晚期三陰性乳腺癌系統(tǒng)治療進(jìn)展2026摘

要目的梳理近年來(lái)晚期三陰性乳腺癌（triplenegativebreastcancer，TNBC）系統(tǒng)治療的關(guān)鍵循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及研究進(jìn)展，總結(jié)其治療策略，以期為臨床實(shí)踐提供指導(dǎo)。方法綜述免疫檢查點(diǎn)抑制劑、抗體-藥物偶聯(lián)物、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑、抗血管生成藥物、新型微管蛋白抑制劑等領(lǐng)域的關(guān)鍵研究。結(jié)果晚期TNBC的治療模式已由化療主導(dǎo)轉(zhuǎn)向以生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的分層精準(zhǔn)治療，具體為：程序性死亡配體1陽(yáng)性患者一線推薦免疫聯(lián)合化療；胚系乳腺癌易感基因1/2突變者可考慮聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑；抗體-藥物偶聯(lián)物藥物作為二線優(yōu)選方案；后線可選用新型微管蛋白抑制劑單藥或聯(lián)合抗血管生成藥物治療。結(jié)論當(dāng)前晚期TNBC治療雖已突破“無(wú)靶可治”困境，通過(guò)動(dòng)態(tài)生物標(biāo)志物檢測(cè)實(shí)施“靶向–免疫–ADC”序貫策略可改善晚期TNBC患者的生存，但真正實(shí)現(xiàn)“去化療”仍面臨異質(zhì)性高、最佳用藥順序、停藥指征不明等挑戰(zhàn)，未來(lái)需進(jìn)一步探索。際癌癥研究機(jī)構(gòu)最新數(shù)據(jù)[1]顯示，2022年全球新發(fā)乳腺癌229.7萬(wàn)例，死亡70萬(wàn)例。在乳腺癌各種亞型中，三陰性乳腺癌（triplenegativebreastcancer，TNBC）占全部乳腺癌的15%～20%，好發(fā)于年輕女性，其生物學(xué)行為極具侵襲性且其臨床預(yù)后較差，即使接受標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)或輔助治療，仍有約63%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)后中位總生存期（medianoverallsurvival，mOS）不足1年[2]。對(duì)于此類復(fù)發(fā)或初診即為晚期TNBC（advancedTNBC，aTNBC）的患者，國(guó)際指南支持將單藥紫杉烷或蒽環(huán)類藥物作為一線療法，但其mOS仍較短（大約為18個(gè)月或更短）[3]。因此，臨床上亟待更精準(zhǔn)及更有效的個(gè)體化治療策略來(lái)提高aTNBC患者的生存率。近年來(lái)，隨著分子標(biāo)志物研究的突破，如程序性死亡蛋白配體1（programmedcelldeathligand1，PD-L1）表達(dá)、胚系乳腺癌易感基因1/2（germlinebreastcancergene1/2，gBCRA1/2）突變等作為新的分子標(biāo)志物，開啟了精準(zhǔn)治療時(shí)代。本綜述梳理近年來(lái)針對(duì)aTNBC/轉(zhuǎn)移性TNBC（metastaticTNBC，mTNBC）患者進(jìn)行免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immunecheckpointinhibitors，ICIs）、抗體-藥物偶聯(lián)物（antibody-drugconjugate，ADC）、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑（polyADP-ribosepolymeraseinhibitors，PARPi）、抗血管生成藥物及新型微管抑制劑的關(guān)鍵研究，以期為臨床上對(duì)aTNBC的系統(tǒng)治療策略提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。1ICIsTNBC富含腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞，伴高PD-L1表達(dá)和高腫瘤突變負(fù)荷，是乳腺癌中免疫原性最強(qiáng)的病理亞型。針對(duì)程序性死亡蛋白1（programmedcelldeath1，PD-1）或PD-L1通路的ICIs在aTNBC治療中已取得突破性進(jìn)展。目前獲批用于aTNBC的ICIs主要是PD-1抑制劑帕博利珠單抗（pembrolizumab）和PD-L1抑制劑阿替利珠單抗（atezolizumab），我國(guó)自主研發(fā)的PD-1抗體特瑞普利單抗（toripalimab）于2023年5月由我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（nationalmedicalproductsadministration，NMPA）批準(zhǔn)聯(lián)合納米顆粒白蛋白結(jié)合紫杉醇（nanoparticlealbumin-boundpaclitaxel，nab-P）用于PD-L1聯(lián)合陽(yáng)性分?jǐn)?shù)（combinedpositivityscore，CPS）≥1的a/mTNBC一線治療。1.1

帕博利珠單抗ICIs聯(lián)合化療作為aTNBC的一線解救治療，能顯著改善患者預(yù)后。KEYNOTE-355研究[4]中觀察帕博利珠單抗聯(lián)合化療較安慰劑聯(lián)合化療顯著延長(zhǎng)PD-L1CPS≥10的mTNBC患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（medianprogression-freesurvival，mPFS）及mOS，mPFS分別為9.7個(gè)月比5.6個(gè)月（HR=0.65，P=0.0012），mOS分別為23.0個(gè)月比16.1個(gè)月（HR=0.73，P=0.0185）[4-5]?；诖?，2020年11月美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合化療用于治療PD-L1CPS≥10的局部復(fù)發(fā)TNBC或mTNBC，其安全性可控。在亞洲人群的研究[6]中，CPS≥10、CPS≥1和意向治療亞組aTNBC患者采用帕博利珠單抗聯(lián)合化療相對(duì)安慰劑加化療的mPFS的風(fēng)險(xiǎn)比分別為0.48、0.58和0.66，mOS風(fēng)險(xiǎn)比分別為0.54、0.62和0.57，但帕博利珠單抗目前在我國(guó)尚未獲批用于aTNBC。KEYNOTE-086研究[7]顯示，帕博利珠單抗二線及以后單藥治療PD-L1CPS≥1的mTNBC患者的mPFS為2.0個(gè)月、mOS為8.8個(gè)月，提示ICIs單藥可作為不能耐受化療患者的潛在替代選擇。1.2

阿替利珠單抗2019年3月美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)阿替利珠單抗聯(lián)合nab-P用于PD-L1陽(yáng)性aTNBC的一線治療。IMpassion130研究[8]表明，抗PD-L1抑制劑阿替利珠單抗聯(lián)合nab-P較安慰劑聯(lián)合nab-P顯著延長(zhǎng)a/mTNBC患者mPFS（7.2個(gè)月比5.0個(gè)月，HR=0.8，P=0.002），且在CPS≥1患者中獲益更為顯著，mPFS分別為7.5個(gè)月和5.0個(gè)月（HR=0.62）。然而，后續(xù)IMpassion131[9]、IMpassion132[10]研究顯示，阿替利珠單抗聯(lián)合其他化療方案在aTNBC和快速?gòu)?fù)發(fā)的TNBC中，無(wú)論意向治療人群還是PD-L1亞組人群，mPFS或mOS獲益差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；趯?duì)TNBC治療前景的評(píng)估，該藥物研發(fā)公司主動(dòng)撤回該適應(yīng)證。出現(xiàn)療效差異的可能機(jī)制包括：紫杉醇方案需要類固醇藥物預(yù)處理[11]、或紫杉醇本身抑制阿替利珠單抗誘導(dǎo)的T細(xì)胞擴(kuò)增[12]，以及腫瘤免疫微環(huán)境異質(zhì)性等[13-14]。1.3

特瑞普利單抗特瑞普利單抗是我國(guó)自主研發(fā)的PD-1抗體藥物。Ⅲ期TORCHLIGHT研究[15]證實(shí)，無(wú)論意向治療或PD-L1陽(yáng)性患者，特瑞普利單抗聯(lián)合nab-P一線治療均可顯著改善復(fù)發(fā)TNBC或mTNBC患者預(yù)后，在PD-L1陽(yáng)性患者中，mPFS由5.6個(gè)月延長(zhǎng)至8.4個(gè)月（HR=0.653，P=0.0102）、mOS由19.5個(gè)月延長(zhǎng)至32.8個(gè)月（HR=0.615，P=0.0148），且安全性良好。2023年5月我國(guó)NMPA批準(zhǔn)特瑞普利單抗聯(lián)合nab-P用于PD-L1CPS≥1的a/mTNBC一線治療。上述臨床研究確立了ICIs在a/mTNBC治療中的重要地位，PD-1/PD-L1抑制劑通過(guò)調(diào)控腫瘤微環(huán)境增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫，指南強(qiáng)調(diào)ICIs聯(lián)合化療作為a/mTNBC的一線治療的核心策略，但其臨床應(yīng)用仍面臨諸多挑戰(zhàn)。第一，生物標(biāo)志物缺失。盡管現(xiàn)行臨床研究多以PD-L1陽(yáng)性為富集標(biāo)準(zhǔn)，但PD-L1表達(dá)水平并不能充分預(yù)測(cè)療效，目前缺乏明確的生物標(biāo)志物精準(zhǔn)識(shí)別ICIs優(yōu)勢(shì)人群。整合基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、免疫組學(xué)、影像組學(xué)等多維數(shù)據(jù)構(gòu)建可實(shí)時(shí)更新、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的精準(zhǔn)預(yù)測(cè)模型，有望突破此瓶頸。第二，腫瘤微環(huán)境具有顯著時(shí)空異質(zhì)性，單用ICIs療效受限且易出現(xiàn)耐藥性。目前，已有多項(xiàng)前瞻性研究[13-14]探索ICIs與ADC、PARPi、抗血管生成藥物或雙特異性抗體等聯(lián)合治療的最佳組合模式及作用機(jī)制。第三，免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率高，包括疲勞、皮疹、腹瀉、肺炎、內(nèi)分泌功能障礙等，限制了它在臨床中的長(zhǎng)期使用。早期識(shí)別、分級(jí)干預(yù)及多學(xué)科協(xié)作模式是優(yōu)化免疫相關(guān)不良事件全程管理、降低ICIs治療中斷風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵。2ADCADC藥物利用單克隆抗體為載體，將細(xì)胞毒性藥物直接遞送至腫瘤細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)“靶向化療”抗腫瘤效應(yīng)。目前臨床證據(jù)顯示，靶向滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原2（trophoblastcellsurfaceantigen2，Trop2）的ADC及靶向人表皮生長(zhǎng)因子受體2（humanepidermalgrowthfactorreceptor2，HER2）的ADC在aTNBC患者二線及后線治療中取得顯著療效。前者如戈沙妥珠單抗（sacituzumabgovitecan，SG）、蘆康沙妥珠單抗（sacituzumabtirumotecan，SKB264）、德達(dá)博妥單抗（datopotamabderuxtecan，Dato-DXd），后者如德曲妥珠單抗（trastuzumabderuxtecan，T-DXd）。2.1

靶向Trop2的ADC2.1.1

SGSG由Trop2抗體經(jīng)連接子CL2A與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑SN-38（伊立替康活性代謝物）偶聯(lián)而成，藥物抗體比約為7.6。IMMU-132-01研究[14]中，SG單藥用于既往≥2線治療失敗的aTNBC患者的客觀緩解率（objectiveresponserate，ORR）為33.3%、mPFS為5.5個(gè)月、mOS為13個(gè)月；Ⅲ期ASCENT研究[16]對(duì)比SG單藥與醫(yī)生選擇化療治療mTNBC患者的mPFS分別為4.8個(gè)月和1.7個(gè)月［HR（95%CI）=0.41（0.33，0.52），P<0.001］、mOS分別為11.8個(gè)月和6.9個(gè)月［HR（95%CI）=0.51（0.42，0.63），P<0.001］。在安全性方面，SG單藥治療mTNBC患者后≥3級(jí)不良事件的發(fā)生率為64%，主要為中性粒細(xì)胞減少伴或不伴發(fā)熱、貧血和腹瀉[17]。事后分析結(jié)果顯示，SG抗腫瘤療效與Trop2表達(dá)水平無(wú)關(guān)[18]。此外，在中國(guó)mTNBC患者中，Ⅱb期EVER-132-001研究[19]表明，SG治療mTNBC患者的ORR為38.8%、mPFS為5.5個(gè)月，療效與ASCENT研究[16]結(jié)果一致。基于這些研究，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ChineseSocietyofClinicalOncology，CSCO）、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)等多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外指南將SG作為aTNBC二線治療的優(yōu)選方案，且SG已在我國(guó)獲批a/mTNBC二線及以上治療適應(yīng)證。最近，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（AmericanSocietyofClinicalOncology，ASCO）會(huì)議首次公布對(duì)未經(jīng)治療、PD-L1陽(yáng)性（CPS≥10）a/mTNBC患者的ASCENT-04研究[20]結(jié)果，SG聯(lián)合帕博利珠單抗一線治療PD-L1CPS≥10的aTNBC的療效較化療聯(lián)合帕博利珠單抗的mPFS延長(zhǎng)3.4個(gè)月（11.2個(gè)月比7.8個(gè)月，HR=0.65，P=0.0009），表明SG與帕博利珠單抗聯(lián)合策略在aTNBC的一線治療中具有獲益趨勢(shì)。正在進(jìn)行的Ⅲ期ASENT-03研究則聚焦于SG單藥在PD-L1陰性aTNBC的治療反應(yīng)，目前結(jié)果尚未公布。以上研究有望推動(dòng)SG至aTNBC的一線治療格局。2.1.2

SKB264SKB264是我國(guó)原研ADC，是通過(guò)連接子CL2A將Trop2抗體和新型拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑KL610023（T030）偶聯(lián)，藥物抗體比為7.4。Ⅱ期擴(kuò)展隊(duì)列（NCT04152499）[21]表明，SKB264具有顯著抗腫瘤活性，對(duì)既往多線治療失敗的aTNBC的ORR為37%、mPFS為5.7個(gè)月、mOS為15.7個(gè)月。Ⅲ期OptiTROP-Breast01（NCT05347134）研究[22]中，SKB264用于aTNBC二線及以上治療，對(duì)比化療，mPFS延長(zhǎng)4.2個(gè)月（6.7個(gè)月比2.5個(gè)月，HR=0.32，P＜0.00001），其中SKB264組的ORR為45.4%、中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為7.1個(gè)月，分別優(yōu)于化療組的12.0%和3.0個(gè)月；化療組mOS為9.4個(gè)月，SKB264組mOS暫未達(dá)到（HR=0.53，P=0.0005）；此外，亞組分析顯示，無(wú)論Trop2表達(dá)高低或既往是否接受PD-（L）1抑制劑治療，SKB264均顯著延長(zhǎng)患者mPFS；SKB264的整體安全性可控，≥3級(jí)不良事件主要為血液學(xué)毒性?；谏鲜鲭p重獲益，2024年我國(guó)NMPA批準(zhǔn)SKB264用于a/mTNBC后線治療，2025年CSCO乳腺癌診療指南將SKB264列入aTNBC二線解救治療的2A類推薦。最新（2025年）ASCO會(huì)議首次公布SKB264一線治療a/mTNBC患者的Ⅱ期OptiTROP-Breast05研究[23]結(jié)果，其ORR為70.7%、mPFS為13.4個(gè)月，初步表明SKB264作為一線方案的治療潛力。另外，國(guó)內(nèi)正在同步推進(jìn)SKB264單藥對(duì)比化療一線治療a/mTNBC的SKB264-Ⅲ-11研究及SKB264聯(lián)合免疫治療一線方案的SKB264-Ⅱ-07/MK-2870-011研究，這兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究的結(jié)果有望為SKB264在aTNBC一線治療中的布局提供關(guān)鍵循證證據(jù)支持。2.1.3

Dato-DXdDato-DXd由抗Trop2單克隆抗體經(jīng)四肽可裂解連接子與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑德魯替康（DXd，依喜替康衍生物）偶聯(lián)，藥物抗體比為4。TROPION-PanTumor01（NCT03401385）研究[24]納入44例多線治療失敗的aTNBC接受Dato-DXd治療，其ORR為31.8%、mPFS為4.4個(gè)月、mOS為12.9個(gè)月，不良反應(yīng)多為1～2級(jí)口腔炎和惡心。多中心Ⅲ期臨床研究TROPION-Breast02[25]評(píng)估Dato-DXd與研究者選擇的化療相比在不適合免疫治療的局部復(fù)發(fā)性不可切除或mTNBC患者中的療效與安全性，其結(jié)果即將公布在2025年ESMO年會(huì)上。同時(shí)，Dato-DXd聯(lián)合ICIs方案的相關(guān)研究也正在推進(jìn)，初步顯現(xiàn)其協(xié)同抗腫瘤活性。如BEGONIA研究隊(duì)列7[26]中，62例a/mTNBC患接受Dato-DXd聯(lián)合度伐利尤單抗一線治療，其ORR為79%、中位緩解持續(xù)時(shí)間為15.5個(gè)月、mPFS為13.8個(gè)月，OS尚在隨訪中；5%患者發(fā)生可控的間質(zhì)性肺病，無(wú)治療相關(guān)死亡事件。值得注意的是，該研究中87%患者PD-L1為陰性或低表達(dá)，提示該聯(lián)合方案臨床獲益獨(dú)立于PD-L1表達(dá)狀態(tài)。此外，頭對(duì)頭比較Dato-DXd聯(lián)合或不聯(lián)合度伐利尤單抗與醫(yī)生選擇化療+帕博利珠單抗一線治療PD-L1陽(yáng)性aTNBC的Ⅲ期TROPION-Breast05研究[27]正在進(jìn)行中。2.2

靶向HER2的ADCT-DXd由曲妥珠單抗經(jīng)連接子偶聯(lián)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑DXd，藥物抗體比約為8。TNBC中約50%表現(xiàn)為HER2低表達(dá)［免疫組織化學(xué)（immunohistochemistry，IHC）評(píng)分“1+”或“2+”/原位雜交陰性］，T-DXd在該類患者中已表現(xiàn)出顯著抗腫瘤療效[28]。DESTINY-BREAST04研究[29]是首個(gè)聚焦HER2低表達(dá)的難治性乳腺癌的全球隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究，其中TNBC患者63例，不論激素受體狀態(tài)如何，T-DXd組ORR均超過(guò)50%；對(duì)比醫(yī)生選擇化療方案，接受T-DXd治療者的mPFS延長(zhǎng)4.5個(gè)月（9.9個(gè)月比5.4個(gè)月，HR=0.51，P<0.001）、mOS延長(zhǎng)6.6個(gè)月（23.4個(gè)月比16.8個(gè)月，HR=0.64，P=0.001）。在TNBC患者中，T-DXd組mPFS延長(zhǎng)5.6個(gè)月（8.5個(gè)月比2.9個(gè)月）、mOS延長(zhǎng)9.9個(gè)月（18.2個(gè)月比8.3個(gè)月），均顯著優(yōu)于化療組[30]。T-DXd的主要不良反應(yīng)以血液學(xué)毒性為主，包括中性粒細(xì)胞減少（21.4%）、貧血（12.9%）、血小板減少（6.7%）[30]。鑒于這些研究結(jié)果，2023年7月，我國(guó)NMPA批準(zhǔn)T-DXd用于HER2低表達(dá)晚期乳腺癌二線及后線治療。2.3

靶向Nectin-4的ADCNectin4是一種在惡性實(shí)體瘤表達(dá)明顯上調(diào)的細(xì)胞黏附分子，靶向Nectin-4ADC藥物維恩妥尤單抗（enfortumabvedotin）目前已獲批用于晚期尿路上皮癌，但在乳腺癌隊(duì)列中的療效與安全性尚處于探索階段。一項(xiàng)多中心、多隊(duì)列、開放標(biāo)簽的Ⅱ期臨床研究EV-202評(píng)估維恩妥珠單抗在多種實(shí)體瘤患者中的療效和安全性，2024年ASCO公布了在乳腺癌隊(duì)列中的數(shù)據(jù)[31]，TNBC組的ORR為15.6%、mPFS為3.5個(gè)月、mOS為9.4個(gè)月，在激素受體陽(yáng)性/HER2陰性組的ORR為19.0%、mPFS為3.9個(gè)月、mOS為12.1個(gè)月。初步結(jié)果提示，維恩妥尤單抗在難治性a/mTNBC中具有抗腫瘤活性。2.4

針對(duì)HER2低表達(dá)的a/mTNBC患者T-DXd與SG的抉擇與序貫針對(duì)HER2低表達(dá)的TNBC，如何在后線治療中對(duì)Trop2ADC或HER2ADC進(jìn)行抉擇與序貫？目前尚缺乏頭對(duì)頭隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。一項(xiàng)真實(shí)世界回顧性研究[32]比較了274例HER2低表達(dá)晚期乳腺癌患者接受T-DXd或SG的療效，結(jié)果顯示，以T-DXd作為初始ADC治療患者的mPFS優(yōu)于以SG作為初始ADC治療患者（7.6個(gè)月比4.6個(gè)月，P=0.005），mOS亦以T-DXd初始治療組更優(yōu)（22.9個(gè)月比16.4個(gè)月，P=0.049），提示HER2低表達(dá)a/mTNBC優(yōu)先選擇T-DXd作為首線ADC治療；但是在33例接受ADC序貫治療的晚期乳腺癌患者中，SG序貫T-DXd組與T-DXd序貫SG組的mPFS為5.5個(gè)月比2.4個(gè)月（HR=1.02，P=0.97）、mOS分別為未達(dá)到比13.9個(gè)月（HR=0.78，P=0.84），提示序貫順序未顯著影響生存獲益。T-DXd聯(lián)合免疫治療的一線治療也在同步探索中。BEGONIA隊(duì)列6[33]納入58例激素受體陰性/HER2低表達(dá)aTNBC患者，接受T-DXd聯(lián)合度伐利尤單抗方案的一線治療，其ORR為56.9%、mPFS為12.6個(gè)月，≥3級(jí)不良事件發(fā)生率為3.4%，其中1例3級(jí)間質(zhì)性肺病，未見新的劑量限制性毒性。另一項(xiàng)Ⅲ期DESTINY-Breast15（NCT05950945）研究[25]則首次納入HER2超低表達(dá)（IHC0）乳腺癌，結(jié)果或?qū)⒅匦露xADC治療格局。3PARPiPARPi通過(guò)結(jié)合PARP催化活性位點(diǎn)，誘導(dǎo)“合成致死效應(yīng)”阻止DNA單鏈損傷修復(fù)，同時(shí)促進(jìn)“腫瘤復(fù)制叉崩潰”加速DNA雙鏈斷裂，發(fā)揮抑癌作用[34]。攜帶BRCA1/2突變的腫瘤細(xì)胞存在同源重組修復(fù)缺陷，細(xì)胞內(nèi)DNA損傷無(wú)法被及時(shí)修復(fù)，對(duì)PARPi高度敏感[34]。乳腺癌中約5.3%的患者攜帶gBRCA1/2突變，尤其在TNBC患者中g(shù)BRCA1/2突變達(dá)11.2%[35]。研究[14,35]表明，PARPi，如奧拉帕利（olaparib）、他拉帕利（talazoparib）、氟唑帕利（fuzuloparib）、維利帕尼（veliparib）等對(duì)gBRCA1/2突變的aTNBC具有顯著療效。3.1

奧拉帕利奧拉帕利是首個(gè)用于gBRCA1/2突變HER2陰性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的PARPi。OlympiAD研究頭對(duì)頭比較奧拉帕利與醫(yī)生選擇化療方案，結(jié)果顯示，總體隊(duì)列患者的mPFS延長(zhǎng)2.8個(gè)月（7.0月比4.2個(gè)月，HR=0.58，P<0.001）[36]；TNBC隊(duì)列患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低57%（HR=0.43，P<0.001），mOS在總體及TNBC隊(duì)列中的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[37]；一線奧拉帕利亞組中mOS為22.6個(gè)月，優(yōu)于醫(yī)生選擇化療方案亞組的14.7個(gè)月（HR=0.51，P=0.513）[38]；奧拉帕利的主要不良反應(yīng)以血液學(xué)毒性為主，停藥率約0%～12%[39]。奧拉帕利被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于gBRCA突變的HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，但在我國(guó)國(guó)內(nèi)尚未獲批用于aTNBC的解救治療，因此限制了臨床可及性。3.2

他拉帕利他拉帕利在gBRCA1/2突變的a/mTNBC顯示出抗腫瘤活性。EMBRACAⅢ期研究[40]證實(shí)，在攜帶gBRCA突變的HER2陰性晚期乳腺癌患者中（包括TNBC和激素受體陽(yáng)性患者），他拉帕利相較于化療的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（mPFS為8.6個(gè)月比5.6個(gè)月，HR=0.54，P<0.0001），但2組mOS比較差異未見有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（22.3個(gè)月比16.3個(gè)月，HR=0.76，P=0.11），其原因可能與對(duì)照組部分患者后線交叉使用PARPi有關(guān)。一項(xiàng)中國(guó)人群Ⅰ期數(shù)據(jù)同樣提示其療效確切且耐受良好[41]。2024年11月我國(guó)NMPA批準(zhǔn)他拉帕利用于gBRCA1/2突變HER2陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。3.3

氟唑帕利氟唑帕利是我國(guó)原研PARPi。FABULOUS研究[42]納入gBRCA突變HER2陰性晚期乳腺癌，分為氟唑帕利單藥、氟唑帕利聯(lián)合阿帕替尼、標(biāo)準(zhǔn)化療3組，這3組的ORR分別為43.6%、67.3%及3.3%，mPFS分別為6.7、11.0及3.0個(gè)月，氟唑帕利聯(lián)合阿帕替尼的mPFS優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療（HR=0.27、P<0.0001），也優(yōu)于氟唑帕利（HR=0.60、P=0.0079）；氟唑帕利聯(lián)合阿帕替尼和氟唑帕利的mOS均長(zhǎng)于標(biāo)準(zhǔn)化療［29.2個(gè)月和31.5個(gè)月比21.5個(gè)月，HR（95%CI）=0.58（0.33，1.02）和HR（95%CI）=0.61（0.35，1.08）］，聯(lián)合方案的毒性可控。因此，2024年12月我國(guó)NMPA批準(zhǔn)氟唑帕利單藥或聯(lián)合阿帕替尼用于gBRCA突變HER2陰性晚期乳腺癌二線及后線治療。3.4

其他PARPi維利帕尼、盧卡帕尼（rucaparib）、尼拉帕利（niraparib）等PARPi在aTNBC的多項(xiàng)研究正在進(jìn)行[43-45]。PARPi與免疫治療的聯(lián)合也成為新的探索方向。臨床前數(shù)據(jù)[46]顯示，PARPi可上調(diào)乳腺癌細(xì)胞PD-L1表達(dá)并激活腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，提示PARPi序貫或聯(lián)合ICIs在乳腺癌中具有協(xié)同作用。正在開展的Ⅱ期試驗(yàn)DORA（NCT03167619和NCT03801369）評(píng)估奧拉帕利聯(lián)合度伐利尤單抗用于mTNBC[47]；Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT02484404）[48]則在探索度伐利尤單抗+奧拉帕利+抗血管生成三聯(lián)方案，結(jié)果值得期待。4

抗血管生成藥物TNBC的侵襲與轉(zhuǎn)移高度依賴新生血管網(wǎng)絡(luò)的形成。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）是血管生成的核心調(diào)控因子。因此，干擾VEGF或其受體結(jié)合的抗血管生成治療是aTNBC的潛在治療策略。4.1

貝伐珠單抗（bevacizumab）貝伐珠單抗是靶向VEGF的單克隆抗體。RIBBON1研究[49]中，貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱或紫杉醇類一線治療aTNBC，mPFS延長(zhǎng)1.2～2.9個(gè)月，但未轉(zhuǎn)化為OS獲益。Ⅲ期IMELDA研究[50]評(píng)估貝伐珠單抗單藥或聯(lián)合卡培他濱在HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線治療后的維持治療作用，結(jié)果顯示，mOS在聯(lián)合組為39個(gè)月、單藥組為23.7個(gè)月（HR=0.42，P<0.001），但≥3級(jí)不良事件發(fā)生率在聯(lián)合組顯著升高（52%比30%）。貝伐珠單抗目前尚未成為aTNBC的標(biāo)準(zhǔn)治療，但在特定人群和聯(lián)合策略下為患者提供了新的治療選擇。4.2

抗血管生成藥物聯(lián)合應(yīng)用抗血管生成藥物與ICIs聯(lián)合策略也在持續(xù)探索中。BETINA研究[51]納入mTNBC患者，一線接受貝伐珠單抗+替雷利珠單抗+nab-P聯(lián)合治療，ORR為73.3%、mPFS為6.0個(gè)月、mOS為19.8個(gè)月，主要不良事件為外周神經(jīng)病變（83.3%）、消化不良（70.0%）、貧血（70.0%）、白細(xì)胞減少（66.7%）。ATRACTIB（NCT04408118）[52]則探索貝伐珠單抗+阿替利珠單抗+紫杉醇對(duì)aTNBC的一線治療療效，ORR為63.0%、mPFS為11.0個(gè)月、mOS為27.4個(gè)月；值得注意的是，該研究中97.6%患者為PD-L1陰性，提示抗血管生成藥物能提升PD-L1陰性腫瘤對(duì)ICIs的應(yīng)答率。此外，卡瑞利珠單抗+阿帕替尼+艾立布林聯(lián)合方案在晚期難治性乳腺癌中顯示ORR及mPFS改善。在一項(xiàng)多中心Ⅱ期試驗(yàn)（NCT04303741）[53]中，46例接受過(guò)治療的aTNBC患者被招募接受卡瑞利珠單抗+阿帕替尼+艾立布林，多線治療（中位3線）的aTNBC患者的ORR為37.0%，mPFS為8.1個(gè)月，3/4級(jí)治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為41.3%，為后線治療提供可借鑒的聯(lián)合模式。5

化療化療仍是aTNBC解救治療的基礎(chǔ)?，F(xiàn)有策略主要分為單藥序貫與聯(lián)合化療方案兩類。指南優(yōu)先推薦單藥序貫，以最大限度維持治療耐受性與保障生活質(zhì)量，僅對(duì)腫瘤負(fù)荷高、癥狀顯著、伴內(nèi)臟危象或疾病快速進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者考慮聯(lián)合化療方案[54]。一線可選化療藥物涵蓋紫杉類、鉑類、抗代謝藥物、新型微管蛋白抑制劑[55]。5.1

紫杉類藥物L(fēng)iang等[56]的回顧性隊(duì)列研究顯示，紫杉醇單藥一線治療aTNBC的mPFS為6.7個(gè)月，二線治療為5.8個(gè)月，三線及以后則為5.3個(gè)月；另一項(xiàng)真實(shí)世界研究[57]的數(shù)據(jù)顯示，接受nab-P單藥一線治療的晚期乳腺癌（94.2%為HER2陰性和79.6%激素受體陽(yáng)性）患者的mPFS為9.8個(gè)月、mOS為25.7個(gè)月。據(jù)此，CSCO乳腺癌指南將紫杉類藥物列為aTNBC的一線化療藥物首選。5.2

鉑類藥物一項(xiàng)真實(shí)世界研究[58]比較一線含鉑與非含鉑方案對(duì)aTNBC患者的療效，二者的ORR分別為53.0%及32.1%（P<0.001），mPFS分別為8.4個(gè)月及6.0個(gè)月（P=0.022），mOS分別為19.2個(gè)月及16.8個(gè)月（P=0.439）；第二或三線治療亞組中，含鉑與非含鉑方案的療效和生存獲益趨于一致。綜上，在aTNBC患者中含鉑雙藥聯(lián)合方案可作為高腫瘤負(fù)荷患者的一線治療選擇。5.3

新型微管蛋白抑制劑艾立布林（甲磺酸艾立布林，eribulin）是一種非紫杉類微管動(dòng)力學(xué)抑制劑，通過(guò)干擾微管動(dòng)力學(xué)，阻斷微管聚合末期而抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂并誘導(dǎo)凋亡。Study-301研究[59]表明，在既往接受過(guò)≤2線化療的aTNBC中，艾立布林較卡培他濱延長(zhǎng)mOS5.4個(gè)月（14.4個(gè)月比9.0個(gè)月，HR=0.70，P=0.006），艾立布林≥3級(jí)不良事件發(fā)生率顯著降低，尤以手足綜合征發(fā)生率優(yōu)勢(shì)明顯（0.5%比48.3%）。隨后針對(duì)中國(guó)人群的Study-304研究[60]中，艾立布林對(duì)比長(zhǎng)春瑞濱的ORR提升近1倍（30.7%比16.9%，P=0.002），2組mPFS為2.8個(gè)月，降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)20%（HR=0.80，P=0.036）。Ⅲ期EMBRACE研究（Study-305）[61]則納入732例既往蒽環(huán)或紫杉類用藥失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，艾立布林對(duì)比醫(yī)生選擇治療方案的mOS提高2.5個(gè)月（13.1個(gè)月比10.6個(gè)月，P=0.041），TNBC亞組獲益更為突出，mOS延長(zhǎng)5個(gè)月（14.4個(gè)月比9.4個(gè)月，P=0.014）?；谏鲜鼋Y(jié)果，2025年NCCN指南將艾立布林列為aTNBC解救治療的優(yōu)先推薦。最新的JBCRG-M06/EMERALD研究[62]，在HER2陽(yáng)性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中比較曲妥珠單抗+帕妥珠單抗聯(lián)合艾立布林（TH-E）與曲妥珠單抗+帕妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇（TH-T）方案，TH-E和TH-T方案的mPFS分別為14.0個(gè)月及12.9個(gè)月［HR（95%CI）=0.95（0.76，1.19），P=0.6817］，達(dá)到非劣效界值。該研究首次證實(shí)艾立布林可替代紫杉醇用于HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌一線聯(lián)合治療，但目前尚未在aTNBC中開展類似臨床研究。優(yōu)替德?。╱tidelone）是我國(guó)原研的新一代埃坡霉素類微管蛋白抑制劑，通過(guò)穩(wěn)定微管動(dòng)力學(xué)阻斷細(xì)胞有絲分裂。Ⅱ期臨床研究[63]中，優(yōu)替德隆聯(lián)合卡培他濱對(duì)難治性晚期乳腺