—HACCP焦玉秀國藥奇貝德質(zhì)量體系咨詢經(jīng)理北京化工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院顧問講師生產(chǎn)工藝風險評估-HACCP 法規(guī)指南要求-中國第二章質(zhì)量管理第四節(jié)質(zhì)量風險管理第十三條質(zhì)量風險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方第十四條應(yīng)當根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風險進行評估，以保證產(chǎn)品第十五條質(zhì)量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件法規(guī)指南要求-美國聯(lián)邦法典第210&211部分法規(guī)指南要求-歐盟)制劑工藝驗證指南-監(jiān)管性遞交需提供的信息和是一種將產(chǎn)品以及工藝開發(fā)、商業(yè)生產(chǎn)工藝驗證法規(guī)指南要求-PDA第44號技術(shù)報告《無菌工藝質(zhì)量風險管理》第60號技術(shù)報告《工藝驗證:一個生命周期方式》01月《工藝驗證:一般原則與慣例》法規(guī)指南要求-ISPE基準指南5調(diào)試和確認法規(guī)指南要求-WHO產(chǎn)中的技術(shù)轉(zhuǎn)移根據(jù)HACCP的原則所編寫、用于保證對生產(chǎn)和供危害分析和關(guān)鍵控制點關(guān)鍵控制點（CCP關(guān)鍵控制點（CCP可用于進行控制且對防止或消除制藥質(zhì)量危險或?qū)⑵浣档椭量山邮芩降牟襟E。ICHQ9推薦的風險管理工具HACCP：是一種系統(tǒng)化，積極主動和預(yù)防性地方法用以確保產(chǎn)品的質(zhì)量，可靠性需要明確的是這里應(yīng)用的HACCP不是“HACCP體系”、也不是“HACCP認證”是用以識別并處理物理，化學(xué)和生物危害相關(guān)聯(lián)的風險當對工藝了解足夠全面時非常有助于支持關(guān)鍵控制點的識別促進生產(chǎn)工藝中關(guān)鍵點的監(jiān)測促進生產(chǎn)工藝中關(guān)鍵點的監(jiān)測概述-如何實施HACCP？（CCP）啟動準備-SME小組123技術(shù)轉(zhuǎn)移人員（如適用）456789供應(yīng)商（如適用）啟動準備-SME小組在所用風險評估方法方面的專家級知識X不要求所涉及工藝的專家級學(xué)科知識不要求X有關(guān)ICHQ9原則和組織機構(gòu)自己的QRM程序的培訓(xùn)XXGMP及相關(guān)法規(guī)和質(zhì)量政策的知識XX對所用質(zhì)量風險排序的理解XX對人員直觀判斷的潛在影響及其應(yīng)對策略的理解X不要求主導(dǎo)人可由熟知GMP知識和風險評估知識的主題專家擔任。啟動準備-文件資料詳細的文件資料能夠有效的支持質(zhì)量風險管理的執(zhí)資料需求單啟動準備-文件資料1驗證主計劃（VMP）2系統(tǒng)影響性評估（SIA）3456批記錄（如適用）7關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）8關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）9自控系統(tǒng)描述（如適用）HACCP執(zhí)行流程-啟動程序在啟動風險評估之前應(yīng)進行以下工作評估規(guī)程、模板和培訓(xùn)已經(jīng)就位HACCP執(zhí)行流程-危害分析過濾灌裝 HACCP執(zhí)行流程-危害分析機人料機人料在產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中從六個方面找出可能發(fā)生危害的因素HACCP執(zhí)行流程-危害分析：人員操作人員培訓(xùn)及工藝要求的理解操作人員的生產(chǎn)量（很忙，無聊）操作人員培訓(xùn)及工藝要求的理解操作人員的生產(chǎn)量（很忙，無聊）新進員工，未經(jīng)培訓(xùn)或變更人員人員人員操作人員的能力操作人員的能力HACCP執(zhí)行流程-危害分析：因素HACCP執(zhí)行流程-危害分析：原輔料HACCP執(zhí)行流程-危害分析：生產(chǎn)過程配液過濾灌裝滅菌包裝HACCP執(zhí)行流程-危害分析：設(shè)施HACCP執(zhí)行流程-危害分析：設(shè)備設(shè)備知識可操作性設(shè)備工藝設(shè)備設(shè)計設(shè)備布局設(shè)備知識可操作性設(shè)備工藝設(shè)備設(shè)計設(shè)備布局表面和拋光度性能表面和拋光度性能HACCP執(zhí)行流程-危害分析：包裝HACCP執(zhí)行流程-危害分析：消毒和衛(wèi)生（如：區(qū)域“清潔“或“臟”）HACCP執(zhí)行流程-危害分析：環(huán)境暴露環(huán)境-高活性/高致敏性等HACCP執(zhí)行流程-危害分析HACCP執(zhí)行流程-危害分析HACCP執(zhí)行流程-危害分析：CQA范圍或分布區(qū)域之內(nèi)的某種物理、化學(xué)、生物或微生物學(xué)的性質(zhì)或鑒別、物化性質(zhì)、性質(zhì)、含量、純度鑒別、物化性質(zhì)、性質(zhì)、含量、純度HACCP執(zhí)行流程-危害分析：混淆設(shè)備和設(shè)施狀態(tài)標識的控制材料和產(chǎn)品的驗收管理物理隔離，工藝流程，材料和產(chǎn)品的設(shè)備和設(shè)施狀態(tài)標識的控制材料和產(chǎn)品的驗收管理物理隔離，工藝流程，材料和產(chǎn)品的安全處理，儲存和混淆材料和產(chǎn)品標識和狀態(tài)標識的控制意外的非潔凈設(shè)備的使用不合格樣品的取樣引入了錯誤的起意外的非潔凈設(shè)備的使用不合格樣品的取樣引入了錯誤的起始原料或輔料產(chǎn)品線之間的轉(zhuǎn)移時間不足HACCP執(zhí)行流程-危害分析：滯留HACCP執(zhí)行流程-危害分析：滯留滯滯 HACCP執(zhí)行流程-危害分析：產(chǎn)品暴露 HACCP執(zhí)行流程-危害分析：產(chǎn)品暴露HACCP執(zhí)行流程-定義關(guān)鍵點：危害評估危害評估階段：即，潛在危害的嚴重性和HACCP執(zhí)行流程-定義關(guān)鍵點：危害評估?高：對產(chǎn)品質(zhì)量有影響，必須嚴格控制才能保證質(zhì)量，參數(shù)偏離范圍為重大偏差。?中：對產(chǎn)品質(zhì)量可能有影響。不嚴格控制會出現(xiàn)主要偏差。?低：對產(chǎn)品質(zhì)量影響很小，參數(shù)偏離范圍為次要偏差。?高：操作范圍接近于設(shè)定范圍，或參數(shù)范圍比較窄，參數(shù)本身較難控制。正常情況下也可能會偏離范圍。?中：操作范圍接近于設(shè)定范圍，或參數(shù)范圍比較寬，參數(shù)本身比較容易控制。異常情況下才會偏離范圍。?低：操作范圍遠比設(shè)定范圍窄，或參數(shù)范圍比較寬，緊急情況下才會偏離設(shè)計空間。HACCP執(zhí)行流程-定義關(guān)鍵點：關(guān)鍵點確認將采用如下方法來確定關(guān)鍵性：嚴重性高潛在關(guān)鍵關(guān)鍵關(guān)鍵嚴重性中等非關(guān)鍵潛在關(guān)鍵關(guān)鍵嚴重性低非關(guān)鍵非關(guān)鍵潛在關(guān)鍵可能性低可能性中等可能性高HACCP執(zhí)行流程-定義關(guān)鍵點：關(guān)鍵點確認評估的目的，是對每個關(guān)鍵工序和設(shè)施中確定關(guān)鍵、潛要給出合理建議，評估的目的，是對每個關(guān)鍵工序和設(shè)施中確定關(guān)鍵、潛HACCP執(zhí)行流程-定義關(guān)鍵點：控制措施控制措施：設(shè)計變更1212354密閉系統(tǒng)的應(yīng)用：54密閉系統(tǒng)的應(yīng)用：6控制措施：建立SOP如果相關(guān)如果相關(guān)GMP法規(guī)要求對如添加原材料或是調(diào)整pH等操作要求雙人復(fù)核，此項GMP控制措施即可提供必要風險控制清除或降低某一已識別出的風險的發(fā)生可能性的另一種策略就是實施清除或降低某一已識別出的風險的發(fā)生可能性的另一種策略就是實施與該項工作相關(guān)的GMP控制該項主要應(yīng)用了GMP控制的原則控制措施：增加技術(shù)規(guī)格詳細信息過提高檢測性，來保護產(chǎn)品免受某項已經(jīng)識別出的質(zhì)量風險的影響出的風險時，很基本的一點就是該系統(tǒng)中設(shè)計了相關(guān)的報警和/或互鎖控制措施：增加技術(shù)規(guī)格詳細信息工序終點的控制：控制措施：工藝驗證驗證支持活動及相關(guān)支持文件風險評估工藝理解；對影響工藝驗證成功進行的因素進行評估，以風險評估描述驗證對象和范圍；關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)確定；驗證批次；取樣計劃；職責準備和實施按照方案中規(guī)定的前提進行準備；如關(guān)鍵檢測儀器經(jīng)過校準；方案的培訓(xùn)；取樣用具的準備；生產(chǎn)用物料的準備；偏差處理準備和實施總結(jié)和報告數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析總結(jié)和報告持續(xù)工藝確證監(jiān)控、趨勢分析等持續(xù)工藝確證控制措施：人員控制HACCP執(zhí)行流程-建立目標水平和關(guān)鍵限值?如果可能的話，將對每一個關(guān)鍵控制點的關(guān)鍵限度進行規(guī)定和確認。慮目前的知識和可實現(xiàn)性。HACCP執(zhí)行流程-監(jiān)測CCP系統(tǒng)?采用的檢測程序必須能檢測到關(guān)鍵控制點控制的缺失，并且應(yīng)能關(guān)鍵控制點缺失的趨勢出現(xiàn)時，應(yīng)該調(diào)整工藝，這些調(diào)整應(yīng)?監(jiān)測的數(shù)據(jù)必須由指定的具有專業(yè)知識和授權(quán)的，執(zhí)行糾正措施?所有的監(jiān)測關(guān)鍵控制點的相關(guān)記錄和文件必須由執(zhí)行監(jiān)測的人員HACCP執(zhí)行流程-糾正措施為了在偏差發(fā)生時能夠及時進行處理，必須開發(fā)每一個關(guān)鍵控為了在偏差發(fā)生時能夠及時進行處理，必須開發(fā)每一個關(guān)鍵控工工應(yīng)當對建立的每一個關(guān)鍵控制點制定糾正措施，關(guān)鍵控制HACCP執(zhí)行流程-風險評估結(jié)果輸出：建立規(guī)程應(yīng)該起草危害分析和關(guān)鍵控制點系統(tǒng)監(jiān)測措施程序，以確保其有效的運行。確認和審計方法，程序和測試，包括隨機取樣和分析，可以用于確HACCPHACCP執(zhí)行流程-風險評估結(jié)果輸出：建立文件保留記錄文件要求的活動的例子可能包括，但不限于：關(guān)鍵控制點的確認危害分析和關(guān)鍵控制點計劃建立文件保留記錄要求記錄活動的例子要求記錄活動的例子y關(guān)鍵控制點監(jiān)測活動程序和時間表的確認工藝步驟偏差相關(guān)的危害相關(guān)的糾正措施關(guān)鍵的限度危害分析和關(guān)鍵控制點體系的修改HACCP總結(jié)報告：結(jié)論質(zhì)量風險管理已被適當?shù)貙嵤?3已有適當方法來糾正關(guān)鍵控制點出現(xiàn)445剩余風險是可接受的案例分析灌裝，半加塞貼簽&包裝貼簽&包裝案例分析-危害分析序號操作單元描述可能發(fā)生的危害配液起始物料API。該起始物料在D級區(qū)進行稱重后轉(zhuǎn)運到C級區(qū)的配液罐內(nèi)，攪拌直到溶液均勻。混淆（物料錯誤）稱量不準確產(chǎn)品暴露滯留含量均一度溶液外觀案例分析-關(guān)鍵點確認案例分析-關(guān)鍵點確認可能發(fā)生的危害配液起始物料API。該起始物料在D級區(qū)進行稱重后轉(zhuǎn)運到C級區(qū)的配液均勻。HL潛在關(guān)鍵稱量不準確MH產(chǎn)品暴露HM滯留HM含量HM溶液外觀HL潛在關(guān)鍵案例分析-建立目標水平和關(guān)鍵限值案例分析-建立目標水平和關(guān)鍵限值序號操作單元CCP描述控制措施控制范圍/限度配液含量自控物料系統(tǒng)溫度：30~35℃/32±1℃自控物料系統(tǒng)時間：30min自控物料系統(tǒng)轉(zhuǎn)速：40~50rpm/45±1rpmGMP控制雙人復(fù)核中間控制含量：標示量的90%～110%標示量的95%～105%案例分析-案例分析-CCP監(jiān)測系統(tǒng)序號操作單元CCP描述控制范圍/限度監(jiān)測程序配液含量溫度：30~35℃/32±1℃制定溶解工序SOP時間：30min配液系統(tǒng)PQ轉(zhuǎn)速：40~50rpm/45±1rpm工藝驗證雙人復(fù)核培訓(xùn)考核含量：標示量的90%～110%標示量的95%～105%中控質(zhì)量標準案例分析-糾正計劃序號CCP描述控制范圍/限度監(jiān)測程序糾正措施含量均一度溫度：30~35℃/32±1℃制定溶解工序SOP配液系統(tǒng)PQ工藝驗證設(shè)定警戒限/糾偏限偏差調(diào)查時間：30min重新進行確認&驗證活動轉(zhuǎn)速：40~50rpm/45±1rpm雙人復(fù)核培訓(xùn)考核再次培訓(xùn)含量：標示量的90%～110%標示量的95%～105%中控質(zhì)量標準OOS/穩(wěn)定性研究案例分析-規(guī)程、文件和記錄案例分析-規(guī)程、文件和記錄序號CCP描述糾正措施文件和記錄含量均一度設(shè)定警戒限/糾偏限設(shè)備使用記錄、批記錄偏差調(diào)查偏差控制程序重新進行確認&驗證活動PQ方案、報告&PV方案、報告再次培訓(xùn)培訓(xùn)SOP、培訓(xùn)記錄OOS/穩(wěn)