自身抗體相關腎小球腎炎治療策略2026自身抗體作為多種腎小球腎炎的重要致病因素，其產(chǎn)生和致病機制已成為該領域的研究重點?；谶@一病理生理學基礎，目前臨床上已成功開發(fā)出針對抗體生成的靶向治療策略，這些干預措施顯著提高了此類疾病的臨床緩解率。近期，《CJASN》雜志發(fā)表了一項綜述“HowITreatChallengingCasesofAntibodyMediatedGlomerularDiseases”，系統(tǒng)梳理了自身抗體相關腎小球腎炎的發(fā)展歷程、診療現(xiàn)狀及未來研究方向，旨在為臨床診療工作提供參考與借鑒。回顧自身抗體相關腎小球腎炎的診療演進之路20世紀70-80年代，美國國立衛(wèi)生研究院等機構證實，環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤或苯丁酸氮芥聯(lián)合糖皮質激素可有效誘導肉芽腫性多血管炎、狼瘡性腎炎及膜性腎病緩解，但患者易復發(fā)，常需重復治療。20世紀90年代至21世紀初，臨床實踐轉向以硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和霉酚酸酯（MMF）為主的維持治療方案。該階段治療需長期聯(lián)用小劑量糖皮質激素（10-20mg/d），其療效呈現(xiàn)劑量依賴性特征。臨床醫(yī)師需通過精準的劑量調整，在確保療效的同時控制不良反應，并優(yōu)化糖皮質激素與其他免疫抑制劑的配伍比例。進入21世紀中期，B細胞靶向治療藥物利妥昔單抗逐漸應用于臨床實踐。然而研究發(fā)現(xiàn)，單用利妥昔單抗誘導治療ANCA相關性血管炎和膜性腎病的效果并不理想；對于狼瘡性腎炎患者，即使聯(lián)合應用霉酚酸酯也未能顯著改善早期預后。臨床觀察數(shù)據(jù)顯示，采用利妥昔單抗聯(lián)合短期環(huán)磷酰胺（狼瘡患者同時加用霉酚酸酯）的誘導治療方案，不僅能夠提高治療有效率，還能有效減少糖皮質激素的使用劑量。基于"自身反應性B細胞激活→漿母細胞分化→漿細胞成熟→自身抗體產(chǎn)生"這一病理通路，可以很好地解釋聯(lián)合治療方案的機制優(yōu)勢：首先，環(huán)磷酰胺能有效抑制B細胞和漿母細胞增殖（對T細胞和長壽命漿細胞影響較?。?，但停藥后B細胞功能恢復常導致自身抗體再次出現(xiàn)；其次，利妥昔單抗可特異性靶向清除CD20+B細胞（外周血清除中位時間6-9個月），且不影響T細胞功能。值得注意的是，約5-10%的狼瘡性腎炎患者可能在2-3個月內(nèi)就出現(xiàn)B細胞早期重建，這可能與組織中殘留的腎臟定居B細胞或記憶B細胞亞群未被完全清除有關。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，單用利妥昔單抗時，由于漿母細胞未被清除，仍可持續(xù)產(chǎn)生自身抗體；而采用利妥昔單抗聯(lián)合小劑量環(huán)磷酰胺和激素的"三聯(lián)方案"，則能同時清除B細胞和漿母細胞，從而實現(xiàn)更持久的臨床緩解和更低的復發(fā)率（圖1）。盡管不同疾病類型及患者個體間存在治療反應差異，但針對抗體介導的自身免疫性疾病，存在一個普適性的核心治療原則。臨床實踐表明，對大多數(shù)患者而言，早期實施"聯(lián)合治療方案"不僅能顯著提高臨床緩解率，還可有效降低糖皮質激素的累積使用劑量。圖1.抗體介導性腎小球疾病的治療（A）與聯(lián)合治療方案用藥劑量與療程（AB）1.環(huán)磷酰胺(CYC)口服方案：2.5mg/kg/d（最大175mg/d）×1周，繼以1.5mg/kg/d（最大125mg/d）×7周脈沖方案：2-4g分次給藥，每2周一次（需根據(jù)GFR調整劑量）2.潑尼松減量方案：重癥患者：可選甲強龍沖擊治療（500-1000mg/d靜脈×3d）后改為口服潑尼松短程方案（適用于ANCA血管炎使用阿伐可泮或特定膜性腎病/足細胞病病例）：初始1mg/kg/d（最大60mg/d），每周遞減5-10mg，8周完成減量長程方案（ANCA血管炎未使用阿伐可泮時）：60mg/d×1周→40mg/d×1周→30mg/d×1周→20mg/d×1周→15mg/d起始，每月遞減2.5mg3.阿伐可泮：30mg每日兩次，ANCA血管炎通常持續(xù)用藥1年4.B細胞清除治療：利妥昔單抗標準劑量：第1天、第14天各1g維持治療：每4-6個月給藥一次，持續(xù)至2年（具體方案需根據(jù)疾病類型和病程調整）（注：所有劑量方案需根據(jù)患者腎功能及臨床反應個體化調整）

依托循證依據(jù)，洞察自身抗體相關腎小球腎炎診療現(xiàn)狀狼瘡性腎炎根據(jù)《2024KDIGO狼瘡腎炎管理臨床實踐指南》，增生型狼瘡性腎炎的基礎治療方案推薦為糖皮質激素聯(lián)合霉酚酸酯（MMF）或環(huán)磷酰胺。對于合并廣泛足細胞損傷的患者，可考慮加用鈣調磷酸酶抑制劑（如伏環(huán)孢素）；重癥患者則可聯(lián)用BAFF抑制劑貝利尤單抗。采用此類方案治療12個月，患者的完全緩解率約為30%-40%。自LUNAR研究（利妥昔單抗治療狼瘡性腎炎評估試驗）開展以來，B細胞清除療法尚未被推薦作為狼瘡性腎炎的一線誘導方案，這是因為部分患者會出現(xiàn)B細胞早期重建（<3個月）的情況，從而影響治療效果。不過，LUNAR試驗的亞組分析顯示，實現(xiàn)外周B細胞清除的患者，其完全緩解率有顯著提高。最新數(shù)據(jù)表明，對于能夠實現(xiàn)持續(xù)B細胞清除的患者，奧妥珠單抗可能更具應用優(yōu)勢。作者所在中心針對重癥或難治性狼瘡性腎炎，常采用“聯(lián)合方案”（利妥昔單抗+短期環(huán)磷酰胺+激素）進行治療，且療效顯著。而對于B細胞清除失敗或出現(xiàn)早期重建的患者，我們會考慮調整給藥頻次，或換用其B細胞清除劑（如奧瑞利珠單抗、奧妥珠單抗）。膜性腎病根據(jù)《2021KDIGO腎小球腎炎管理臨床實踐指南》，對于需要接受免疫抑制治療的高危膜性腎病患者，推薦采用利妥昔單抗方案，或環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質激素方案。MENTOR研究（利妥昔單抗治療膜性腎病試驗）的數(shù)據(jù)顯示，單獨使用利妥昔單抗治療時，患者的完全緩解率較低，且緩解持續(xù)時間較短——12個月時完全緩解率為14%，24個月時為35%。作者所在中心采用"聯(lián)合治療方案"的臨床數(shù)據(jù)顯示：-完全緩解率顯著提高（12個月45%，24個月83%）-所有PLA2R陽性患者在治療6個月內(nèi)均達到免疫學緩解-2年隨訪期內(nèi)無復發(fā)病例ANCA相關性血管炎RAVE研究（利妥昔單抗治療ANCA相關性血管炎誘導試驗）結果表明，利妥昔單抗與環(huán)磷酰胺聯(lián)合大劑量激素治療的總體療效相當，但兩組分別有36%和47%的患者未能達到主要治療終點。值得注意的是，后續(xù)針對重癥患者的研究證實，采用短期環(huán)磷酰胺聯(lián)合利妥昔單抗和激素的"三聯(lián)方案"可顯著提高治療效果。作者所在中心臨床數(shù)據(jù)顯示，該"三聯(lián)方案"可實現(xiàn)84%的早期完全緩解率（隨訪5個月時）。在ADVOCATE試驗證據(jù)支持下，進一步優(yōu)化方案：加用阿伐可泮以促進激素快速減量；同時嚴格掌握血漿置換指征，僅用于急性腎損傷嚴重（需快速控制疾病活動以保護殘腎功能）的患者。上述治療策略與《2024KDIGO抗中性粒細胞細胞漿抗體（ANCA）相關血管炎管理的臨床實踐指南》推薦高度吻合：-嚴重腎功能不全（血肌酐>4mg/dL）考慮聯(lián)合治療-血肌酐>3.4mg/dL或快速升高、或需透析時行血漿置換-使用阿伐可泮作為激素替代方案足細胞病頻復發(fā)型、激素依賴型及激素抵抗型腎病綜合征的治療往往頗具挑戰(zhàn)?！?021KDIGO腎小球腎炎管理臨床實踐指南》對此作出推薦：針對頻復發(fā)或激素依賴的微小病變型腎病，可選用利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、鈣調磷酸酶抑制劑或霉酚酸；對于激素抵抗型局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS），則建議采用鈣調磷酸酶抑制劑。結合作者所在中心的臨床經(jīng)驗，“聯(lián)合治療方案”對激素敏感的患者（包括激素依賴型和頻復發(fā)型）療效顯著，但對激素抵抗型患者效果欠佳。Gauckler等人開展的大型研究也證實了這一結論：激素依賴或頻復發(fā)患者的完全緩解率可達82%，而激素抵抗型患者僅為18%。目前，抗nephrin抗體檢測能否為陽性患者的治療決策提供指導，仍有待進一步研究驗證。聯(lián)合誘導方案的副作用人體長期維持正常免疫功能時，會積累長壽命漿細胞，這些細胞能產(chǎn)生多種保護性抗體，且在常規(guī)誘導治療中通?？杀槐Ａ簟＠孜魡慰购铜h(huán)磷酰胺雖能清除B細胞與漿母細胞，但對于不表達CD20且不增殖的長壽命漿細胞，往往難以清除，使其得以存活。在血管炎治療中，采用“聯(lián)合方案”誘導期間，ANCA水平每月平均下降47%，而總IgG僅降低6%。由于該方案（利妥昔單抗+有限劑量環(huán)磷酰胺+減量激素）相對保護了T細胞功能，嚴重感染的發(fā)生率較低（10%），機會性感染幾乎可避免。同時，短期使用小劑量環(huán)磷酰胺（靜脈或口服）的耐受性良好，且因累積劑量較低（<8g），生育功能受影響等副作用也得到了有效控制。

維持治療盡管單用利妥昔單抗誘導緩解的速度較慢，但在通過聯(lián)合治療獲得抗體應答并實現(xiàn)緩解后，每4-6個月進行一次利妥昔單抗維持治療，可使大多數(shù)患者維持長期緩解，且無需持續(xù)使用激素。在維持治療階段，多數(shù)患者僅需接受B細胞清除治療即可；而對于免疫學應答或臨床應答欠佳的患者，則可選擇性聯(lián)用其他藥物。B細胞長期清除的副作用考量盡管治療初期感染較為罕見，且未出現(xiàn)肺孢子菌肺炎、巨細胞病毒感染等典型機會性感染，但長期抑制B細胞會引發(fā)功能性或絕對性低丙種球蛋白血癥。這可能增加多種風險，包括反復發(fā)生肺部感染（如支氣管炎、支氣管擴張癥）、需要長期抗病毒治療及靜脈注射免疫球蛋白的新冠肺炎，以及易被忽視的炎癥性陰道炎等。停藥時機選擇關于停藥時機的選擇：ANCA相關性血管炎患者停用利妥昔單抗后，5年內(nèi)復發(fā)率仍達30%-50%，而無限期維持治療會增加感染風險。我們開展的B細胞清除兩年后維持策略研究顯示，根據(jù)B細胞重建情況調整給藥方案的患者，3年復發(fā)率顯著降低（4%vs20%），且嚴重不良事件發(fā)生率無差異。兩年后，我們會根據(jù)B細胞恢復情況延長給藥間隔，最終療程則依據(jù)患者的臨床特征和感染風險進行個體化調整；若出現(xiàn)感染問題，需暫停治療，直至B細胞恢復且感染痊愈?！?024KDIGO抗中性粒細胞細胞漿抗體（ANCA）相關血管炎管理的臨床實踐指南》建議，最佳維持療程為18個月至4年，期間需權衡復發(fā)與感染風險。對于膜性腎病患者，由于其復發(fā)進展相對緩慢，完成兩年B細胞清除治療后復發(fā)率較低，因此我們通常在治療滿兩年時停藥。而足細胞病和狼瘡性腎炎患者的治療療程，因疾病應答情況和臨床進程的不同而存在較大差異。

展望自身抗體相關腎小球腎炎的未來研究方向目前，“聯(lián)合治療方案”的療效主要基于回顧性研究數(shù)據(jù)，仍需通過開展臨床試驗來提供高質量證據(jù)。盡管該治療的有效性尚存局限，但相關領域正處于快速發(fā)展階段。奧妥珠單抗的療效充分體現(xiàn)了更強效B細胞清除的必要性，在狼瘡等疾病中尤為明顯。早期積極數(shù)據(jù)顯示，CAR-T細胞療法或許能實現(xiàn)快速、持久且無需口服藥物的緩解，這對于年輕患者及重癥難治性病例而言，具有特別強的吸引力。達雷妥尤單抗（抗CD38單抗）可靶向長壽命漿細胞，目前已在難治性狼瘡和ANCA相關性血管炎的治療中顯現(xiàn)出獲益。聯(lián)合B細胞靶向治療（如抗CD20藥物聯(lián)用APRIL/BAFF抑制劑）以及作用于C5上游的補體抑制劑，有望在未來數(shù)年內(nèi)豐富臨床治療選擇。此外，利妥昔單抗聯(lián)合貝利尤單抗治療狼瘡性腎炎的研究（Synbiose2試驗