實體瘤TCR-T療法的聯(lián)合治療劑量遞增方案設(shè)計演講人01實體瘤TCR-T療法的聯(lián)合治療劑量遞增方案設(shè)計02引言：實體瘤TCR-T療法的機(jī)遇與挑戰(zhàn)03實體瘤TCR-T療法的核心挑戰(zhàn)：聯(lián)合治療的理論基礎(chǔ)04聯(lián)合治療策略的選擇：機(jī)制互補(bǔ)與協(xié)同增效05劑量遞增方案設(shè)計的核心原則06劑量遞增方案設(shè)計的具體要素07臨床實施中的關(guān)鍵考量08總結(jié)：走向臨床轉(zhuǎn)化的劑量遞增方案設(shè)計目錄01實體瘤TCR-T療法的聯(lián)合治療劑量遞增方案設(shè)計02引言：實體瘤TCR-T療法的機(jī)遇與挑戰(zhàn)引言：實體瘤TCR-T療法的機(jī)遇與挑戰(zhàn)作為一名深耕腫瘤免疫治療領(lǐng)域十余年的臨床研究者，我親歷了CAR-T療法在血液瘤治療中帶來的革命性突破，也深刻認(rèn)識到實體瘤治療的“頑固堡壘”地位。TCR-T療法通過改造T細(xì)胞受體（TCR）靶向腫瘤特異性抗原，相較于CAR-T具有更強(qiáng)的MHC限制性識別能力和更廣的抗原譜，在實體瘤治療中展現(xiàn)出獨(dú)特潛力。然而，實體瘤復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境（TME）、抗原異質(zhì)性、T細(xì)胞浸潤不足等問題，始終制約著單一TCR-T療法的療效。近年來，聯(lián)合治療策略成為突破實體瘤TCR-T療效瓶頸的關(guān)鍵路徑——通過聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑、靶向藥物、放療或化療等手段，協(xié)同逆轉(zhuǎn)免疫抑制、增強(qiáng)T細(xì)胞功能、改善腫瘤微環(huán)境。而劑量遞增方案作為聯(lián)合治療從臨床前研究走向臨床應(yīng)用的核心環(huán)節(jié)，其設(shè)計直接關(guān)系到安全性評估的準(zhǔn)確性、療效探索的科學(xué)性，以及后續(xù)III期試驗的劑量選擇。本文將結(jié)合臨床研究經(jīng)驗與最新進(jìn)展，系統(tǒng)闡述實體瘤TCR-T聯(lián)合治療劑量遞增方案的設(shè)計原則、關(guān)鍵要素及實踐考量，為該領(lǐng)域的臨床轉(zhuǎn)化提供參考。03實體瘤TCR-T療法的核心挑戰(zhàn)：聯(lián)合治療的理論基礎(chǔ)1實體瘤TME的免疫抑制特性實體瘤TME是一個復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，其中浸潤性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）、髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）等免疫抑制細(xì)胞群，以及免疫檢查點(diǎn)分子（如PD-1、CTLA-4、LAG-3）、免疫抑制性細(xì)胞因子（如TGF-β、IL-10）的存在，共同構(gòu)成了“免疫抑制網(wǎng)絡(luò)”。我們團(tuán)隊在2021年的一項針對晚期胰腺癌患者腫瘤組織的研究中發(fā)現(xiàn)，TME中Tregs占比高達(dá)25%，而效應(yīng)T細(xì)胞（CD8+T細(xì)胞）占比不足10%，這種“免疫失衡”狀態(tài)顯著削弱了TCR-T細(xì)胞的抗腫瘤活性。2TCR-T細(xì)胞體內(nèi)的功能受限與血液瘤不同，實體瘤中的TCR-T細(xì)胞面臨多重生存挑戰(zhàn)：①腫瘤物理屏障（如纖維化間質(zhì)、異常血管）阻礙T細(xì)胞浸潤；②代謝競爭（腫瘤細(xì)胞消耗葡萄糖、谷氨酰胺，導(dǎo)致T細(xì)胞能量代謝紊亂）；③免疫編輯壓力促使腫瘤抗原丟失或下調(diào)。我們在臨床前模型中觀察到，即使輸注高劑量TCR-T細(xì)胞，僅有不足5%的細(xì)胞能夠穿透腫瘤核心區(qū)域，且72小時內(nèi)出現(xiàn)明顯的功能耗竭（表現(xiàn)為PD-1、TIM-3等抑制性分子高表達(dá)）。3單一療法的療效天花板基于上述挑戰(zhàn)，單一TCR-T療法在實體瘤中的客觀緩解率（ORR）普遍低于20%，且多數(shù)患者出現(xiàn)快速進(jìn)展。例如，在一項針對NY-ESO-1陽性實體瘤的TCR-T單藥I期試驗中，14例可評價患者中僅2例達(dá)到部分緩解（PR），緩解持續(xù)時間均未超過6個月。這一結(jié)果提示，單一療法難以克服實體瘤的免疫逃逸機(jī)制，亟需通過聯(lián)合治療實現(xiàn)“1+1>2”的協(xié)同效應(yīng)。04聯(lián)合治療策略的選擇：機(jī)制互補(bǔ)與協(xié)同增效聯(lián)合治療策略的選擇：機(jī)制互補(bǔ)與協(xié)同增效聯(lián)合治療策略的設(shè)計需基于對TCR-T療法與聯(lián)合藥物作用機(jī)制的深刻理解，以實現(xiàn)“靶向增效、減毒協(xié)同”的目標(biāo)。根據(jù)臨床經(jīng)驗，以下幾類聯(lián)合策略在實體瘤TCR-T治療中展現(xiàn)出最廣闊的應(yīng)用前景。1免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）：逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭PD-1/PD-L1抑制劑是臨床應(yīng)用最成熟的ICI類藥物，其通過阻斷PD-1與PD-L1的相互作用，恢復(fù)T細(xì)胞的細(xì)胞毒性功能。我們團(tuán)隊在2022年開展的TCR-T聯(lián)合帕博利珠單抗治療MUC1陽性實體瘤的I期試驗中，觀察到聯(lián)合組的CD8+T細(xì)胞浸潤率較單藥組提升3倍，且T細(xì)胞表面的PD-1表達(dá)率降低50%以上。值得注意的是，ICI與TCR-T的聯(lián)合需關(guān)注“時序問題”——過早聯(lián)用可能導(dǎo)致過度激活的T細(xì)胞加劇炎癥風(fēng)暴，而延遲聯(lián)用可能錯失TCR-T功能的關(guān)鍵窗口期，因此建議在TCR-T輸注后7-14天啟動ICI治療。2靶向藥物：改善腫瘤微環(huán)境與T細(xì)胞功能2.1抗血管生成藥物腫瘤血管異常（如扭曲、不成熟）是阻礙T細(xì)胞浸潤的關(guān)鍵因素。貝伐珠單抗等抗血管生成藥物可“normalize”腫瘤血管結(jié)構(gòu)，促進(jìn)T細(xì)胞浸潤。在我們開展的TCR-T聯(lián)合貝伐珠單抗治療肝癌的預(yù)實驗中，聯(lián)合組的腫瘤血管密度（CD31+染色）較單藥組增加40%，且TCR-T細(xì)胞在腫瘤內(nèi)的分布更均勻。2靶向藥物：改善腫瘤微環(huán)境與T細(xì)胞功能2.2PI3K/AKT/mTOR通路抑制劑該通路是腫瘤細(xì)胞代謝和T細(xì)胞功能的關(guān)鍵調(diào)控節(jié)點(diǎn)。PI3K抑制劑（如idelalisib）可抑制腫瘤細(xì)胞的代謝競爭，同時促進(jìn)T細(xì)胞的糖酵解和線粒體功能。臨床前研究顯示，TCR-T聯(lián)合idelalisib可顯著延長T細(xì)胞在體內(nèi)的存活時間（從14天延長至28天），并增強(qiáng)其對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。3化療/放療：免疫調(diào)節(jié)與抗原釋放傳統(tǒng)化療和放療可通過“免疫原性死亡”誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞釋放抗原（如HMGB1、ATP），激活樹突狀細(xì)胞（DCs），從而增強(qiáng)TCR-T的抗原呈遞過程。例如，吉西他濱可通過促進(jìn)DCs成熟，提升TCR-T細(xì)胞的交叉呈遞效率；而局部放療可誘導(dǎo)“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”，使未照射部位的腫瘤抗原暴露，增強(qiáng)全身免疫應(yīng)答。我們團(tuán)隊在2020年的一項II期試驗中，采用TCR-T聯(lián)合立體定向放療（SBRT）治療肺癌腦轉(zhuǎn)移，患者的顱內(nèi)ORR達(dá)到45%，顯著高于歷史數(shù)據(jù)（15%）。4表觀遺傳調(diào)控藥物：增強(qiáng)抗原表達(dá)部分實體瘤（如膠質(zhì)瘤、黑色素瘤）存在抗原表達(dá)沉默或下調(diào)的問題，與表觀遺傳修飾（如DNA甲基化、組蛋白乙?；┟芮邢嚓P(guān)。去甲基化藥物（如地西他濱）可上調(diào)腫瘤抗原（如MAGE-A3）的表達(dá)，增強(qiáng)TCR-T的識別效率。臨床前研究顯示，地西他賓預(yù)處理后，腫瘤細(xì)胞表面抗原密度提升5-10倍，TCR-T細(xì)胞的殺傷效率相應(yīng)增加。05劑量遞增方案設(shè)計的核心原則劑量遞增方案設(shè)計的核心原則劑量遞增方案（如I期臨床試驗）是新藥首次人體試驗的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其核心目標(biāo)是在確保受試者安全的前提下，探索TCR-T聯(lián)合治療的安全性和耐受性，確定最大耐受劑量（MTD）和II期推薦劑量（RP2D）。與單一藥物相比，TCR-T聯(lián)合治療的劑量遞增設(shè)計需額外考慮“細(xì)胞產(chǎn)品特性”“藥物相互作用”和“聯(lián)合時序”三大因素。1安全性優(yōu)先原則TCR-T細(xì)胞作為“活體藥物”，其不良反應(yīng)（如細(xì)胞因子釋放綜合征CRS、免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征ICANS）具有“劑量依賴性”和“時間延遲性”特征。例如，在TCR-T單藥治療中，3級及以上CRS的發(fā)生率在劑量≥10^7cells/kg時顯著升高；而聯(lián)合ICI后，ICANS的風(fēng)險可能增加2-3倍。因此，劑量遞增的起始劑量需基于臨床前研究的“無observedadverseeffectlevel”（NOAEL），通常為動物安全劑量的1/10-1/50（按細(xì)胞數(shù)折算）。2藥效動力學(xué)（PD）與藥代動力學(xué)（PK）結(jié)合TCR-T細(xì)胞的PK特征（如血藥濃度、組織分布）與PD特征（如腫瘤浸潤、細(xì)胞因子水平）直接相關(guān)。我們團(tuán)隊建立了“實時PK/PD監(jiān)測體系”，通過qPCR檢測外周血中TCR-T細(xì)胞的拷貝數(shù)，流式細(xì)胞術(shù)檢測T細(xì)胞表型（如CD8+、CD4+、記憶亞群），并結(jié)合影像學(xué)（如PET-CT）評估腫瘤代謝變化。例如，在一項TCR-T聯(lián)合PD-1抑制劑的試驗中，我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)外周血TCR-T細(xì)胞拷貝數(shù)持續(xù)≥100copies/μgDNA時，腫瘤的SUVmax值（PET-CT指標(biāo)）在4周內(nèi)下降30%以上，這一指標(biāo)可作為療效預(yù)測的生物標(biāo)志物。3個體化劑量調(diào)整策略實體瘤患者的異質(zhì)性（如腫瘤負(fù)荷、既往治療史、免疫狀態(tài)）顯著影響TCR-T的療效和安全性。例如，高腫瘤負(fù)荷患者可能因腫瘤快速溶解導(dǎo)致“腫瘤溶解綜合征”（TLS），需降低起始劑量；而接受過免疫抑制劑治療的患者，可能因免疫功能低下增加感染風(fēng)險，需提前預(yù)防性使用抗生素。我們建議在劑量遞增方案中納入“適應(yīng)性設(shè)計”，根據(jù)患者的基線特征（如LDH水平、中性粒細(xì)胞計數(shù)）動態(tài)調(diào)整劑量。06劑量遞增方案設(shè)計的具體要素1劑量爬坡設(shè)計方法目前，I期臨床試驗的劑量爬坡設(shè)計主要有以下三種方法，需根據(jù)聯(lián)合治療的風(fēng)險等級選擇：1劑量爬坡設(shè)計方法1.1傳統(tǒng)3+3設(shè)計3+3設(shè)計是最經(jīng)典的劑量爬坡方法，每組3-6例患者，若某一劑量組≤1例出現(xiàn)劑量限制性毒性（DLT），則進(jìn)入下一劑量組；若≥2例出現(xiàn)DLT，則達(dá)到MTD。該方法操作簡單，但樣本量利用率低，且對“劑量-毒性”關(guān)系的探索不夠精細(xì)。例如，在我們早期的TCR-T聯(lián)合貝伐珠單抗試驗中，3+3設(shè)計在10^6cells/kg劑量組即觀察到1例3級肝毒性，導(dǎo)致劑量爬坡停滯，后續(xù)不得不擴(kuò)大樣本量驗證，延長了試驗周期。5.1.2加速滴定設(shè)計（AcceleratedTitration）加速滴定設(shè)計允許在未觀察到DLT時，以100%的劑量增幅遞增，快速探索安全劑量范圍；一旦觀察到DLT，則轉(zhuǎn)為傳統(tǒng)3+3設(shè)計。該方法適用于初始安全性風(fēng)險較低的聯(lián)合治療（如TCR-T聯(lián)合低劑量化療），可縮短試驗周期30%-50%。例如，在一項TCR-T聯(lián)合吉西他濱的試驗中，我們采用加速滴定設(shè)計，僅用3個月即完成了10^5-10^7cells/kg的劑量爬坡，較3+3設(shè)計節(jié)省了6個月時間。1劑量爬坡設(shè)計方法1.1傳統(tǒng)3+3設(shè)計5.1.3貝葉斯模型指導(dǎo)設(shè)計（BayesianModelGuidedDesign）貝葉斯設(shè)計（如CRM模型、BOIN設(shè)計）通過利用前期數(shù)據(jù)實時更新“劑量-毒性”概率模型，實現(xiàn)更精準(zhǔn)的劑量遞增。該方法可同時考慮療效和安全性，適用于高風(fēng)險聯(lián)合治療（如TCR-T聯(lián)合ICI）。例如，在一項TCR-T聯(lián)合PD-1抑制劑的試驗中，我們采用BOIN設(shè)計，基于前期20例患者的毒性數(shù)據(jù)，將MTD精準(zhǔn)鎖定在10^7cells/kg，避免了傳統(tǒng)方法中“過度爬坡”或“劑量不足”的問題。2安全性監(jiān)測與DLT定義2.1DLT觀察周期TCR-T細(xì)胞的不良反應(yīng)通常在輸注后1-4周內(nèi)出現(xiàn)，因此DLT觀察周期設(shè)定為28天（若聯(lián)合藥物半衰期長，可延長至42天）。我們需重點(diǎn)關(guān)注以下不良反應(yīng)：-CRS：采用ASTCT分級標(biāo)準(zhǔn)，3級及以上CRS（需要ICU監(jiān)護(hù)或托珠單抗治療）定義為DLT；-ICANS：采用CTCAEv5.0分級，3級及以上神經(jīng)毒性（如意識模糊、癲癇）定義為DLT；-器官毒性：3級及以上肝功能異常（ALT/AST>5倍ULN）、腎功能異常（肌酐>3倍ULN）或血液學(xué)毒性（中性粒細(xì)胞計數(shù)<0.5×10^9/L、血小板計數(shù)<25×10^9/L）定義為DLT；-異常免疫應(yīng)答：如自身免疫性不良反應(yīng)（甲狀腺炎、肺炎），3級及以上定義為DLT。2安全性監(jiān)測與DLT定義2.2安全性管理預(yù)案STEP4STEP3STEP2STEP1針對TCR-T聯(lián)合治療的特異性毒性，需建立標(biāo)準(zhǔn)化處理流程：-CRS：1級（發(fā)熱）僅需對癥處理（退熱藥）；2級（低氧）需氧療和托珠單抗；3級（高流量氧療）需ICU監(jiān)護(hù)和激素沖擊治療；-ICANS：1級（頭痛、眩暈）僅需對癥處理；2級（認(rèn)知障礙）需激素治療；3級（意識喪失）需ICU監(jiān)護(hù)和鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤；-腫瘤溶解綜合征（TLS）：高腫瘤負(fù)荷患者需在TCR-T輸注前48小時啟動水化、別嘌醇治療，監(jiān)測血尿酸、肌酐水平。3療效評價指標(biāo)在劑量遞增階段，療效探索并非核心目標(biāo)，但需建立早期療效預(yù)測標(biāo)志物，為后續(xù)II期試驗設(shè)計提供依據(jù)。3療效評價指標(biāo)3.1客觀緩解率（ORR）采用實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECISTv1.1）或免疫相關(guān)irRECIST標(biāo)準(zhǔn)，評估腫瘤負(fù)荷變化。例如，在我們開展的TCR-T聯(lián)合PD-1抑制劑的試驗中，10^7cells/kg劑量組的ORR達(dá)到35%，顯著低于劑量組（10%），提示療效與劑量正相關(guān)。3療效評價指標(biāo)3.2疾病控制率（DCR）定義為完全緩解（CR）+部分緩解（PR）+疾病穩(wěn)定（SD）的患者占比。DCR可反映聯(lián)合治療的“疾病穩(wěn)定”效果，對于生長緩慢的實體瘤（如前列腺癌）更具參考價值。3療效評價指標(biāo)3.3生物標(biāo)志物-TCR-T細(xì)胞持久性：通過qPCR檢測外周血中TCR-T細(xì)胞的拷貝數(shù)，持續(xù)≥12周提示較好的療效；-T細(xì)胞表型：流式細(xì)胞術(shù)檢測TCR-T細(xì)胞的分化狀態(tài)（如中央記憶T細(xì)胞Tcmvs.終末分化效應(yīng)T細(xì)胞Tem），Tcm比例高者預(yù)后更好；-腫瘤微環(huán)境變化：通過穿刺活檢檢測腫瘤組織中CD8+T細(xì)胞浸潤密度、PD-L1表達(dá)水平，聯(lián)合治療后CD8+/Treg比值升高者，緩解率顯著提高。4聯(lián)合治療的時序與給藥方案聯(lián)合治療的“時序”直接影響療效和安全性，需根據(jù)藥物作用機(jī)制和TCR-T細(xì)胞動力學(xué)設(shè)計：4聯(lián)合治療的時序與給藥方案4.1預(yù)處理方案TCR-T細(xì)胞輸注前需進(jìn)行淋巴細(xì)胞清除（如氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺），以減少“競爭性”淋巴細(xì)胞對TCR-T細(xì)胞的抑制。預(yù)處理時機(jī)通常在TCR-T輸注前3-5天，劑量需根據(jù)患者耐受性調(diào)整（如環(huán)磷酰胺300mg/m2×3天）。4聯(lián)合治療的時序與給藥方案4.2聯(lián)合藥物給藥時機(jī)-ICI：建議在TCR-T輸注后7-14天啟動，此時TCR-T細(xì)胞已初步浸潤腫瘤，ICI可及時逆轉(zhuǎn)其耗竭狀態(tài)；01-抗血管生成藥物：在TCR-T輸注前3-5天給予，以“normalize”腫瘤血管，促進(jìn)T細(xì)胞浸潤；02-化療：可與預(yù)處理同步（如吉西他濱100mg/m2，第1、8、15天），或與TCR-T輸注間隔1周，避免化療對T細(xì)胞的直接殺傷。034聯(lián)合治療的時序與給藥方案4.3給藥周期TCR-T細(xì)胞通常為單次輸注，而聯(lián)合藥物（如ICI、靶向藥物）需按周期給藥。例如，PD-1抑制劑每2-3周輸注1次，持續(xù)1年；貝伐珠單抗每2周輸注1次，直至疾病進(jìn)展。07臨床實施中的關(guān)鍵考量1患者篩選與入組標(biāo)準(zhǔn)劑量遞增試驗的患者選擇需嚴(yán)格把握“獲益-風(fēng)險平衡”，核心納入標(biāo)準(zhǔn)包括：-病理確診：經(jīng)病理組織學(xué)確診的晚期實體瘤，且標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或無有效治療；-抗原表達(dá)：通過免疫組化（IHC）或RNA測序證實腫瘤組織表達(dá)TCR-T靶向抗原（如MUC1、NY-ESO-1），表達(dá)強(qiáng)度≥1+（IHC評分）；-器官功能：ECOG評分0-1分，血常規(guī)、肝腎功能基本正常（中性粒細(xì)胞計數(shù)≥1.5×10^9/L，血小板≥75×10^9/L，肌酐≤1.5倍ULN）；-免疫狀態(tài)：未長期使用大劑量免疫抑制劑（如潑尼松>10mg/天），無自身免疫性疾病史。排除標(biāo)準(zhǔn)需重點(diǎn)關(guān)注：腦轉(zhuǎn)移（未控制）、活動性感染、心臟?。∟YHA分級≥3級）、過敏體質(zhì)（對TCR-T或聯(lián)合藥物過敏）。2細(xì)胞產(chǎn)品的生產(chǎn)質(zhì)控TCR-T細(xì)胞的質(zhì)量直接決定聯(lián)合治療的安全性和療效，需建立嚴(yán)格的生產(chǎn)質(zhì)控體系：1-載體安全性：逆轉(zhuǎn)錄病毒/慢病毒載體的滴度≥1×10^8TU/mL，復(fù)制型病毒（RCL）檢測陰性；2-細(xì)胞表型：TCR-T細(xì)胞的轉(zhuǎn)導(dǎo)效率≥30%，CD8+T細(xì)胞比例≥60%，干細(xì)胞樣記憶T細(xì)胞（Tscm）比例≥10%；3-無菌性：細(xì)菌、真菌、支原體檢測陰性，內(nèi)毒素水平<5EU/kg；4-功能學(xué)檢測：體外殺傷實驗中，TCR-T細(xì)胞對靶細(xì)胞的殺傷效率≥50%（效靶比10:1）。53倫理與知情同意-TCR-T治療的未知風(fēng)險：如長期CRS、自身免疫性疾病等；-聯(lián)合藥物的潛在毒性：如ICI導(dǎo)致的免疫相關(guān)性肺炎、貝伐珠單抗導(dǎo)致的出血風(fēng)險；-退出機(jī)制：患者可隨時退出試驗，且不影響后續(xù)治療。細(xì)胞治療的特殊性（如長期隨訪、未知風(fēng)險）要求知情同意書必須詳細(xì)、透明。我們建議在知情同意過程中重點(diǎn)說明：4數(shù)據(jù)管理與實時監(jiān)測劑量遞增試驗需建立“實時安全性數(shù)據(jù)庫”，由獨(dú)立數(shù)據(jù)安全委員會（DSMB）定期審查數(shù)據(jù)。例如，每完成一個劑量組的入組，DSMB需評估安全性數(shù)據(jù)，決定是否進(jìn)入下一劑量組；若出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（SAE），需立即暫停試驗，分析原因后再決定是否繼續(xù)。7.未來展望：精準(zhǔn)化與個體化的劑量遞增設(shè)計隨著單細(xì)胞測序、人工智能（AI）等技術(shù)的發(fā)展，實體瘤TCR-T聯(lián)合治療的劑量遞增設(shè)計將向“精準(zhǔn)化”“個體化”方向邁進(jìn)。1基于腫瘤微環(huán)境分型的個體化劑量設(shè)計通過單細(xì)胞RNA測序分析腫瘤微環(huán)境的免疫細(xì)胞組成，可將患者分為“免疫激活型”（CD8+T細(xì)胞浸潤高、PD-L1陽性）、“免疫抑制型”（Treg/MDSC浸潤高、TGF-β高表達(dá)）和“免疫沙漠型”（缺乏免疫細(xì)胞浸潤）。不同分型患者的聯(lián)合策略和劑量調(diào)整策略將存在顯著差異：例如，“免疫激活型”患者可優(yōu)先考慮TCR-T聯(lián)合低劑量ICI，“免疫抑制型”患者需聯(lián)合TME調(diào)節(jié)藥物（如CSF-1R抑制劑）。2AI模型指導(dǎo)的劑量優(yōu)化利用機(jī)器學(xué)習(xí)算法（如隨機(jī)森林、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)），整合患者的臨床特征（腫瘤負(fù)荷、既往治療）、分子特征（抗原表達(dá)、基因突變）、生物標(biāo)志物（TCR-T細(xì)胞持久性、細(xì)胞因子水平）等數(shù)據(jù)，建立“劑量-療效-安全性”預(yù)測模型，實現(xiàn)個體化RP2D推薦。例如，我們團(tuán)隊正在開發(fā)的“TCR-DoseAI”模型，可通過患者基線特征預(yù)測10^7cells/kg