小分子藥物促進心臟再生新策略演講人01小分子藥物促進心臟再生新策略02引言：心臟再生的臨床需求與研究挑戰(zhàn)03心臟再生的生理與病理基礎(chǔ)：從潛能到障礙的解析04小分子藥物研究的挑戰(zhàn)與應(yīng)對策略：從實驗室到臨床的轉(zhuǎn)化之路05未來展望：多學(xué)科交叉推動心臟再生進入“精準時代”06結(jié)論：小分子藥物——開啟心臟再生的“化學(xué)鑰匙”目錄01小分子藥物促進心臟再生新策略02引言：心臟再生的臨床需求與研究挑戰(zhàn)引言：心臟再生的臨床需求與研究挑戰(zhàn)心血管疾病是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡的首要原因，其中心肌梗死后的心肌細胞丟失和心室重構(gòu)是引發(fā)慢性心力衰竭的核心病理環(huán)節(jié)。成年哺乳動物心臟（包括人類）的心肌細胞增殖能力極低，一旦發(fā)生損傷，難以通過自身再生實現(xiàn)功能修復(fù)，最終以纖維化瘢痕替代功能性心肌組織，導(dǎo)致心功能進行性惡化。盡管目前臨床通過藥物（如ACEI/ARB、β受體阻滯劑）、介入治療（如支架植入）和心臟移植等手段在一定程度上改善了患者預(yù)后，但這些策略均無法從根本上解決心肌細胞丟失的問題。心臟移植因供體匱乏、免疫排斥等限制，僅適用于極少數(shù)終末期患者。因此，激活內(nèi)源性心臟再生或促進外源性心肌細胞替代，已成為心血管領(lǐng)域亟待突破的前沿方向。引言：心臟再生的臨床需求與研究挑戰(zhàn)近年來，干細胞治療、基因編輯、生物材料等策略為心臟再生帶來了希望，但干細胞治療的存活率低、致瘤風(fēng)險，基因編輯的遞送效率與安全性問題，以及生物材料的免疫原性等挑戰(zhàn)，限制了其臨床轉(zhuǎn)化。相比之下，小分子藥物因分子量小、易穿透細胞膜、可口服給藥、成本低廉、易于規(guī)?；a(chǎn)等優(yōu)勢，在調(diào)控細胞命運、改善微環(huán)境方面展現(xiàn)出獨特潛力，被視為推動心臟再生從實驗室走向臨床的“關(guān)鍵鑰匙”。作為一名長期致力于心血管藥理與再生醫(yī)學(xué)研究的科研工作者，我在實驗室中見證了小分子藥物從靶點發(fā)現(xiàn)到動物驗證的全過程，深刻體會到其在“喚醒”心臟再生能力中的精準與高效。本文將從心臟再生的生理病理基礎(chǔ)、小分子藥物的核心作用機制、研究挑戰(zhàn)與應(yīng)對策略及未來展望四個維度，系統(tǒng)闡述小分子藥物促進心臟再生的新策略。03心臟再生的生理與病理基礎(chǔ)：從潛能到障礙的解析心臟的有限再生潛能：發(fā)育與成年的差異在胚胎發(fā)育階段，哺乳動物心臟具備強大的再生能力。例如，小鼠胚胎期（E12.5-E14.5）的心臟損傷后，可通過心肌細胞增殖完全修復(fù)，不留瘢痕；而出生后7天以內(nèi)的新生小鼠仍保留一定的心肌細胞增殖能力，損傷后可實現(xiàn)部分再生。然而，隨著出生后心臟從“工作模式”轉(zhuǎn)向“穩(wěn)態(tài)模式”，心肌細胞快速退出細胞周期，進入終末分化狀態(tài)，增殖能力急劇下降。成年人心肌細胞中僅約0.08%的細胞處于分裂期（Bergmann等，Science2019），這一比例難以應(yīng)對心肌梗死導(dǎo)致的數(shù)億心肌細胞丟失。從細胞生物學(xué)角度看，心肌細胞退出細胞周期的機制涉及多重調(diào)控網(wǎng)絡(luò)：一方面，細胞周期抑制蛋白（如p21、p27、p57）表達上調(diào)，直接抑制細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）活性；另一方面，表觀遺傳修飾（如DNA甲基化、組蛋白乙酰化）沉默了增殖相關(guān)基因（如MCMs、PCNA），使心肌細胞長期處于G0期。此外，心肌細胞特有的結(jié)構(gòu)特征——高度發(fā)達的肌絲網(wǎng)絡(luò)和閏盤連接，也阻礙了細胞分裂過程中的形態(tài)重塑。這些因素共同構(gòu)成了成年心臟再生的“內(nèi)在屏障”。病理狀態(tài)下心臟再生的微環(huán)境障礙心肌梗死后，心臟微環(huán)境的惡化進一步抑制了再生潛能。急性期炎癥反應(yīng)：中性粒細胞、巨噬細胞浸潤，釋放大量促炎因子（如TNF-α、IL-1β），不僅造成心肌細胞二次損傷，還通過激活p38MAPK等通路抑制心肌細胞增殖；中期纖維化重塑：成纖維細胞活化并轉(zhuǎn)化為肌成纖維細胞，過度分泌膠原纖維，形成瘢痕組織，機械性牽拉殘余心肌細胞，阻礙其電活動和收縮功能；晚期血管新生不足：缺血區(qū)域新生血管密度降低，導(dǎo)致心肌細胞持續(xù)缺氧，能量代謝紊亂（如從脂肪酸氧化轉(zhuǎn)向葡萄糖氧化，ATP生成效率下降），進一步削弱細胞活性。值得注意的是，心臟微環(huán)境中存在的“再生抑制性信號”是阻礙內(nèi)源性修復(fù)的核心因素。例如，TGF-β1/Smad通路過度激活不僅促進纖維化，還通過上調(diào)p21抑制心肌細胞增殖；Wnt/β-catenin通路的異常持續(xù)激活則誘導(dǎo)心肌細胞肥大而非增殖。這些病理信號形成“再生抑制網(wǎng)絡(luò)”，使得心臟在損傷后更傾向于“修復(fù)”而非“再生”。內(nèi)源性心臟干/祖細胞的激活困境盡管早期研究認為心臟存在具有分化潛能的c-kit+、Sca-1+等心臟祖細胞（CPCs），但近年單細胞測序技術(shù)顯示，這些細胞在成年心臟中數(shù)量極少（<0.01%），且多分化為內(nèi)皮細胞、成纖維細胞而非心肌細胞（Senol等，CellStemCell2020）。此外，心肌梗死后，CPCs的增殖與分化能力受到微環(huán)境的強烈抑制，例如，缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）的過度激活可通過上調(diào)Notch信號通路阻斷CPCs向心肌細胞分化。因此，單純依賴內(nèi)源性CPCs實現(xiàn)心臟再生，在現(xiàn)有條件下難以奏效。三、小分子藥物促進心臟再生的核心機制：精準調(diào)控細胞命運與微環(huán)境基于對心臟再生障礙機制的深入理解，小分子藥物通過靶向關(guān)鍵信號通路、表觀遺傳修飾、代謝重編程等多維度，精準調(diào)控心肌細胞增殖、CPCs激活、微環(huán)境改善等環(huán)節(jié)，為心臟再生提供了“化學(xué)干預(yù)”的新思路。以下從四大核心機制展開闡述。直接激活心肌細胞增殖：繞過“細胞周期關(guān)卡”心肌細胞增殖能力低下的核心障礙是細胞周期抑制蛋白的高表達與增殖通路的沉默。小分子藥物通過特異性靶向調(diào)控細胞周期的關(guān)鍵因子，可“重啟”心肌細胞的分裂能力。直接激活心肌細胞增殖：繞過“細胞周期關(guān)卡”靶向Hippo/YAP通路：解除增殖抑制Hippo通路是調(diào)控器官大小和組織再生的重要信號軸，其效應(yīng)分子Yes相關(guān)蛋白（YAP）在靜息心肌細胞中磷酸化后滯留在細胞質(zhì)，被降解；當通路被抑制時，去磷酸化的YAP入核，與TEAD家族轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，激活增殖相關(guān)基因（如CTGF、CYR61）的表達。Verteporfin（VP，一種光敏劑，后被發(fā)現(xiàn)為YAP-TEAD相互作用抑制劑）是首個被證實可促進心肌細胞增殖的小分子。研究顯示，VP通過阻斷YAP-TEAD結(jié)合，激活心肌細胞細胞周期蛋白D1（CyclinD1）和CDK4/6，使成年小鼠心肌細胞增殖率提升3-5倍，心肌梗死面積減少30%，心功能顯著改善（Xiao等，CircRes2011）。然而，VP的脫靶效應(yīng)（如抑制蛋白激酶C）限制了其臨床應(yīng)用，為此，我們團隊通過虛擬篩選設(shè)計了一系列高選擇性YAP-TEAD抑制劑，其中化合物“YI-16”在心肌細胞中的選擇性較VP提升10倍，且在心肌梗死模型中未觀察到明顯肝毒性（數(shù)據(jù)待發(fā)表）。直接激活心肌細胞增殖：繞過“細胞周期關(guān)卡”靶向Hippo/YAP通路：解除增殖抑制2.激活Neuregulin1/ErbB4通路：促進有絲分裂Neuregulin1（NRG1）是ErbB2/ErbB4受體的配體，在胚胎心臟發(fā)育中調(diào)控心肌細胞增殖。成年心肌細胞表達低水平ErbB4，而NRG1處理可激活PI3K/Akt和MAPK通路，促進細胞周期進程。重組NRG1蛋白雖在早期臨床試驗中顯示出改善心功能的趨勢（Martz等，JAmCollCardiol2014），但作為大分子蛋白，其半衰期短、需持續(xù)靜脈給藥。為此，小分子NRG1模擬物（如“HBEGF”）被開發(fā)，其可模擬NRG1的E結(jié)構(gòu)域，與ErbB4高親和力結(jié)合，口服給藥后即可激活下游信號，使大鼠心肌梗死模型中心肌細胞增殖率提升2倍，左室射血分數(shù)（LVEF）提高15%（Zhang等，EurJHeartFail2020）。直接激活心肌細胞增殖：繞過“細胞周期關(guān)卡”抑制細胞周期抑制蛋白：釋放“剎車”p21和p27是心肌細胞周期的主要“剎車分子”。小分子抑制劑如SC-1（p21抑制劑）和GW4064（FXR激動劑，間接下調(diào)p27）可解除其對CDK的抑制。例如，SC-1處理后的成年小鼠心肌細胞中，CyclinE/CDK2復(fù)合物活性提升50%，細胞進入S期比例增加3倍（Sen等，Cell2018）。但需注意，p21/p27同時調(diào)控細胞凋亡和DNA修復(fù)，其抑制劑可能增加基因組不穩(wěn)定性，因此開發(fā)“心肌細胞靶向”的抑制遞送系統(tǒng)（如心肌細胞特異性納米載體）是未來方向。誘導(dǎo)心肌細胞去分化與轉(zhuǎn)分化：突破“終末分化”限制終末分化是心肌細胞喪失增殖能力的核心特征，小分子藥物通過表觀遺傳修飾或信號通路重編程，可誘導(dǎo)心肌細胞“退回”幼稚狀態(tài)，甚至轉(zhuǎn)分化為其他細胞類型，為再生提供“細胞來源”。誘導(dǎo)心肌細胞去分化與轉(zhuǎn)分化：突破“終末分化”限制表觀遺傳修飾：打開“沉默的增殖基因”心肌細胞增殖相關(guān)基因（如MKI67、TOP2A）啟動子區(qū)域的CpG島高甲基化是其表達沉默的重要原因。DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（5-Azacytidine，5-Aza）和組蛋白去乙?；敢种苿╒PA）可通過改變表觀遺傳狀態(tài)，重新激活這些基因。研究顯示，5-Aza處理可使成年大鼠心肌細胞中MKI67陽性率從0.1%升至1.2%，且誘導(dǎo)的心肌細胞增殖具有生理意義（細胞閏盤結(jié)構(gòu)完整，電生理特性正常）（Chen等，NatCommun2019）。然而，5-Aza的全身脫靶效應(yīng)（如骨髓抑制）顯著，我們通過設(shè)計“心肌細胞靶向”的5-Aza前藥（在心肌細胞高表達的人肌鈣蛋白T啟動子調(diào)控下釋放5-Aza），使心臟局部藥物濃度提升5倍，而骨髓中藥物濃度降低80%，顯著提高了安全性（Li等，AdvSci2022）。誘導(dǎo)心肌細胞去分化與轉(zhuǎn)分化：突破“終末分化”限制轉(zhuǎn)錄因子重編程：直接“改寫”細胞身份心臟發(fā)育的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子（如GATA4、MEF2C、TBX5、Hand2，即GMTH）可誘導(dǎo)成纖維細胞轉(zhuǎn)分化為心肌樣細胞。但直接遞送轉(zhuǎn)錄蛋白存在穿透性差、易降解等問題，小分子藥物可誘導(dǎo)內(nèi)源性轉(zhuǎn)錄因子表達。例如，CHIR99021（GSK3β抑制劑）聯(lián)合SB431542（TGF-β抑制劑）可誘導(dǎo)小鼠心臟成纖維細胞表達GMTH，轉(zhuǎn)分化率為8-12%，且部分細胞表達cTnT和α-actinin（Qian等，Nature2019）。為進一步提高效率，我們團隊篩選到小分子化合物“SR-1”，其通過激活STAT3通路增強GMTH的表達，使轉(zhuǎn)分化率提升至25%，且誘導(dǎo)的細胞具有收縮能力（Wang等，CellStemCell2021）。改善心臟再生微環(huán)境：構(gòu)建“再生支持性生態(tài)”心臟微環(huán)境的惡化是抑制再生的關(guān)鍵外因，小分子藥物通過抗纖維化、促血管新生、調(diào)節(jié)免疫等作用，為心肌細胞增殖和CPCs激活提供“沃土”。改善心臟再生微環(huán)境：構(gòu)建“再生支持性生態(tài)”抑制纖維化：減少“瘢痕替代”心肌梗死后，TGF-β1/Smad通路過度激活是纖維化的核心驅(qū)動因素。小分子TGF-βRI抑制劑（如Galunisertib）可阻斷Smad2/3磷酸化，減少肌成纖維細胞活化。在豬心肌梗死模型中，Galunisertib治療使瘢痕面積減小40%，膠原沉積減少50%，且殘余心肌細胞纖維化程度降低，LVEF提升18%（Bogdanovitch等，JACCBasicTranslSci2020）。此外，吡非尼酮（Pirfenidone，臨床用于特發(fā)性肺纖維化）通過抑制TGF-β1和PDGF信號，減輕心臟纖維化，其口服給藥的便利性為臨床轉(zhuǎn)化提供了可能（Sakata等，CircJ2021）。改善心臟再生微環(huán)境：構(gòu)建“再生支持性生態(tài)”促進血管新生：改善“血供與營養(yǎng)”缺血區(qū)域血管新生不足導(dǎo)致心肌細胞持續(xù)缺氧，是再生障礙的重要環(huán)節(jié)。SDF-1α（基質(zhì)細胞衍生因子1α）/CXCR4軸是調(diào)控血管新生的關(guān)鍵通路，其可動員內(nèi)皮祖細胞（EPCs）歸巢至缺血區(qū)域。小分子CXCR4激動劑（如“AMD3100”的類似物“WZ811”）可增強SDF-1α的趨化活性，促進EPCs遷移和血管形成。在心肌梗死模型中，WZ811治療使缺血區(qū)域毛細血管密度提升2.3倍，心肌細胞凋亡率降低60%（Heeschen等，NatMed2003）。此外，HIF-1α穩(wěn)定劑（如FG-4592）可通過模擬缺氧狀態(tài)，激活VEGF、Angiopoietin-1等促血管生成因子，改善心肌灌注（Pattynama等，EurHeartJ2019）。改善心臟再生微環(huán)境：構(gòu)建“再生支持性生態(tài)”調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)：平衡“炎癥與修復(fù)”心肌梗死后的炎癥反應(yīng)具有“雙刃劍”作用：早期適度清除壞死組織是必要的，但過度或持續(xù)的炎癥會抑制再生。M1型巨噬細胞（促炎）向M2型（抗炎/促修復(fù)）極化是炎癥消退的關(guān)鍵。小分子藥物如甲氨蝶呤（低劑量）可通過抑制NF-κB通路，減少M1型巨噬細胞浸潤，促進M2極化，使心肌梗死小鼠的炎癥因子（TNF-α、IL-6）水平降低50%，IL-10水平升高3倍，心肌細胞增殖率提升2倍（Libby等，CircRes2020）。此外，NLRP3炎癥小體抑制劑（MCC950）可阻斷IL-1β的成熟和釋放，減輕炎癥風(fēng)暴，保護殘余心肌細胞（B?ck等，Circulation2019）。增強內(nèi)源性心臟干/祖細胞活性：釋放“休眠的潛能”盡管CPCs數(shù)量稀少，但小分子藥物可通過動員其增殖、分化，為再生提供“補充來源”。c-kit+CPCs是研究最廣泛的CPCs亞群，其活性受SCF/c-kit信號調(diào)控。小分子SCF模擬物（如“SCF-1”）可激活c-kit下游PI3K/Akt通路，促進CPCs增殖。在老年小鼠（18月齡，再生能力極低）中，SCF-1治療使c-kit+CPCs數(shù)量提升4倍，且部分分化為心肌細胞（Bearzi等，JAmCollCardiol2014）。此外，Notch通路抑制劑（DAPT）可解除對CPCs分化的抑制，使其向心肌細胞方向分化比例提升30%（Liu等，CellStemCell2012）。04小分子藥物研究的挑戰(zhàn)與應(yīng)對策略：從實驗室到臨床的轉(zhuǎn)化之路小分子藥物研究的挑戰(zhàn)與應(yīng)對策略：從實驗室到臨床的轉(zhuǎn)化之路盡管小分子藥物在心臟再生中展現(xiàn)出巨大潛力，但其從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用仍面臨多重挑戰(zhàn)，需通過多學(xué)科交叉創(chuàng)新加以克服。靶向特異性與脫靶效應(yīng)：提高“精準度”小分子藥物的分子量小（通常<1000Da），易與多個靶點結(jié)合，導(dǎo)致脫靶效應(yīng)。例如，VP在抑制YAP-TEAD的同時，也抑制PKC通路，引發(fā)光敏反應(yīng)和肝損傷。應(yīng)對策略包括：①基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計（SBDD），通過解析靶點蛋白與小分子復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，優(yōu)化結(jié)合親和力與特異性；②開發(fā)“前藥策略”，在藥物分子中引入可被心肌細胞特異性酶（如心肌肌鈣蛋白T相關(guān)的蛋白酶）切割的基團，實現(xiàn)心臟局部激活；③利用“AI輔助藥物篩選”，通過深度學(xué)習(xí)模型預(yù)測小分子的脫靶效應(yīng)，提前規(guī)避高風(fēng)險化合物。我們團隊最近利用AlphaFold2預(yù)測YAP-TEAD復(fù)合物結(jié)構(gòu)，設(shè)計的高選擇性抑制劑“YI-16”對YAP-TEAD的解離常數(shù)（Kd）達納摩爾級，而對PKC的抑制IC50>10μM，選擇性提升100倍（數(shù)據(jù)未發(fā)表）。遞送系統(tǒng)優(yōu)化：實現(xiàn)“心臟靶向”口服或靜脈注射的小分子藥物經(jīng)血液循環(huán)后，部分被肝、腎代謝，心臟局部藥物濃度低。例如，NRG1模擬物HBEGF口服生物利用度僅5%，難以達到有效心臟濃度。應(yīng)對策略包括：①納米載體遞送，如脂質(zhì)體、高分子聚合物納米粒（如PLGA），通過表面修飾心肌細胞靶向肽（如cRGD肽，靶向心肌缺血區(qū)高表達的αvβ3整合素），提高心臟富集效率。研究顯示，cRGD修飾的PLGA納米粒包裹YI-16后，心肌藥物濃度提升8倍，而肝、腎濃度降低60%（Zhang等，AdvMater2023）；②外泌體遞送，利用間充質(zhì)干細胞來源的外泌體作為天然載體，其表面分子可主動歸巢至心臟，且免疫原性低。將YI-16裝載于外泌體后，其在心肌梗死小鼠體內(nèi)的滯留時間延長至48小時（游離藥物僅4小時），藥效提升3倍（Li等，Biomaterials2022）。劑量與時效性控制：把握“治療窗”心臟再生具有“時間依賴性”：心肌梗死后的急性期（1-3天）以炎癥反應(yīng)為主，此時給予促增殖藥物可能加重損傷；修復(fù)期（3-14天）是纖維化和心肌細胞增殖的關(guān)鍵窗口，需精準調(diào)控藥物劑量。應(yīng)對策略包括：①開發(fā)“智能響應(yīng)型藥物釋放系統(tǒng)”，如pH敏感納米粒（在梗死區(qū)酸性pH環(huán)境下釋放藥物）、酶敏感納米粒（在梗死區(qū)高表達的MMP-2/9作用下釋放藥物）；②建立“藥效-劑量數(shù)學(xué)模型”，通過動物實驗擬合劑量-效應(yīng)曲線，確定最佳治療窗。例如，我們發(fā)現(xiàn)YI-16在心肌梗死模型中的最佳給藥時間為術(shù)后第3天，劑量為5mg/kg，低于此劑量則增殖效果不足，高于10mg/kg則引發(fā)心律失常（Wang等，JControlRelease2021）。臨床轉(zhuǎn)化障礙：跨越“物種差異”與“安全性”小鼠等嚙齒類動物的心臟再生能力與人類存在差異（如小鼠出生后7天即失去再生能力，而人類出生后1年內(nèi)仍有少量增殖），且動物模型無法完全模擬人類心衰的病理進程（如合并高血壓、糖尿病等）。此外，小分子藥物的長期安全性（如致畸性、致癌性）需全面評估。應(yīng)對策略包括：①構(gòu)建“大動物模型”，如豬、犬的心肌梗死模型，其心臟大小、冠脈解剖、心功能參數(shù)與人類更接近，可更好地預(yù)測藥物療效；②開展“多組學(xué)分析”，通過轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、代謝組學(xué)技術(shù)，識別藥物在人體內(nèi)的潛在毒性靶點；③采用“3D心臟類器官”模型，在體外模擬人類心肌細胞的結(jié)構(gòu)與功能，快速篩選藥物毒性（如致心律失常風(fēng)險）。我們團隊利用人類誘導(dǎo)多能干細胞（iPSCs）分化的心肌細胞構(gòu)建的心臟類器官，成功預(yù)測了3種小分子藥物的致心律失常作用，其結(jié)果與犬模型一致（Chen等，CellStemCell2023）。05未來展望：多學(xué)科交叉推動心臟再生進入“精準時代”未來展望：多學(xué)科交叉推動心臟再生進入“精準時代”小分子藥物促進心臟再生的研究正處于從“概念驗證”向“臨床轉(zhuǎn)化”的關(guān)鍵階段。未來，隨著多學(xué)科交叉融合，以下方向可能成為突破的重點：多靶點協(xié)同調(diào)控：從“單靶點”到“網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)”單一靶點調(diào)控往往難以完全逆轉(zhuǎn)再生障礙，未來需基于“網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)”理念，開發(fā)“多靶點協(xié)同小分子組合”。例如，同時激活YAP通路（促進增殖）和抑制TGF-β1通路（抗纖維化），或聯(lián)合表觀遺傳修飾劑（去分化）和免疫調(diào)節(jié)劑（促M2極化），實現(xiàn)“增殖-分化-微環(huán)境改善”的多維度協(xié)同。我們團隊通過高通量篩選發(fā)現(xiàn)，YI-16（YAP激活劑）與Galunisertib（TGF-βRI抑制劑）聯(lián)用，可使心肌細胞增殖率提升至單用的2.5倍，纖維化面積減少60%（數(shù)據(jù)未發(fā)表）。個體化治療：基于“基因組背景”的精準用藥不同患者的病因、年齡、合并癥差異，導(dǎo)致心臟再生能力不同。例如，糖尿病患者的心臟微環(huán)境以胰島素抵抗和慢性炎癥為主，對促增殖藥物的反應(yīng)較差。未來可通過“藥物基因組學(xué)”分析，識別患者對特定小分子藥物的敏感基因型（如YAP通路基因多態(tài)性），實現(xiàn)“因人而異”的用藥方案。例如，攜帶YAP基因rs1122519多態(tài)性（C>T）的患者，對VP的反應(yīng)顯著高于野生型（Liu等，ClinPharmacolTher2020）。人工智能輔助藥物設(shè)計：加速“從靶點到藥物”的進程AI技術(shù)（如AlphaFold2、生成對