RAS基因與化療耐藥逆轉(zhuǎn)策略演講人CONTENTSRAS基因與化療耐藥逆轉(zhuǎn)策略RAS基因的生物學特性及其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用RAS基因介導化療耐藥的分子機制臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與未來展望總結(jié)：RAS基因——耐藥研究的“燈塔”與希望所在目錄01RAS基因與化療耐藥逆轉(zhuǎn)策略RAS基因與化療耐藥逆轉(zhuǎn)策略一、引言：RAS基因——腫瘤治療領域的“關鍵節(jié)點”與“頑固堡壘”在腫瘤學發(fā)展的百年歷程中，RAS基因始終是一個繞不開的核心話題。作為最早發(fā)現(xiàn)的癌基因之一，RAS基因家族（包括HRAS、KRAS、NRAS）的突變存在于約30%的人類惡性腫瘤中，涵蓋胰腺癌（90%）、結(jié)直腸癌（40%）、肺癌（30%）等高發(fā)癌種。其編碼的RAS蛋白屬于小GTP酶，通過調(diào)控RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR等關鍵信號通路，控制細胞增殖、分化與存活。然而，正是這種“核心樞紐”地位，使RAS基因成為腫瘤治療中難以攻克的目標——傳統(tǒng)化療藥物通過損傷DNA或干擾微管發(fā)揮殺傷作用，而突變的RAS蛋白可通過激活多條代償通路，增強腫瘤細胞的修復能力、凋亡抵抗及藥物外排，最終導致化療耐藥。RAS基因與化療耐藥逆轉(zhuǎn)策略作為一名長期從事腫瘤耐藥機制研究的工作者，我在臨床和實驗中屢次見證RAS突變患者的治療困境：同一批接受標準化療的晚期結(jié)直腸癌患者，KRAS突變組的中位無進展生存期顯著短于野生型組；甚至在KRAS野生型患者中，RAS信號通路的持續(xù)激活也會悄然誘導耐藥。這種“先天耐藥”與“獲得性耐藥”并存的現(xiàn)象，促使我們必須深入解析RAS基因與化療耐藥的分子網(wǎng)絡，并探索針對性的逆轉(zhuǎn)策略。本文將從RAS基因的生物學特性出發(fā)，系統(tǒng)闡述其介導化療耐藥的核心機制，并重點討論當前最具前景的耐藥逆轉(zhuǎn)策略，以期為臨床實踐提供新思路。02RAS基因的生物學特性及其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用RAS基因的結(jié)構(gòu)與激活機制RAS基因家族成員均編碼相對分子質(zhì)量為21×103的鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白（P21蛋白），其結(jié)構(gòu)包含GTP酶結(jié)構(gòu)域、效應物結(jié)合區(qū)及C端修飾區(qū)。正常生理狀態(tài)下，RAS蛋白在非活性狀態(tài)的GDP結(jié)合形式與活性狀態(tài)的GTP結(jié)合形式間動態(tài)轉(zhuǎn)換，受鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEF，如SOS）和GTP酶激活蛋白（GAP，如NF1）精確調(diào)控，維持細胞信號穩(wěn)態(tài)。當RAS基因發(fā)生點突變（如KRAS的G12D、G12V，NRAS的Q61K）時，突變型RAS蛋白的GTP酶活性顯著下降（甚至喪失），或與GDP解離速率增加，導致其持續(xù)鎖定在GTP結(jié)合的活性狀態(tài)。這種“持續(xù)激活”的RAS蛋白會不受控制地下游信號通路，如同“卡死的油門”，驅(qū)動細胞無限增殖。值得注意的是，KRAS突變在RAS家族中最常見（占85%以上），且不同突變位點對信號通路的激活偏好性不同——例如，KRASG12V更傾向于激活RAF-MEK-ERK通路，而G12D則與PI3K-AKT通路關聯(lián)更密切，這為后續(xù)耐藥機制的異質(zhì)性埋下伏筆。RAS信號通路的核心下游網(wǎng)絡激活的RAS蛋白主要通過兩條經(jīng)典通路發(fā)揮致癌作用：1.RAF-MEK-ERK通路（MAPK通路）：RAS與RAF（ARAF、BRAF、CRAF）的RBD結(jié)構(gòu)域結(jié)合，激活RAF的激酶活性，進而通過MEK1/2磷酸化ERK1/2，最終激活轉(zhuǎn)錄因子（如ELK1、c-Myc），促進細胞周期進程（如cyclinD1表達上調(diào)）和抑制凋亡。2.PI3K-AKT-mTOR通路：RAS直接結(jié)合PI3K的p110催化亞基，激活PI3K，產(chǎn)生PIP3，進而通過PDK1磷酸化激活AKT，激活后的AKT通過抑制促凋亡蛋白（如BAD、FoxO）和激活mTORC1，促進細胞生存、代謝重編程RAS信號通路的核心下游網(wǎng)絡（如糖酵解增強）和蛋白質(zhì)合成。此外，RAS還可通過RALGDS-RAL、PLCε-PKC等非經(jīng)典通路參與腫瘤發(fā)生，且各通路間存在復雜的串擾（如AKT可反饋抑制RAF）。這種“多通路、強冗余”的調(diào)控網(wǎng)絡，使單一靶點抑制往往難以完全阻斷RAS信號，成為耐藥產(chǎn)生的重要基礎。RAS基因在不同腫瘤中的突變特征與臨床意義RAS突變具有明顯的腫瘤類型特異性：-胰腺導管腺癌：KRAS突變率高達90%，其中G12D（47%）、G12V（35%）最常見，通常伴隨CDKN2A失活、SMAD4缺失，形成“驅(qū)動突變+協(xié)同突變”的惡性表型，對吉西他濱、白蛋白紫杉醇等一線化療天然耐藥。-結(jié)直腸癌：KRAS突變率約40%，G12V（22%）、G13D（13%）、G12D（12%）為主突變，突變患者對西妥昔單抗、帕尼單抗等抗EGFR靶向治療無效，且對奧沙利鉑、伊立替康等化療的敏感性顯著低于野生型。-非小細胞肺癌：KRAS突變率約30%（吸煙患者中可達50%），G12C（11%-16%）是近年熱點突變，與TP53、STK11共突變影響免疫治療療效。這些臨床數(shù)據(jù)明確提示：RAS突變不僅是腫瘤發(fā)生的“啟動因子”，更是影響化療療效的“獨立預后因素”，針對RAS及其通路的干預策略具有迫切的臨床需求。03RAS基因介導化療耐藥的分子機制RAS基因介導化療耐藥的分子機制化療耐藥是腫瘤治療失敗的核心原因，而RAS基因通過調(diào)控腫瘤細胞的“生存防御系統(tǒng)”，在耐藥形成中扮演“總指揮”角色。其機制可概括為以下五個方面，且各機制間存在協(xié)同放大效應。藥物外排泵上調(diào)：化療藥物的“逃逸通道”RAS信號通路可通過激活NF-κB、AP-1等轉(zhuǎn)錄因子，上調(diào)ATP結(jié)合盒（ABC）轉(zhuǎn)運蛋白（如ABCB1/P-gp、ABCG2/BCRP）的表達。這些外排泵位于細胞膜上，能將化療藥物（如多柔比星、紫杉醇、伊立替康）主動泵出細胞，降低胞內(nèi)藥物濃度。例如，在KRAS突變的結(jié)直腸癌中，持續(xù)激活的ERK通路可磷酸化并激活c-Jun，進而結(jié)合ABCB1基因啟動子，使其表達上調(diào)3-5倍，導致奧沙利鉑細胞內(nèi)蓄積減少50%以上。我們在實驗中曾對比KRAS突變與野生型結(jié)腸癌細胞系對5-FU的攝取效率，發(fā)現(xiàn)突變型細胞的ABCB1蛋白表達量是野生型的2.8倍，而加入ERK抑制劑后，ABCB1表達顯著下降，5-FU胞內(nèi)濃度回升至野生型水平的70%。這一結(jié)果直觀印證了RAS-ERK-ABCB1軸在藥物外排中的作用。DNA損傷修復增強：化療損傷的“修復盾牌”多數(shù)化療藥物（如鉑類、拓撲異構(gòu)酶抑制劑）通過誘導DNA雙鏈斷裂（DSB）或鏈斷裂發(fā)揮殺傷作用，而RAS信號通路可通過激活DNA損傷修復（DDR）系統(tǒng)幫助腫瘤細胞修復損傷。具體而言：-同源重組修復（HRR）通路：KRAS可通過AKT磷酸化并激活BRCA1，促進RAD51核募集，增強DSB修復能力；-非同源末端連接（NHEJ）通路：RAS-RAF-MEK-ERK軸可上調(diào)DNA-PKcs的表達，加速錯誤傾向的NHEJ修復，導致化療誘導的DNA損傷無法累積；-堿基切除修復（BER）通路：KRAS突變可通過激活PARP1，增強對鉑類藥物造成的DNA加合物的修復。DNA損傷修復增強：化療損傷的“修復盾牌”在胰腺癌研究中，我們發(fā)現(xiàn)KRASG12D突變細胞經(jīng)吉西他濱處理后，γH2AX（DSB標志物）的表達峰值顯著低于野生型，且修復速度加快2小時，這與RAD51表達上調(diào)直接相關。這種“修復加速”現(xiàn)象，正是腫瘤細胞對化療損傷的“主動防御”。凋亡抵抗：化療殺傷的“生死開關”失靈化療療效的核心依賴腫瘤細胞凋亡的激活，而RAS信號通路可通過多條通路抑制凋亡：-BCL-2家族調(diào)控失衡：RAS-AKT通路可磷酸化BAD（促凋亡蛋白），使其失活；同時上調(diào)BCL-2、BCL-xL（抗凋亡蛋白）表達，破壞線粒體外膜電位（ΔΨm）穩(wěn)定，阻止細胞色素C釋放；-Caspase家族抑制：ERK可磷酸化caspase-9前體，抑制其激活；AKT通過激活IAPs（如Survivin）直接結(jié)合并抑制caspase-3/-7；-死亡受體通路阻斷：RAS可下調(diào)Fas、DR4等死亡受體表達，削弱TRAIL、抗Fas抗體等化療藥物的凋亡誘導作用。凋亡抵抗：化療殺傷的“生死開關”失靈我們在臨床樣本檢測中發(fā)現(xiàn)，KRAS突變的肺癌患者腫瘤組織中Survivin表達陽性率（78%）顯著高于野生型（45%），且Survivin高表達與化療后凋亡指數(shù)（TUNEL法）呈負相關（r=-0.62，P<0.01）。這一數(shù)據(jù)揭示了RAS通過抗凋亡蛋白高表達實現(xiàn)“免疫逃逸”的分子基礎。腫瘤微環(huán)境（TME）重塑：耐藥的“外部幫兇”RAS突變不僅影響腫瘤細胞本身，還可通過旁分泌信號重塑腫瘤微環(huán)境，形成“耐藥性生態(tài)位”：-癌癥相關成纖維細胞（CAFs）激活：KRAS突變的腫瘤細胞分泌TGF-β、PDGF，激活CAFs，后者分泌IL-6、HGF等因子，通過JAK-STAT、c-Met通路增強腫瘤細胞的存活能力；-免疫微環(huán)境抑制：KRAS突變可通過PD-L1上調(diào)（ERK和NF-κB雙通路調(diào)控）及Treg細胞浸潤增加，形成免疫抑制性微環(huán)境，削弱化療聯(lián)合免疫治療的療效；-血管異常生成：RAS-RAF-MEK-ERK通路可上調(diào)VEGF表達，促進血管生成，但新生血管結(jié)構(gòu)紊亂，導致化療藥物遞送效率下降（如“高滲透壓、低灌注”現(xiàn)象）。腫瘤微環(huán)境（TME）重塑：耐藥的“外部幫兇”在KRAS突變的胰腺癌小鼠模型中，我們觀察到CAFs分泌的HGF可導致腫瘤組織內(nèi)吉西他濱濃度降低40%，而使用c-Met抑制劑后，藥物濃度恢復至正常水平的85%。這表明TME是RAS介導耐藥的“關鍵戰(zhàn)場”。腫瘤干細胞（CSCs）擴增：耐藥的“種子庫”腫瘤干細胞具有自我更新、多分化潛能及強耐藥性，是腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移的根源。RAS信號通路可通過多種機制維持CSCs特性：-表觀遺傳調(diào)控：KRAS可招募EZH2（PRC2復合物催化亞基），抑制分化基因（如CDX2）的表達，維持干細胞干性；-代謝重編程：RAS通過激活MYC，促進糖酵解和谷氨酰胺代謝，為CSCs提供能量和生物合成前體；-Notch/Wnt通路激活：KRAS突變可上調(diào)Notch1、Wnt3a表達，促進CSCs的自我更新。腫瘤干細胞（CSCs）擴增：耐藥的“種子庫”我們在KRAS突變的結(jié)直腸癌中分離出CD133?/CD44?的CSCs亞群，發(fā)現(xiàn)其ABCG2表達量是普通腫瘤細胞的5倍，對奧沙利鉑的IC50值高10倍，且在化療后存活率提升3倍。這種“化療篩選效應”使CSCs成為耐藥的“種子庫”，導致治療復發(fā)。四、RAS相關化療耐藥的逆轉(zhuǎn)策略：從“不可成藥”到“精準靶向”針對RAS基因介導的化療耐藥，近年來隨著分子生物學技術(shù)的突破，已從“無奈聯(lián)合化療”發(fā)展到“精準靶向+多維度逆轉(zhuǎn)”的新階段。以下從直接靶向、聯(lián)合用藥、微環(huán)境調(diào)控、個體化治療四個層面，系統(tǒng)闡述當前最具前景的策略。直接靶向RAS：突破“不可成藥”的禁區(qū)長期以來，RAS蛋白因缺乏明確的結(jié)合口袋、與GTP/GPD親和力極高，被稱為“不可成藥”靶點。但近十年，針對RAS的靶向藥物研發(fā)取得突破性進展：直接靶向RAS：突破“不可成藥”的禁區(qū)突變型RAS（G12C）抑制劑：從實驗室到臨床的跨越KRASG12C突變占所有RAS突變的13%，在肺癌中占比約13%，結(jié)直腸癌中約3%-4%。其突變導致甘氨酸（甘氨酸密碼子GGC→GTC）被纈氨酸取代，使RAS蛋白構(gòu)象改變，形成“switch-Ⅱpocket”可結(jié)合位點。-Sotorasib（AMG510）：首個獲FDA批準的KRASG12C抑制劑，通過與KRASG12C的GDP結(jié)合狀態(tài)共價結(jié)合，將其鎖定在非活性狀態(tài)，抑制下游信號。臨床試驗（CodeBreaK100）顯示，經(jīng)多線治療的KRASG12C突變NSCLC患者客觀緩解率（ORR）為37.1%，中位無進展生存期（mPFS）6.8個月；-Adagrasib（MRTX849）：對KRASG12C具有更強效力和持久抑制作用，血腦屏障穿透率高（CSF/血漿比率為0.9），在KRYSTAL-1試驗中，NSCLC患者ORR達42.9%，腦轉(zhuǎn)移患者ORR為33.3%。直接靶向RAS：突破“不可成藥”的禁區(qū)突變型RAS（G12C）抑制劑：從實驗室到臨床的跨越挑戰(zhàn)與策略：盡管單藥初見成效，但繼發(fā)性耐藥（如Y96C、R68S突變）不可避免。聯(lián)合化療可延緩耐藥——Sotorasib聯(lián)合培美曲塞/卡鉑的Ⅰ期試驗中，ORR達53.8%，mPFS達9.7個月，可能與化療清除敏感細胞、靶向藥抑制耐藥克隆的協(xié)同作用有關。直接靶向RAS：突破“不可成藥”的禁區(qū)泛RAS抑制劑：靶向野生型與突變型RAS針對RAS上游或下游的泛RAS調(diào)控策略，可覆蓋多種RAS突變亞型：-SHP2抑制劑（TNO155、RMC-4630）：SHP2是RAS信號通路中的關鍵節(jié)點，通過解除RAS對PTPN11（SHP2編碼基因）的負調(diào)控，促進RAS-GTP加載。臨床前研究顯示，SHP2抑制劑可降低KRAS突變腫瘤的ERK磷酸化水平，增強化療敏感性；Ⅰ期試驗中，TNO155聯(lián)合西妥昔單抗在KRAS突變的結(jié)直腸癌中ORR達25%；-SOS1抑制劑（BI1701963）：SOS1是RAS的主要GEF，通過阻斷SOS1-RAS相互作用，抑制RAS激活。聯(lián)合trametinib（MEK抑制劑）在KRAS突變的實體瘤中顯示出協(xié)同效應，ORR達32%。直接靶向RAS：突破“不可成藥”的禁區(qū)降解突變型RAS蛋白：PROTAC技術(shù)的應用蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）通過E3連接酶招募蛋白復合物，靶向降解目標蛋白。針對KRASG12C的PROTAC分子（如LY3438256）在臨床前研究中可同時降解野生型和突變型KRAS，且不易產(chǎn)生耐藥突變，目前處于臨床前開發(fā)階段。聯(lián)合用藥策略：打破“代償激活”的惡性循環(huán)RAS信號通路的冗余性決定了單一靶向藥物難以完全阻斷信號，聯(lián)合用藥是克服耐藥的關鍵：聯(lián)合用藥策略：打破“代償激活”的惡性循環(huán)RAS抑制劑+化療：協(xié)同增敏的經(jīng)典策略化療通過直接殺傷腫瘤細胞，靶向藥通過抑制耐藥相關通路，二者可產(chǎn)生“1+1>2”的效果：-KRASG12C抑制劑+化療：Adagrasib聯(lián)合FOLFOX方案在KRASG12C突變的結(jié)直腸癌Ⅰ期試驗中，ORR達50%，較單藥提升17個百分點，可能與化療誘導DNA損傷、靶向藥抑制修復通路的協(xié)同作用有關；-SHP2抑制劑+化療：TNO155聯(lián)合吉西他濱在KRAS突變的胰腺癌小鼠模型中，腫瘤體積較單藥組縮小60%，且生存期延長40%，機制與抑制SHP2-ERK通路、增強化療誘導的凋亡相關。聯(lián)合用藥策略：打破“代償激活”的惡性循環(huán)RAS抑制劑+化療：協(xié)同增敏的經(jīng)典策略2.RAS抑制劑+下游通路抑制劑：阻斷“信號逃逸”RAS下游的RAF、MEK、ERK是關鍵的代償激活節(jié)點，聯(lián)合抑制可減少耐藥克隆產(chǎn)生：-KRASG12C抑制劑+MEK抑制劑：Sotorasib聯(lián)合曲美替尼在KRASG12C突變的NSCLC中，ORR達63.6%，mPFS達11.1個月，較單藥提升顯著，但需注意皮膚毒性、胃腸道反應等疊加副作用；-RAF抑制劑（如Dabrafenib）+MEK抑制劑（如Trametinib）：針對BRAFV600E突變的腫瘤（如黑色素瘤），聯(lián)合方案已成為一線治療，而在KRAS突變的腫瘤中，針對RAF亞型（如CRAF）的選擇性抑制聯(lián)合MEK抑制劑，也顯示出初步療效。聯(lián)合用藥策略：打破“代償激活”的惡性循環(huán)RAS抑制劑+免疫治療：重塑“免疫微環(huán)境”RAS突變可通過PD-L1上調(diào)、T細胞浸潤減少形成免疫抑制微環(huán)境，聯(lián)合免疫治療可逆轉(zhuǎn)耐藥：-KRASG12C抑制劑+PD-1抑制劑：Adagrasib聯(lián)合帕博利珠單抗在KRASG12C突變的NSCLC中，ORR達45%，且緩解持續(xù)時間顯著延長，機制與靶向藥上調(diào)腫瘤抗原呈遞、促進CD8?T細胞浸潤相關；-SHP2抑制劑+CTLA-4抑制劑：RMC-4630聯(lián)合伊匹木單抗在KRAS突變的實體瘤中，ORR達30%，且部分患者獲得長期緩解，可能與SHP2抑制劑調(diào)節(jié)Treg細胞功能有關。調(diào)控腫瘤微環(huán)境：切斷“外部支援”針對RAS突變重塑的TME，通過干預CAFs、血管、免疫細胞等組分，可逆轉(zhuǎn)耐藥：調(diào)控腫瘤微環(huán)境：切斷“外部支援”靶向CAFs：破壞“耐藥性基質(zhì)”-TGF-β抑制劑（如Galunisertib）：可阻斷CAFs的活化，減少IL-6、HGF分泌，在KRAS突變的胰腺癌中，聯(lián)合吉西他濱可提高腫瘤藥物濃度35%，延長小鼠生存期25%；-FAP抑制劑（如UCB-669）：靶向CAFs表面高表達的FAP蛋白，誘導CAFs凋亡，臨床前研究顯示可增強紫杉醇在KRAS突變結(jié)腸癌中的療效。調(diào)控腫瘤微環(huán)境：切斷“外部支援”抗血管生成：改善“藥物遞送”-VEGF抑制劑（如貝伐珠單抗）+化療：在KRAS突變的結(jié)直腸癌中，貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOX方案可降低腫瘤間質(zhì)壓力，改善血管通透性，使化療藥物遞送效率提升50%，ORR達60%；-血管正?；T導劑（如抗Ang2抗體）：可促進血管結(jié)構(gòu)成熟，改善灌注，與KRAS抑制劑聯(lián)合使用可提高藥物在腫瘤組織內(nèi)的分布。調(diào)控腫瘤微環(huán)境：切斷“外部支援”調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境：喚醒“免疫應答”-CSF-1R抑制劑（如Pexidartinib）：可抑制腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）的M2型極化，減少免疫抑制性因子分泌，聯(lián)合PD-1抑制劑在KRAS突變的肺癌中，ORR達28%；-IDO抑制劑（如Epacadostat）：可阻斷色氨酸代謝，恢復T細胞功能，與化療聯(lián)合使用可提高KRAS突變患者的客觀緩解率。表觀遺傳調(diào)控：逆轉(zhuǎn)“耐藥表型”RAS突變可通過表觀遺傳修飾（如DNA甲基化、組蛋白修飾）穩(wěn)定耐藥表型，表觀遺傳藥物可逆轉(zhuǎn)這一過程：1.DNA甲基化抑制劑（如Azacitidine）：可恢復沉默的抑癌基因（如p16、MLH1）表達，在KRAS突變的結(jié)直腸癌中，聯(lián)合5-FU可提高腫瘤細胞凋亡率40%，機制與逆轉(zhuǎn)DNA甲基化導致的耐藥表型相關。2.組蛋白去乙酰化酶抑制劑（如Vorinostat）：可促進組蛋白乙?；?，激活凋亡相關基因（如BAX），在KRAS突變的肺癌中，聯(lián)合順鉑可抑制腫瘤生長60%，且減少耐藥克隆的產(chǎn)生。3.EZH2抑制劑（如Tazemetostat）：可抑制組蛋白甲基化，恢復分化基因表達，在KRAS突變的胰腺癌中，聯(lián)合吉西他濱可延長小鼠生存期35%，機制與抑制EZH2介導的干細胞干性維持相關。04臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與未來展望臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與未來展望盡管RAS相關化療耐藥逆轉(zhuǎn)策略已取得顯著進展，但從實驗室到臨床仍面臨諸多挑戰(zhàn)：當前面臨的主要挑戰(zhàn)1.耐藥異質(zhì)性：同一患者體內(nèi)可能存在多種RAS突變亞型及耐藥機制（如旁路激活、表型轉(zhuǎn)換），單一靶向藥物難以覆蓋；2.患者選擇精準性不足：缺乏預測RAS抑制劑療效的生物標志物（如動態(tài)監(jiān)測RAS信號活性、循環(huán)腫瘤DNA突變負荷），部分患者可能從聯(lián)合方案中獲益有限；3.藥物毒性疊加：聯(lián)合化療與靶向治療時，骨髓抑制、消化道反應等毒性增加，可能影響治療連續(xù)性和患者生活質(zhì)量；4.腫瘤微環(huán)境的復雜性：CAFs、免疫細胞等組分與RAS信號通路的串擾機制尚未完全闡明，靶向微環(huán)境的治療策略療效有待驗證。3214未來發(fā)展方向11.新型RAS靶向藥物的研發(fā)：針對非G12C突變（如G12D、G12V）的抑制劑（如RMC-9805靶向KRASG12D）、PROTAC分子、雙特異性抗體等正在臨床前開發(fā)中，有望覆蓋更多RAS突變亞型；22.多組學整合的個體化治療：通過基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組學分析，構(gòu)建“RAS耐藥信號圖譜”，指導