腸道菌群在前列腺癌內(nèi)分泌治療中的作用2026前列腺癌是全球范圍內(nèi)男性最常見的惡性腫瘤之一，雄激素剝奪治療等內(nèi)分泌療法是晚期患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。然而，治療過程中產(chǎn)生的耐藥性及一系列副作用，嚴(yán)重限制了其長期療效。近年來，研究表明腸道菌群作為一個(gè)“微生物器官”與宿主存在復(fù)雜的相互作用，“腸-前列腺軸”深刻影響前列腺癌的發(fā)生、進(jìn)展及治療反應(yīng)。本綜述系統(tǒng)闡述腸道菌群調(diào)控前列腺癌內(nèi)分泌治療應(yīng)答的作用機(jī)制，包括其對雄激素代謝的重編程、免疫微環(huán)境的調(diào)節(jié)以及對藥物動(dòng)力學(xué)/生物利用度的影響。基于這些機(jī)制，靶向調(diào)控腸道微環(huán)境顯示出作為輔助策略的潛力，有望改善內(nèi)分泌治療療效、延緩去勢抵抗性前列腺癌進(jìn)展，并提升患者生存預(yù)后。為進(jìn)一步探索以腸道菌群為靶點(diǎn)的新型治療模式提供了理論依據(jù)。前列腺癌（prostatecancer，PCa）是一種嚴(yán)重威脅全球男性健康的泌尿道惡性腫瘤。根據(jù)美國癌癥協(xié)會(huì)（AmericanCancerSociety，2025）的預(yù)測，2025年美國將新診斷PCa病例約313780例，預(yù)計(jì)因此死亡的人數(shù)為35770例。作為一種激素依賴性的腫瘤，PCa核心治療方案是雄激素剝奪療法（androgendeprivationtherapy，ADT），通過降低PCa患者血清雄激素水平，抑制其對PCa細(xì)胞中高表達(dá)的雄激素受體（androgenreceptor，AR）的激活。隨著病情演變，PCa最終將從激素敏感性前列腺癌（hormonesensitiveprostatecancer，HSPC）進(jìn)展為去勢抵抗型前列腺癌（cas-trationresistantprostatecancer，CRPC）。去勢抵抗形成的機(jī)制涉及AR擴(kuò)增、AR剪接突變體產(chǎn)生、異位睪酮合成、藥物代謝異常等。目前，晚期轉(zhuǎn)移性PCa患者5年生存率約為30%，延緩PCa進(jìn)展、提高治療療效是目前重要的臨床問題。越來越多的研究證實(shí)，腸道微生物群可能是一類重要的內(nèi)分泌“器官”，通過內(nèi)分泌調(diào)節(jié)影響遠(yuǎn)端代謝通路及器官功能。腸道微生物群組成異常導(dǎo)致的代謝異常能夠?qū)е露喾N疾病，如糖尿病、不良妊娠、子宮內(nèi)膜異位癥以及癌癥等。隨著測序技術(shù)、測序深度以及腸道菌群疾病數(shù)據(jù)庫的不斷發(fā)展，腸道菌群對于PCa的潛在作用機(jī)制被逐漸探索明晰。研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物與PCa內(nèi)分泌治療存在直接或間接的相互作用。此外，孟佳林等系統(tǒng)提出“腸-前列腺軸”概念，認(rèn)為腸道菌群紊亂可通過炎癥反應(yīng)、代謝產(chǎn)物及性激素等多重途徑影響前列腺疾病的發(fā)生發(fā)展，進(jìn)一步佐證了“腸-前列腺軸”的存在及其在前列腺疾病中的關(guān)鍵作用。01內(nèi)分泌治療影響PCa患者腸道菌群組成內(nèi)分泌治療藥物對PCa患者腸道菌群的影響已有報(bào)道，但其潛在機(jī)制及藥物代謝影響尚未明確。目前常用的ADT藥物包括雄激素受體抑制劑、黃體生成素釋放激素（luteinizinghormone-re-leasinghormone，LHRH）激動(dòng)劑、LHRH拮抗劑以及CYP17抑制劑等。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，抗雄治療藥物可能通過直接藥物代謝、間接性激素作用影響腸道菌群結(jié)構(gòu)，從而對PCa患者腸道微生態(tài)進(jìn)行重塑。一項(xiàng)涵蓋30例PCa患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，口服ADT藥物的患者出現(xiàn)腸道菌群嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansiamuciniphila）、瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）和毛螺菌科（Lachnospiraceae）的相對富集，PICRUSt功能分析發(fā)現(xiàn)差異菌屬在類固醇/性激素生物合成相關(guān)通路的富集。Daisley等的研究同樣印證上述結(jié)果，即ADT能夠重塑PCa患者的腸道微生物組，促進(jìn)嗜黏蛋白阿克曼氏菌的相對富集。在68例PCa患者中，與對照組相比，接受ADT患者腸道α多樣性指數(shù)顯著降低。醋酸阿比特龍治療、皮質(zhì)類固醇治療和ADT是腸道微生物組成改變的風(fēng)險(xiǎn)因素。Terrisse等的研究同樣在臨床隊(duì)列及動(dòng)物模型上驗(yàn)證ADT對腸道菌群的塑造，研究發(fā)現(xiàn)，PCa耗竭了有益菌屬如嗜黏蛋白阿克曼氏菌及毛螺菌科，而ADT能夠富集PCa患者腸道中的嗜黏蛋白阿克曼氏菌。綜上所述，ADT能夠重塑PCa患者腸道菌群，其相關(guān)特征變化有如下幾個(gè)方面。①多樣性特征改變：PCa患者腸道菌群α多樣性下降及多樣性改變；②結(jié)構(gòu)特征改變：厚壁菌門/擬桿菌門比例下降，產(chǎn)雄激素菌屬相對豐度升高；③特征代謝通路改變：炎癥相關(guān)通路下調(diào)，類固醇/性激素合成相關(guān)通路上調(diào)。02腸道菌群影響PCa患者內(nèi)分泌治療療效1腸道菌群調(diào)控激素代謝腸道菌群可通過調(diào)控性激素的合成與生物轉(zhuǎn)化影響PCa的發(fā)生和進(jìn)展。近年來研究證實(shí)，腸道菌群可合成雄激素。裂解梭菌（Clostridiumscindens）能夠分泌類固醇17，20-橋聚酶（同屬CYP450酶族），將皮質(zhì)醇激素轉(zhuǎn)化為11β-羥基雄烯二酮（11β-OHA），11β-OHA可進(jìn)一步代謝轉(zhuǎn)化為高活性雄激素11-酮睪酮和11-酮二氫睪酮，可激活促進(jìn)雄激素受體通路。Pernigoni

等發(fā)現(xiàn)活潑瘤胃球菌（Ruminococcusgnavus）和產(chǎn)酸擬桿菌（Bacteroidesacidifaciens）分泌CYP450同工酶（CYP17A1），催化雄烯二酮等前體轉(zhuǎn)化為睪酮，促進(jìn)PCa的去勢抵抗的形成。為腸道作為“異位”雄激素的潛在來源提供了直接證據(jù)。此外，腸道菌群還參與雄激素的分解代謝，新金色分枝桿菌（My-cobacteriumneoaurum）和金黃色葡萄球菌可通過分泌羥基類固醇脫氫酶，降解睪酮和雌二醇。提示腸道性激素代謝可能為內(nèi)分泌治療提供潛在可能。2腸道菌群參與激素肝腸循環(huán)腸道菌群通過其分泌的β-葡萄糖醛酸苷酶（β-glucuronidase，BGUS）在性激素的腸肝循環(huán)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。該酶能夠水解經(jīng)肝臟Ⅱ相代謝后生成的葡萄糖醛酸結(jié)合物，逆轉(zhuǎn)代謝過程，使原本已失活并準(zhǔn)備排出體外的激素重新轉(zhuǎn)化為具有生物活性的游離形式?，F(xiàn)有研究表明，BGUS能夠參與多種與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的分子如肉類高溫烹飪產(chǎn)生的雜環(huán)胺、多環(huán)芳烴類，或外源性化療藥物，以及內(nèi)源性分子如類固醇類激素、膽紅素等分子代謝。腸道菌群如擬桿菌門表達(dá)的β-葡萄糖醛酸苷酶能夠水解分子中葡萄糖醛酸苷鍵，釋放出苷元并通過腸道重吸收，經(jīng)過門靜脈返回肝臟形成該內(nèi)源性分子的腸肝循環(huán)并重新恢復(fù)該分子活性狀態(tài)。目前，在雌激素相關(guān)疾病的研究中，BGUS活性的失調(diào)已被證實(shí)與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。越來越多證據(jù)支持BGUS是調(diào)節(jié)機(jī)體雌激素代謝的關(guān)鍵因素，影響著多種雌激素依賴腫瘤的發(fā)生與進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，過度活躍的BGUS能夠提高循環(huán)中的雌激素及其活性代謝物的含量，是絕經(jīng)后雌激素受體表達(dá)陽性相關(guān)乳腺癌的高危因素。研究發(fā)現(xiàn)普雷沃氏菌屬與瘤胃球菌屬能夠通過分泌BGUS，提高循環(huán)中活性雌激素的水平，加速子宮內(nèi)膜癌的進(jìn)展。然而，針對BGUS及其介導(dǎo)的激素肝腸循環(huán)在PCa中的作用，目前仍缺乏直接的因果證據(jù)，多數(shù)結(jié)論仍基于間接推斷和其他激素依賴性腫瘤的類比。但其潛在的探索價(jià)值不容忽視，雄激素的代謝與雌激素共享部分類似的肝腸循環(huán)路徑。3腸道菌群影響免疫調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié)在腫瘤治療中至關(guān)重要，但目前免疫治療對PCa的療效仍面臨挑戰(zhàn)。Terrisse等在小鼠前列腺癌模型中發(fā)現(xiàn)，ADT的抗腫瘤效應(yīng)依賴于T細(xì)胞，并可部分逆轉(zhuǎn)腫瘤相關(guān)的腸道菌群失衡，表現(xiàn)為嗜黏蛋白阿克曼氏菌及部分毛螺菌科菌群相對豐度的增加。在動(dòng)物模型中，Akkermansiap2261菌株灌胃能夠改善ADT療效，促進(jìn)胸腺DN3細(xì)胞及循環(huán)中未成熟T細(xì)胞（CD3+

TCRβ-）數(shù)量增多，促進(jìn)胸腺的功能輸出。該研究初步驗(yàn)證了特定腸道菌群對宿主系統(tǒng)性免疫功能尤其是T細(xì)胞發(fā)育和增殖具有重要調(diào)節(jié)作用。此外，嗜黏蛋白阿克曼氏菌屬還可以通過分泌外膜囊泡EVs提高CD8+T細(xì)胞中GZMB+和IFN-γ+淋巴細(xì)胞的比例，抑制PCa生長。上述結(jié)果為理解ADT的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制提供了新視角，提示了靶向調(diào)控腸道菌群可能作為一種有潛力的輔助策略，用以增強(qiáng)ADT的臨床療效。4腸道菌群影響炎癥反應(yīng)作為一種炎癥反應(yīng)的誘因，高脂飲食（high-fatdiet，HFD）長期以來被視為PCa高危風(fēng)險(xiǎn)因素。流行病學(xué)研究證據(jù)和薈萃分析證實(shí)HFD與PCa進(jìn)展及生存相關(guān)。HFD同樣是腸道菌群紊亂的誘因，通過引起機(jī)體代謝紊亂和內(nèi)毒素血癥推動(dòng)PCa的進(jìn)展。一項(xiàng)涵蓋人類及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型研究的薈萃分析指出，HFD對腸道微生物的塑造存在方向性，即厚壁菌門和擬桿菌門比值上升。HFD引起的腸道菌群失衡可能促進(jìn)腸道及全身的慢性炎癥反應(yīng)，炎癥因子如CD3、TNF-α、IL-6、FoxP3等可能通過血液循環(huán)遠(yuǎn)端作用于前列腺組織，促進(jìn)PCa細(xì)胞的增殖和侵襲。腸道菌群產(chǎn)生的有益代謝產(chǎn)物，如短鏈脂肪酸（short-chainfattyacids，SCFAs）、膽汁酸等，在炎癥狀態(tài)下可能發(fā)生改變。正常生理狀態(tài)下，腸道菌群產(chǎn)生的SCFAs有利于組蛋白去乙?；{(diào)節(jié)，影響下游癌細(xì)胞及正常細(xì)胞的黏附和程序性死亡。Samid等在多個(gè)PCa細(xì)胞系中進(jìn)行苯乙酸鹽干預(yù)，觀察到劑量依賴性的癌細(xì)胞增殖抑制。但部分新近研究指出SCFAs存在潛在的促腫瘤作用。Matsushita等研究發(fā)現(xiàn)，梭菌屬等腸道細(xì)菌通過影響SCFAs產(chǎn)生，促進(jìn)IGF1表達(dá)增加影響PCa的生長。對PTEN敲除的PCa小鼠進(jìn)行四聯(lián)抗生素干預(yù)能夠抑制PCa的生長。此外，Liu等報(bào)道了SCFAs可通過誘導(dǎo)TLR3介導(dǎo)的癌細(xì)胞自噬和M2型巨噬細(xì)胞極化促進(jìn)PCa細(xì)胞遷移和侵襲，在動(dòng)物模型上進(jìn)行CRPC患者糞便微生物群移植或SCFAs灌胃可促進(jìn)PCa進(jìn)展。HFD導(dǎo)致的腸道菌群失衡還可能損害腸道屏障功能，使腸道菌群衍生物如脂多糖(lipopolysaccharides，LPS)進(jìn)入血液循環(huán)，促進(jìn)PCa細(xì)胞的生長和侵襲。研究發(fā)現(xiàn)，PCa患者的腸道菌群失調(diào)能夠引起瘤內(nèi)LPS顯著增加，激活NF-κB-IL6-STAT3軸促進(jìn)PCa增殖和多西他賽化療耐藥。Matsushita等的研究同樣指出HFD能夠引起血清LPS水平升高，抑制LPS-Toll樣受體4信號傳導(dǎo)能夠抑制HFD誘導(dǎo)的PCa腫瘤生長。而嗜黏蛋白阿克曼菌及其代謝物肌苷可減輕腸屏障損傷并降低血清LPS水平，從而通過LPS/NF-κB/AR軸延緩CRPC進(jìn)展。5腸道菌群影響藥物代謝口服ADT藥物對于PCa治療至關(guān)重要，但由于藥物藥代動(dòng)力學(xué)的個(gè)體差異，患者可能會(huì)出現(xiàn)劑量不足導(dǎo)致的療效下降，或劑量過大造成的藥物不良事件。研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群可以直接影響ADT藥物代謝。一項(xiàng)探索阿比特龍（Abirateroneacetate，AA）代謝產(chǎn)物的研究指出，腸道菌群可能參與到阿比特龍代謝物如ARB-硫酸鹽、ARB-N-氧化物的重吸收。此外，ABR通過腸道菌群代謝產(chǎn)生的代謝物M5可能沿著腸道菌群-膽汁酸-宿主軸，通過腸道菌群膽汁酸脫羥化的代謝途徑代謝，產(chǎn)生抗腫瘤活性。此外，ADT藥物同樣通過肝臟Ⅱ相代謝途徑分解代謝，受到腸道菌群來源的β-葡萄糖醛酸苷酶調(diào)控。上述結(jié)果仍需更完備的藥物代謝測定及生物分析方法明確。03總結(jié)與展望腸道菌群通過代謝調(diào)控、免疫微環(huán)境重塑及性激素代謝干預(yù)，已成為影響PCa發(fā)生、進(jìn)展及CRPC的關(guān)鍵靶點(diǎn)。目前，CRPC的早期篩查仍面臨挑戰(zhàn)，PSA動(dòng)力學(xué)監(jiān)測、循環(huán)腫瘤標(biāo)志物和影像學(xué)手段均存在敏感性不足或特異性有限的問題。而腸道菌群代謝產(chǎn)物（如糞便雄激素、短鏈脂肪酸等）的組學(xué)分析，為CRPC的早期預(yù)警提供了新思路。例如，CRPC患者中特征性富集的菌群（如瘤胃球菌屬、擬桿菌屬和梭桿菌屬）可能作為疾病進(jìn)展的動(dòng)態(tài)生物標(biāo)志物。在治療策略方面，調(diào)控腸道微生態(tài)顯示出潛力：補(bǔ)充益生菌（如嗜黏蛋白阿克曼菌）可增強(qiáng)ADT的療效，而靶向促癌菌群（如活潑