠單抗可顯著縮小鼻息肉，改善鼻部癥狀及生活質(zhì)量。多項(xiàng)療程超過(guò)1年的研究表明，生物制劑療效持久穩(wěn)定，其中最長(zhǎng)隨訪期達(dá)4年。近期一項(xiàng)Meta分析總結(jié)了度普利尤單抗、奧馬珠單抗、美泊利珠單抗和本瑞利珠單抗在4個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月以及超過(guò)12個(gè)月治療CRSwNP的真實(shí)世界療效與安全性數(shù)據(jù)，表明4種單抗治療均展現(xiàn)出顯著的臨床療效，且療效較3期臨床試驗(yàn)研究更為顯著。2021年以來(lái)，多項(xiàng)生物制劑治療CRSwNP的臨床注冊(cè)研究相繼在我國(guó)開(kāi)展，同樣取得了令人鼓舞的數(shù)據(jù)。司普奇拜單抗和GR1802均通過(guò)2期臨床試驗(yàn)研究驗(yàn)證了其在難治性CRSwNP患者中的療效。近期發(fā)表的3期臨床試驗(yàn)MERIT研究針對(duì)中國(guó)、日本及俄羅斯的CRSwNP/嗜酸粒細(xì)胞性CRS患者，證實(shí)美泊利珠單抗可顯著緩解鼻塞，改善患者生活質(zhì)量。2022年發(fā)表的22例真實(shí)世界研究報(bào)告，奧馬珠單抗治療對(duì)哮喘合并難治性CRSwNP的患者有良好效果，對(duì)嗜酸粒細(xì)胞性CRSwNP的療效更佳。2023年發(fā)表的一項(xiàng)前瞻性研究對(duì)奧馬珠單抗與修正手術(shù)治療復(fù)發(fā)性CRSwNP共44例患者進(jìn)行了短期（6個(gè)月）隨訪比較：手術(shù)組癥狀改善具有優(yōu)勢(shì)，而奧馬珠單抗組的醫(yī)療費(fèi)用和時(shí)間成本更低。四、生物制劑治療CRSwNP的方案在多數(shù)生物制劑治療CRSwNP的臨床研究中，將NPS減少≥1分作為患者對(duì)治療有反應(yīng)的客觀判定標(biāo)準(zhǔn)。不同生物制劑在不同治療時(shí)間點(diǎn)，NPS較基線減少≥1分的患者比例不同：2期臨床試驗(yàn)中司普奇拜單抗治療第16周時(shí)，79%的患者NPS較基線減少≥1分；3期臨床試驗(yàn)中，度普利尤單抗治療第24周和第52周時(shí)，NPS較基線減少≥1分的患者比例分別為65%和62%；奧馬珠單抗治療第24周時(shí)，56%的患者NPS較基線減少≥1分；美泊利珠單抗治療第52周時(shí)，50%~51%的患者NPS較基線減少≥1分；本瑞利珠單抗治療第40周時(shí)，35%的患者NPS較基線減少≥1分。因此，本共識(shí)建議將NPS降低至少1分作為生物制劑治療有效的客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)。此外，鑒于醫(yī)生對(duì)鼻息肉大小改變的評(píng)估與患者的主觀感受可能并不一致，醫(yī)生在根據(jù)NPS改變情況進(jìn)行療效客觀評(píng)價(jià)的同時(shí)，也應(yīng)充分考慮患者對(duì)療效的評(píng)價(jià)，綜合考慮是否需調(diào)整治療方案。歐洲專家共識(shí)建議在生物制劑治療4~6個(gè)月時(shí)進(jìn)行療效評(píng)估。由于2期、3期臨床試驗(yàn)研究中多數(shù)患者在治療3個(gè)月時(shí)即出現(xiàn)穩(wěn)定的NPS減小，因此，本共識(shí)建議在治療3個(gè)月時(shí)進(jìn)行療效評(píng)估，及時(shí)甄別出療效不佳的患者。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，度普利尤單抗治療可出現(xiàn)一過(guò)性外周血嗜酸粒細(xì)胞升高，一般在治療第3個(gè)月左右達(dá)到峰值。因此建議在治療3個(gè)月隨訪時(shí)復(fù)查血常規(guī)，關(guān)注嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化情況。在治療6個(gè)月時(shí)再次評(píng)估療效，此時(shí)如果患者的鼻息肉體積和癥狀仍沒(méi)有明顯改善，則建議改用其他治療方式或換用其他生物制劑治療。對(duì)于療效穩(wěn)定的患者，如何選擇停止生物制劑治療的最佳時(shí)機(jī)，目前仍缺乏充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。通常在定期隨訪中逐漸延長(zhǎng)給藥時(shí)間間隔，而不是直接停藥。真實(shí)世界研究中，度普利尤單抗治療的患者在病情穩(wěn)定后可將給藥間隔延長(zhǎng)至每4周1次，少部分患者延長(zhǎng)至每12周1次給藥，仍可維持疾病的良好控制。對(duì)于超過(guò)12個(gè)月的生物制劑治療，本共識(shí)建議根據(jù)每例患者的具體病情、需求及治療反應(yīng)，制訂個(gè)性化的治療方案；定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)及生化等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，持續(xù)追蹤安全性。五、生物制劑治療CRSwNP的安全性現(xiàn)有2、3期臨床試驗(yàn)研究及真實(shí)世界研究均表明生物制劑治療CRSwNP安全性良好。治療中常見(jiàn)不良反應(yīng)多為輕度，中重度不良反應(yīng)偶見(jiàn)。近期發(fā)表的有關(guān)治療不良反應(yīng)的Meta分析研究中，涉及3個(gè)生物制劑（奧馬珠單抗、度普利尤單抗和美泊利珠單抗）的8項(xiàng)臨床研究，共納入1205例CRSwNP受試者的臨床數(shù)據(jù)匯總分析，發(fā)現(xiàn)生物制劑治療組與安慰劑組間不良事件發(fā)生率無(wú)明顯差異。常見(jiàn)的不良事件包括鼻咽炎、頭痛、背痛、頭暈、注射部位反應(yīng)、上呼吸道感染和鼻出血等，偶見(jiàn)關(guān)節(jié)疼痛等。此外，眼部表現(xiàn)如干眼癥、結(jié)膜炎和流淚等不良反應(yīng)在度普利尤單抗治療CRSwNP中亦有報(bào)道。在3期臨床試驗(yàn)研究中，因不良事件而停藥的發(fā)生率≤3%。在真實(shí)世界研究中，度普利尤單抗、美泊利珠單抗和奧馬珠單抗在長(zhǎng)達(dá)4年的給藥期間，仍表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。值得注意的是，在度普利尤單抗治療CRSwNP的過(guò)程中，約半數(shù)患者可出現(xiàn)一過(guò)性的外周血嗜酸粒細(xì)胞升高，多在用藥后3個(gè)月內(nèi)升至峰值，12個(gè)月后逐漸下降至基線水平。本共識(shí)建議對(duì)接受IL-4Rα單抗治療的患者在隨訪過(guò)程中動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)外周血嗜酸粒細(xì)胞水平：對(duì)于基線外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)超過(guò)5.0×109/L的患者，應(yīng)請(qǐng)相關(guān)?？茣?huì)診以排除其他嗜酸粒細(xì)胞疾?。粚?duì)于連續(xù)3個(gè)月外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)高于3.0×109/L的患者，可進(jìn)行多學(xué)科評(píng)估；對(duì)于連續(xù)3個(gè)月外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)超過(guò)5.0×109/L的患者，應(yīng)暫停使用IL-4Rα單抗。六、結(jié)論與展望生物制劑為難治性CRSwNP患者提供了新的治療選擇。隨著越來(lái)越多的生物制劑獲批適應(yīng)證，生物制劑治療將成為CRSwNP治療體系中的重要組成部分。如何依據(jù)生物標(biāo)志物水平為患者選擇個(gè)體化的生物制劑治療，是臨床關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。有研究表明，鼻息肉組織IgE陽(yáng)性細(xì)胞計(jì)數(shù)、嗜酸粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白陽(yáng)性細(xì)胞計(jì)數(shù)以及血清骨保護(hù)素等生物標(biāo)志物，分別具有預(yù)測(cè)患者對(duì)奧馬珠單抗、司普奇拜單抗和度普利尤單抗治療反應(yīng)的潛力，有待通過(guò)真實(shí)世界研究、頭對(duì)頭臨床研究以及生物標(biāo)志物相關(guān)研究成果指導(dǎo)改進(jìn)藥物選擇策略。目前缺乏證據(jù)證實(shí)生物制劑可以逆轉(zhuǎn)CRSwNP的疾病進(jìn)程，因此，療效達(dá)到穩(wěn)定后應(yīng)如何調(diào)整用藥劑量及給藥時(shí)間間隔，尚有待研究。長(zhǎng)效生物制劑的研