ChemBridge化合物片段庫讓新藥研發(fā)插上高飛的翅膀新藥研發(fā)過程中，可以利用多種方法發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物，再通過對先導(dǎo)化合物的優(yōu)化改造，得到有潛力的候選化合物并進入臨床研究。其中基于化合物片段的藥物發(fā)現(xiàn)（FBDD）是高通量且高效率的先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)重要手段。含不同活性官能團的化合物片段可以與靶蛋白不同的位點進行結(jié)合，產(chǎn)生生物學(xué)功能。但因為化合物片段分子太小不能占據(jù)整個活性口袋，所以活性較弱。如果不同的化合物片段可以與靶蛋白不同位點形成相對最優(yōu)的相互作用，可以用連接鍵將其連接起來。那么由這些化合物片段組合而成的分子與靶點蛋白會形成高質(zhì)量的相互作用，該分子具有被優(yōu)化成先導(dǎo)化合物的潛力。AbMole（奧默生物）是ChemBridge在中國的唯一官方指定合作伙伴。圖1：將與靶點蛋白不同位點結(jié)合最優(yōu)的片段連接起來基于化合物片段的藥物發(fā)現(xiàn)是較為成熟的藥物發(fā)現(xiàn)重要手段，以其為基礎(chǔ)進而上市的藥物層出不窮。圖2：部分已上市的FBDD藥物基于化合物片段的藥物發(fā)現(xiàn)的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在：1.提高小分子藥物發(fā)現(xiàn)效率在藥物發(fā)現(xiàn)中，有一個重要的經(jīng)驗規(guī)律，即“Lipinski五規(guī)則”（Ruleoffive）：分子量小于500；氫鍵給體數(shù)目小于5；氫鍵受體數(shù)目小于10；脂水分配系數(shù)小于5；可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量不超過10個。如果一個分子的相關(guān)性質(zhì)超過這個范圍，那么其口服成藥性可能會降低。在基于化合物片段的藥物發(fā)現(xiàn)過程中，化合物的是基于小分子片段進行的，這些片段通常分子量較?。∕W小于300）。因此，在優(yōu)化這些小片段時，分子的大小、結(jié)構(gòu)復(fù)雜性、理化性質(zhì)都相對可控。因此，基于化合物片段的藥物發(fā)現(xiàn)可以提高藥物發(fā)現(xiàn)效率。2.片段能與靶點發(fā)生高質(zhì)量結(jié)合篩選出來的化合物片段因其能夠與靶點蛋白特定位點進行相對最優(yōu)結(jié)合，因此只要其經(jīng)過優(yōu)化后仍是潛在藥物分子的一部分，并且與靶點形成的相互作用不變，那么，這個片段依然能夠與靶點蛋白發(fā)生高質(zhì)量結(jié)合。3.配體效率高通常片段經(jīng)過精心的優(yōu)化可得到IC50在10nM的級別且符合Lipinski五規(guī)則的分子。4.有利于高效的片段優(yōu)化小片段化合物結(jié)構(gòu)簡單，與靶點高質(zhì)量的結(jié)合使得其結(jié)構(gòu)優(yōu)化更加簡單，有更加多的可能性。5.錯配可能性降低結(jié)構(gòu)復(fù)雜度高的化合物容易發(fā)生錯配，而結(jié)構(gòu)復(fù)雜度低的化合物不容易發(fā)生錯配。因此通過基于化合物片段的藥物發(fā)現(xiàn)得到的化合物錯配發(fā)生率更低。為能得到與靶點蛋白發(fā)生高質(zhì)量結(jié)合的，結(jié)構(gòu)簡單又易于優(yōu)化改造的小片段化合物，科研工作者們常需要挑選高品質(zhì)的化合物片段庫，以保證篩選出來的化合物片段的成藥率。ChemBridge為全球科學(xué)家提供超過20000個高品質(zhì)化合物片段庫，適用于基于片段化合物的篩選、高通量X-ray晶體學(xué)、NMR、SPR和高濃度生物分析。ChemBridge化合物片段庫（ChemBridgeFragmentLibrary）中所有化合物均符合RuleofThree原則（分子量小于等于300；氫鍵給體數(shù)目小于等于3；氫鍵受體數(shù)目小于等于3；脂水分配系數(shù)小于等于3；可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量小于等于3個，且拓撲極性表面積TPSA≤120），同時符合ChemBridge獨有的多樣性要求和物化特性篩選原則。選擇ChemBridge化合物片段庫進行小片段化合物的高通量篩選，能極大地提升新藥研發(fā)的成功率。如下是ChemBridge化合物片段庫在基于化合物片段的藥物發(fā)現(xiàn)一個應(yīng)用實例：通過對現(xiàn)有蛋白激酶CK2抑制劑與CK2結(jié)合位點預(yù)測CK2重要的活性位點。然后根據(jù)活性位點從ChemBridge化合物片段庫中篩選出化合物片段。最終通過對片段的優(yōu)化改良和篩選得到CK2抑制劑。圖3：ChemBridgeFragmentLibrary用于FBDD實例示意基于化合物片段的藥物發(fā)現(xiàn)（FBDD）是發(fā)現(xiàn)苗頭化合物和先導(dǎo)化合物高效手段，但FBDD的高效與成功須源自于高質(zhì)量的化合物片段。AbMole（奧默生物）是ChemBridge在中國的唯一官方指定合作伙伴。選擇ChemBridge化合物片段庫相當于選擇了更多的可能性（超20000個化合物片段）和更高的品質(zhì)（滿足RuleofThree原則）。參考文獻Theriseoffragment-baseddrugdiscovery.NatChem.2009Jun;1(3):187-92.IdentificationandBiologicalEvaluationofCK2