掌握單基因病和多基因病的特點；熟悉幾種常見單基因病和多基因病的相關(guān)基因及分子病因；熟悉衰老的主要細胞分子水平特征；了解衰老與一些疾病的關(guān)系，了解衰老的幾種學說，了解衰老的相關(guān)基因病因?qū)W第一節(jié)疾病的分子生物學遺傳性疾病特點：垂直傳遞生殖細胞突變終身性一、單基因病符合孟德爾遺傳方式（一）血友?。篨連鎖隱性遺傳病血友病A：凝血因子VIII異常，男性發(fā)病1/5000血友病B：凝血因子IX異常，男性發(fā)病1/30000血友病C：凝血因子XI異常，猶太人凝血過程凝血因子、Ca++、磷脂、VitK凝血酶原凝血酶

纖維蛋白原纖維蛋白

凝血因子FVIIIFVIII基因186kb、26個外顯子、25個內(nèi)含子FVIII蛋白2351個氨基酸X染色體長臂末端突變類型多：40%倒位（重排），精子形成過程中點突變，多錯義突變，GC盒內(nèi)。缺失，可導致移碼突變插入，逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座dscDNA

重復，重復序列不穩(wěn)定（二）假肥大型肌營養(yǎng)不良癥DMDX連鎖隱性遺傳病，男性發(fā)病率1/3500DMD基因2400kb,79外顯子50-60%缺失突變，1/3為新生突變，可致移碼突變DMD抗肌萎縮蛋白有3684個氨基酸，抗肌肉萎縮，肌細胞骨架蛋白之一二、多基因病遺傳因素與環(huán)境因素相互作用的結(jié)果不一定遵從孟德爾遺傳規(guī)律共顯性：基因沒有顯性、隱性之分微效基因：每個基因的性狀效應較微小積累效應：不同的微效基因通過累加作用形成一個明顯的表型性狀數(shù)量性狀：多基因遺傳的性狀，連鎖變異遺傳易感性：遺傳因素決定了患病的風險易患性：遺傳因素和環(huán)境因素共同決定了患病的可能性遺傳率：遺傳因素（即致病基因）所起作用的大?。ㄟz傳率與患病率見p234）主效基因：起主要作用的致病基因種類腫瘤免疫性疾病心血管疾病代謝性疾病精神?。ㄒ唬┨悄虿∫浴叭嘁簧佟睘榈湫团R床癥狀，以糖代謝紊亂為主，表現(xiàn)為持續(xù)性高血糖，胰島素相對或絕對不足，常伴有并發(fā)癥的代謝性疾病代謝綜合征，伴有脂代謝、蛋白代謝紊亂，易患冠心病、動脈粥樣硬化、白內(nèi)障、脂肪肝、高血壓等。DM-I胰島細胞缺陷、胰島素絕對不足自身免疫性、特發(fā)性特點1、酮癥傾向，癥狀較重，三多一少明顯2、通常幼年發(fā)現(xiàn)。亦可發(fā)現(xiàn)于任何年齡，遺傳率高3、血INS低值，C肽接近0，INS抗體（ICA）常常陽性4、C肽是Ⅰ型重要診斷指標，。5、依賴INS治療，也會產(chǎn)生INS抵抗。可能抗體ICA越來越多。6、占人群0.28%，占糖尿病5-10%DM-I相關(guān)基因胰島細胞抗體ICA胰島素抗體IAA人類白細胞抗原基因HLA：DQ型和DR型?？捎糜陬A測預防DM-I。DM-II胰島素抵抗為主，胰島素相對不足特點：1、常40歲后發(fā)病。亦可發(fā)現(xiàn)于任何年齡。遺傳傾向明顯2、癥狀較輕或缺如，通常逐漸發(fā)病。3、多見于肥胖者，肥胖率遠高于Ⅰ型4、無或少酮癥傾向，除非在嚴重激發(fā)狀態(tài)，如感染、心肌梗塞時）5、血INS水平多數(shù)不低于正常，C肽不低，血脂常偏高。INS抵抗為其集中表現(xiàn)、是中心環(huán)節(jié)6、占人群2。5%，占糖尿病80-95%，我國2-3千萬。全球約一億，人口的5%DM-II相關(guān)基因胰島素及其受體相關(guān)基因信號轉(zhuǎn)導相關(guān)基因其他激素相關(guān)基因糖轉(zhuǎn)運及相關(guān)基因糖代謝相關(guān)基因：葡萄糖激酶、糖原合酶等脂代謝相關(guān)基因線粒體tRNA基因胰島素信號轉(zhuǎn)導（酪氨酸激酶途徑）胰島素結(jié)合受體激活受體酪氨酸激酶活性

激活I(lǐng)RS-1結(jié)合GRB結(jié)合Sos激活Ras結(jié)合Raf-1激活MEK激活ERK激活轉(zhuǎn)錄因子糖原合成、葡萄糖分解關(guān)鍵酶表達脂肪合成、膽固醇合成關(guān)鍵酶使血糖下降,脂肪合成血糖食物中糖肝糖原分解非糖物質(zhì)CO2+H2O+能量合成肝糖原肌糖原尿糖脂肪、核糖、氨基酸等——++++脂肪酸酮體膽固醇磷脂膽堿、鞘氨醇脂類磷酸甘油脂肪膽固醇酯草酰乙酸檸檬酸延胡索酸異檸檬酸琥珀酰輔酶A

酮戊二酸5磷酸核糖乳酸葡萄糖糖原6-磷酸葡萄糖6-磷酸果糖3-磷酸甘油醛3-磷酸甘油酸磷酸烯醇式丙酮酸丙酮酸

乙酰輔酶A

糖類特殊型（P239）妊娠型（二）高血壓1、單基因遺傳性高血壓1）糖皮質(zhì)激素可矯正的醛固酮增多癥特點：高醛固酮、低腎素、鹽敏感病因：醛固酮合成酶基因突變，與11--羥化酶融合，調(diào)控區(qū)為11--羥化酶基因的調(diào)控區(qū)，表達異常高，且不受腎素、血管緊張素調(diào)節(jié)，只受促腎上腺皮質(zhì)激素ACTH的調(diào)節(jié)，ACTH受糖皮質(zhì)激素抑制。2）鹽皮質(zhì)激素增多癥特點：低醛固酮、低腎素、鹽敏感病因：11--羥固醇脫氫酶Ⅱ基因表達異常，皮質(zhì)醇不能轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)酮，皮質(zhì)醇增加，激活鹽皮質(zhì)激素受體腎素血管緊張素系統(tǒng)2、原發(fā)性高血壓內(nèi)皮素ET：最強和持久的縮血管肽、平滑肌增生內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶：前內(nèi)皮素

內(nèi)皮素eNO合酶：舒張血管，抑制平滑肌增生心鈉素和心鈉素受體：利鈉利尿，舒張血管高脂蛋白血癥病因：載脂蛋白及其受體基因變異APOB家族性apoB-100缺陷癥：與LDL受體親和力下降A(chǔ)POE家族性III型高脂蛋白血癥（家族性高-脂蛋白血癥：不能與CM殘體受體、LDL受體結(jié)合VLDL、IDL、LDL代謝脂蛋白脂酶肝、脂肪細胞等合成三酰甘油磷脂膽固醇、酯HDL

IDL膽固醇酯磷脂三酰甘油B100E

LDL膽固醇酯B100B100三酰甘油磷脂膽固醇酯新生VLDLE肝肝LDL受體三酰甘油磷脂膽固醇酯成熟VLDLB100C、ECM代謝吸收

脂蛋白脂酶小腸黏膜細胞合成三酰甘油

(90%)

磷脂膽固醇酯B48三酰甘油磷脂膽固醇酯新生CMA三酰甘油磷脂膽固醇酯C、E成熟CMB48AHDL

殘余CM膽固醇酯B48E肝第二節(jié)衰老的分子生物學研究衰老的目的Addlifeintoyears，andnotyearsintolife.給歲月以生氣，而不是給生命以歲月細胞衰老與整體衰老細胞衰老導致整體衰老但細胞衰老不等于整體衰老。細胞衰老、死亡不是衰老特征衰老的細胞分子水平特征1.有絲分裂后細胞的死亡是器官衰老標記如神經(jīng)元、心肌、骨骼肌，出生后不久分化而停止分裂，完成生長期（只長大）后就開始凋亡，有絲分裂后細胞的凋亡是其衰老核心問題2.有絲分裂前細胞的周期延緩是老化指征如神經(jīng)膠質(zhì)、腸上皮、骨髓、肝、皮膚網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的細胞，終生分裂神經(jīng)系統(tǒng)的衰老AD發(fā)病機制：AD病理特點為廣泛的大腦皮質(zhì)萎縮，顯微鏡下可見皮質(zhì)神經(jīng)元脫失，伴有膠質(zhì)細胞增生及皮質(zhì)下繼發(fā)性脫髓鞘?，F(xiàn)代細胞分子生物學認為，本病的發(fā)生與神經(jīng)第質(zhì)的缺陷有關(guān)，主要是乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶和乙酰膽堿合成酶的活性降低造成乙酰膽堿（Ach）顯著低于正常，而這是由膽堿能傳入神經(jīng)元的漸進性凋亡所致。1981,1982年Whitehouse等對AD患者進行尸檢后發(fā)現(xiàn)，AD患者的海馬及基底神經(jīng)核的膽堿能神經(jīng)元喪失達30-50%，有時可達90%。依據(jù)“膽堿能系統(tǒng)受損假說”設計的藥物乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶、乙酰膽堿合成酶膽堿酯酶

乙酰膽堿

80年代，針對AD藥物治療的主要依據(jù)是“膽堿能系統(tǒng)受損假說”，設計的藥物如膽堿酯酶抑制劑毒蕈堿等均療效不大；根據(jù)膽堿能神經(jīng)元廣泛凋亡的假說制定預防和治療AD方案凋亡的主要機制涉及到核酸內(nèi)切酶激活、斷裂DNA，核酸內(nèi)切酶的激活需胞內(nèi)游離Ca2+增加，這是細胞毒性機制導致細胞凋亡或壞死的共同最后通路，很多證據(jù)表明衰老和AD時胞內(nèi)游離Ca2+均明顯增加，75歲后胞內(nèi)增加的Ca2+濃度水平足以激活易感個體的凋亡相關(guān)基因，可能導致細胞毒性蛋白即

淀粉樣蛋白的表達，使神經(jīng)元凋亡。推想維持細胞固有游離Ca2+濃度的正?？山档蜕窠?jīng)元凋亡率，從而治療AD。據(jù)此設計的Ca2+通道阻滯劑尼莫地平（nimodipine,NMD）等確實可延緩AD進行性的記憶受損，而無明顯的副作用，Ca2+通道阻滯劑類藥物還有可能作為AD的預防用藥。衰老的特征包涵物：脂褐素（膜殘余）等“衰老色素”堆集，在心肌細胞中每十年以總?cè)莘e0.3%~0.6%遞增，色素、淀粉樣蛋白、免疫復合物沉著染色體：衰老時DNA與組蛋白結(jié)合緊密，非組蛋白含量減少，組蛋白非組蛋白磷酸化、乙?；⒓谆刃揎椣陆?，染色體模板活性下降，轉(zhuǎn)錄活性下降，對DNA酶活性不敏感DNA：甲基化下降膠原：單聚體下降，三聚體增加可溶性膠原下降，不溶性膠原增加交聯(lián)與異常交聯(lián)增加，形成交聯(lián)后再交聯(lián)——成熟交聯(lián)鍵，以衰老交聯(lián)鍵——組氨丙氨酸交聯(lián)鍵為主，含量與衰老程度成正比，易與鈣、脂質(zhì)結(jié)合酶、激素與物質(zhì)代謝：膠原結(jié)構(gòu)的變化青年人的螺旋纖維僅僅本組內(nèi)交聯(lián)，螺旋多肽間并不互相連接原膠原分子之間均產(chǎn)生交叉鍵結(jié)合，形成衰老的巨大分子隨年齡增長，原膠原內(nèi)兩個螺旋多肽之間產(chǎn)生交叉鍵結(jié)合最高壽命成長期（達到生殖成熟所需時間）與最高壽限有顯著相關(guān)性推算人的最高壽命為100-150歲女性壽命長于男性衰老的理論——遺傳控制與遺傳損傷交聯(lián)學說：原膠原分子之間均產(chǎn)生交叉鍵結(jié)合，形成衰老的巨大分子自由基損傷學說：SOD和CAT轉(zhuǎn)基因?qū)嶒?；自由基使Ca2+內(nèi)流而誘導凋亡，有絲分裂后細胞對其敏感損傷修復學說：哺乳動物皮膚細胞對紫外線誘導損傷修復能力與動物最高壽命有線性關(guān)系，裸露的線粒體DNA無修復能力，隨年齡增加丟失堿基增加細胞調(diào)亡學說：細胞過早、過多調(diào)亡端粒酶學說：生殖細胞與腫瘤細胞活性高，體細胞活性低基因控制學說：衰老基因？長壽基因？4號染色體可能蘊藏著人類“長壽基因”。2001Puca等跟蹤觀察137組年齡9l一109歲的長壽同胞(sibllt,gs)，308名長壽老人，發(fā)現(xiàn)他們的4號染色體D4S1564，(D代表DNA，D后的數(shù)字表示染色體號，s代表節(jié)段se~nlent，S后的數(shù)字表示微衛(wèi)星在染色體上的編號)微衛(wèi)星附近100~500個基因段有與眾不同．蘊含”長壽基因”的可能性

1998Conos用SSH法篩選了8個衰老時相高表達基因p16基因細胞衰老是生物衰老的基本單位，老年病的發(fā)病基礎(chǔ)．童坦君等在國際上初步闡明了細胞衰老主導基因p16影響衰老進程的機制，以