淋巴瘤合并乙型肝炎病毒感染的治療背景淋巴瘤是與免疫異常相關(guān)的疾病病毒感染可以引起免疫異常淋巴瘤的治療會(huì)引起免疫抑制免疫抑制可能引起病毒再激活我國(guó)是乙肝病毒感染的高發(fā)地區(qū)乙型肝炎病毒感染的流行病學(xué)我國(guó)約有慢性乙型肝炎病毒感染者9300萬(wàn)例，其中慢性乙型肝炎患者約3000萬(wàn)例1我國(guó)一般人群HBsAg陽(yáng)性率約為9.09%我國(guó)NHL患者HBsAg陽(yáng)性率24～77％,75-80%為B細(xì)胞型莊輝.衛(wèi)生部2006年全國(guó)人群血清流行病學(xué)調(diào)查.第一屆全國(guó)疑難重型肝病大會(huì)、第四屆全國(guó)人工肝及血液凈化學(xué)術(shù)年會(huì)論文集.2008淋巴瘤患者化療后乙肝病毒再激活病毒再激活是指不活動(dòng)或已緩解的病毒感染患者，血中HBVDNA在短期內(nèi)出現(xiàn)或明顯上升淋巴瘤患者化療后再激活率高于其他腫瘤HBsAg陽(yáng)性者化療后病毒再激活率為20-50%2再激活者病死率為10-40%31.VentoS,etal.LancetOncol2002,3:333;2.SkrabsC,etal.Leukemia2002,16:1884.引起淋巴瘤患者病毒再激活的抗腫瘤治療皮質(zhì)激素細(xì)胞毒類，如蒽環(huán)類造血干細(xì)胞移植新藥：氟達(dá)拉濱利妥昔單抗含利妥昔方案所致病毒再激活A(yù)ksoy,S.,H.etal.(2007).LeukLymphoma48(7):1307-12.應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者暴露后的時(shí)間（周）0481216202428323652100化療慢性肝炎肝硬化ALT恢復(fù)急性肝炎HBVDNA免疫抑制免疫反彈急性肝衰竭死亡放棄美羅華治療？？？GELALNH-98.5研究：美羅華+CHOP治療

10年OS繼續(xù)獲得改善CoiffierB,etal.2009ASHPoster.R-CHOP與CHOP相比，10年OS提高了55%放棄美羅華治療？？？-No！如何在乙肝患者中安全使用美羅華

應(yīng)對(duì)措施:

嚴(yán)密監(jiān)測(cè)：乙肝五項(xiàng)HBVDNA生化抗病毒治療以提高抗腫瘤治療耐受性和安全性HBVDNA1

105

才考慮放棄美羅華治療

乙型病毒性肝炎的抗病毒治療核苷類藥物拉米夫啶(Lamivudine，LAM)阿德福韋(Adefovirdipivoxil，ADF)恩替卡韋(Entecavir)替比夫啶(LdT)免疫調(diào)節(jié)劑傳統(tǒng)干擾素，聚乙二醇-干擾素

胸腺肽

-1治療性疫苗(研制中)聯(lián)合治療免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合核苷類似物核苷類似物的聯(lián)合治療拉米夫定抗病毒治療拉米夫定治療性使用可以保障完成治療計(jì)劃拉米夫定預(yù)防性使用于移植過(guò)程中非隨機(jī)研究，拉米夫定預(yù)防可維持蒽環(huán)類劑量1.Silvestri,F.,etal.(2000)."BrJHaematol108(2):3942.Endo,T.,etal.(2001).BoneMarrowTransplant27(4):433;3.Lee,G.W.,etal.(2003).JKoreanMedSci18(6):849.拉米夫定抗病毒治療預(yù)防性使用拉米夫定Vs治療性使用拉米夫定？搶先使用拉米夫定(化療前1周開(kāi)始使用)Vs(延遲使用拉米夫定-出現(xiàn)病毒再激活的血清學(xué)證據(jù))?拉米夫定的使用所有HBsAg陽(yáng)性的患者均應(yīng)檢測(cè)HBVDNA，所有HBsAg陽(yáng)性的患者均應(yīng)接受核苷類似物搶先治療（無(wú)論HBVDNA水平）最多的證據(jù)來(lái)自拉米夫定基于多數(shù)研究的結(jié)果，用法為拉米夫定100mg,每日一次，口服至少于治療前一周開(kāi)始持續(xù)時(shí)間？短：可能在停藥后復(fù)發(fā)長(zhǎng)：不良反應(yīng)？誘導(dǎo)耐藥性突變發(fā)生？拉米夫定的療程？4例，拉米夫定在化療結(jié)束后4周撤藥病毒再激活率高(Dai,Chaoetal.2004)拉米夫定1年治療的長(zhǎng)期結(jié)果，不增加再激活率，不增加突變率(Kim,Hahnetal.2007)拉米夫定的療程化療和免疫抑制劑治療停止后，應(yīng)根據(jù)患者病情決定拉米夫定停藥時(shí)間1拉米夫定在免疫抑制或化療結(jié)束后至少6周2對(duì)HBsAg陽(yáng)性準(zhǔn)備接受化學(xué)和免疫抑制劑治療的患者，應(yīng)檢測(cè)HBVDNA水平并于治療期間給予核苷類似物（無(wú)論HBVDNA水平如何），直至治療結(jié)束后12個(gè)月31慢性乙肝防治指南2005,中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)

2

2005慢性乙肝亞太共識(shí)工作會(huì)議3

2009EASL指南搶先治療時(shí)藥物種類的選擇拉米夫定適用于HBVDNA水平低或耐藥風(fēng)險(xiǎn)低的患者尤其對(duì)于HBVDNA高水平的患者,應(yīng)使用強(qiáng)效和耐藥屏障高的藥物，如恩替卡韋或tenofovir2008,2009EASLGuideline單純抗HBcAb陽(yáng)性者的處理

2006theAmericanSocietyofHematology:抗病毒預(yù)防或密切監(jiān)測(cè)2007theAmericanSocietyfortheStudyofLiverDisease：對(duì)于孤立性抗HBcAb陽(yáng)性的攜帶者，并無(wú)充分依據(jù)推薦抗病毒預(yù)防2007theItalianAssociationforthestudyofliverdisease:均應(yīng)給予抗病毒預(yù)防2008Barclay等專題會(huì)議共識(shí)：均應(yīng)給予抗病毒預(yù)防2009EASL指南:HBsAg陰性但抗HBc抗體陽(yáng)性、血清HBVDNA檢測(cè)不到、需要接受化療或免疫抑制劑治療的患者，應(yīng)通過(guò)監(jiān)測(cè)ALT和HBVDNA密切觀察，一旦確定HBV復(fù)發(fā)，在ALT升高前即給予核苷類似物治療FirpiRJ,NelsonOR.BloodRev2008;22:117-26.LokAS,McMahonBJ.Hepatology2007;45:507-39.MarzanoA,etal.DigestLiverDis2007;39:397-408.BarclayS,JClinVirol2008;42:104-15.總結(jié)鑒于NHL治療的突出療效，抗病毒治療提高治療安全性是推薦的治療原則HBsAg陽(yáng)性患者需搶先抗病毒治療單純HBcAb陽(yáng)性是否需搶先治療尚存在爭(zhēng)議拉米夫定有較多經(jīng)驗(yàn)，部分患者需要更強(qiáng)烈的治療病毒拷貝數(shù)（HBVDNA）是較轉(zhuǎn)氨酶更好的監(jiān)測(cè)指標(biāo)療效和安全性的預(yù)測(cè)指標(biāo)研究仍然很不充分2009EASL乙肝診治指南