粒細胞集落刺激因子在生殖醫(yī)學領(lǐng)域應用進展2026約15%的育齡夫婦面臨生育困難[1]。輔助生殖技術(shù)的發(fā)展為解決這一問題提供了有效途徑，但臨床中仍存在反復種植失敗(RIF)、薄型子宮內(nèi)膜、復發(fā)性流產(chǎn)(RSA)等難題，制約著妊娠成功率的提升[2-4]。G-CSF作為一種經(jīng)典的造血生長因子，近年來在生殖醫(yī)學領(lǐng)域的作用逐漸受到關(guān)注[5]。其在卵母細胞成熟和正常胚胎發(fā)育、子宮內(nèi)膜容受性 [5-7]。本文旨在綜述G-CSF在生殖醫(yī)學領(lǐng)域的應用進展，為生殖醫(yī)學G-CSF是一種由174個氨基酸組成的糖蛋白，分子質(zhì)量約為18～20ku,主要由骨髓基質(zhì)細胞、成纖維細胞、內(nèi)皮細胞及活化的巨噬細胞產(chǎn)生 [8]。G-CSF需與特異性受體結(jié)合方可發(fā)揮生物學作用。人G-CSF體為跨膜蛋白，由813個氨基酸組成，相對分子質(zhì)量介于130000~150000之間，因G-CSFRmRNA存在不同剪接方式，導致胞外區(qū)、跨膜區(qū)或胞內(nèi)區(qū)氨基酸序列不同，進而形成5種不同的受體異構(gòu)體[9]。G-CSF的正常生理功能主要是通過與靶細胞表面的G-CSF受體結(jié)合，激活放，增強中性粒細胞的吞噬和殺菌能力，在機用[10]。近年研究發(fā)現(xiàn)，G-CSF在卵巢顆粒細胞、子宮內(nèi)膜殖系統(tǒng)中的功能逐漸被揭示[11-13]。2G-CSF在生殖過程中的作用機制2.1對卵母細胞和胚胎發(fā)育的影響G-CSF在卵母細胞成熟過程中具有重要的調(diào)控作用。研究表明，高質(zhì)量卵母細胞的卵泡液中G-CSF水平顯著升高，其可能通過促進卵母細胞內(nèi)mRNA的穩(wěn)定性和翻譯效率，改善減數(shù)分裂進程[14]。此外，G-CSF通過局部旁分泌方式增強卵母細胞對外源促性腺激素刺激的反應，從而促進其成熟，并提升成熟卵母細胞的受精能力[5]。在胚胎發(fā)育方面，小鼠胚胎培養(yǎng)液中細胞數(shù)量[15]。豬體外受精模型則顯示，G-CSF通過激活抗氧化通路、減少活性氧損傷，從而改善胚胎活力[16]。臨床研究亦證實了其潛在價值。針對卵巢儲備功能減退患者，G-CSF預處理不僅提高了受精率、胚胎質(zhì)量和新鮮胚胎移植的著床率，而且還顯著改善了臨床妊娠率和持續(xù)妊娠率[6]。進子宮內(nèi)膜基質(zhì)細胞和上皮細胞增殖[17],上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子補充內(nèi)膜細胞來源[3];此外，G-CSF還可促進子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞蛻膜化[19],并減少子宮內(nèi)膜細胞凋亡。粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子基因(如Mmp9、Bv8)[20],通過促進血管新生來改善子宮內(nèi)膜血供。G-CSF可直接上調(diào)白血病抑制因子(leukemiainhibitoryfactor,LIF)的表達，激活胚胎著床相關(guān)信號通路[21];G-CSF還可通過MAPK/ERK通路特異性上調(diào)HOXA10,促進子宮內(nèi)膜上皮細胞與基質(zhì)2.3對母-胎界面的調(diào)節(jié)作用母-胎界面的免疫耐受是妊娠維持的基礎(chǔ)。的表達來調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜基質(zhì)細胞的蛻膜化[14]。G-CSF可通過激活PI3K/Akt信號通路增加人滋養(yǎng)層細胞系細胞中基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2和VEGF的表達與分泌，從而增強人滋養(yǎng)細胞的侵襲能力[22]。在母胎循環(huán)建立方面，G-CSF可通過增強PI3K/AKT信號通路活性促進Bcl-2和VEGF的表達，減少細胞凋亡并增加血管內(nèi)皮細胞的管腔容量而促進滋養(yǎng)細胞侵入子宮螺旋動脈，助力胎盤血液循環(huán)的建立[24]。并減少干擾素(INF)-y和白細胞介素(IL)-18等促炎因子的產(chǎn)生[24]。并動員骨髓Treg細胞遷移至蛻膜[24]。此外，G-CSF能夠抑制巨噬細受體表達和IL-6的產(chǎn)生，從而維持母-胎界面的免疫耐受狀態(tài)，保護胎兒免受母體免疫系統(tǒng)攻擊[24]。3G-CSF在生殖醫(yī)學臨床中的應用3.1在薄型子宮內(nèi)膜患者中的應用2011年Gleicher等[12]首次報道G-CSF宮腔灌注用于治療體外受精-胚胎移植(IVF-ET)周期合并薄型子宮內(nèi)膜的患者。在該病例系列中，4例既往對雌激素及血管擴張劑治療無反應的患者，于凍融胚胎移植(FET)周期移植前2~9d接收G-CSF宮腔灌注。結(jié)果顯示，灌注48h后子宮內(nèi)膜增厚到7.3~10.2mm,且全部患者在移植后成功妊娠，其中1例因異位妊娠終止妊娠。隨后美國、伊朗、波蘭、印度、韓國和中國等多個國家相繼開展了不同類型研究(包括隊列研究、前瞻性、回顧性、隨機及非隨機試驗),共計14項[25-38]。g或150ug。給藥時間點多樣，包括人絨毛膜促性腺激素(hCG)扳機日、取卵日或激素補充治療(HRT)周期中特定時間點，僅1項采用皮下注射[33]。在9項報告子宮內(nèi)膜厚度的研究中，7項顯示G-CSF可使子宮內(nèi)膜平均增厚0.8～3.527mm,2項未見明顯改善。另12項研究報道妊娠率在治療前后變化范圍為1.03%～37%?？傮w來看，這14項研究在薄型子宮內(nèi)膜的定義、給藥劑量與時機等方面觀察到顯著增厚或妊娠結(jié)局改善，提示療效具有一定不確定性。2023年發(fā)表的1篇隨機對照試驗(RCT)薈萃分析顯示，G-CSF可增加接受IVF-ET的薄型子宮內(nèi)膜患者的臨床妊娠率和子宮內(nèi)膜厚度，但本薈萃分析納入文獻中G-CSF的給藥方法和劑量不同，胚胎移植周期不同以及妊娠結(jié)局的標準定義不一致[39]。此外，現(xiàn)有研究中關(guān)于G-CSF應用后的取卵率、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、不良事件和并發(fā)癥發(fā)生情況的統(tǒng)計數(shù)據(jù)很少，因此無法對G-CSF的安全性進行薈萃分析，臨床應用仍需謹慎并進一步驗3.2在RIF患者中的應用2016年，伊朗率先開展了一項隨機雙盲安慰劑對照試驗，納入100例RIF患者，在新鮮周期取卵日或FET孕酮起始種植率，但對臨床妊娠率和自然流產(chǎn)率無明顯影響[40]。隨后，2018年伊朗另一項隨機對照試驗納入52例RIF患者，并于新鮮周期囊胚移植前30min皮下注射300μgG-CSF。結(jié)果提示，RIF患者的臨床妊娠率 (56.2%vs.40.0%)及活產(chǎn)率(53.1%vs.35.0%)均有升高趨勢，雖增加流產(chǎn)風險[41]。2020年，一項納入157例RIF患者的RCT研究評估了宮腔內(nèi)灌注G-CSF對子宮內(nèi)膜厚度正?；颊叩寞熜АＫ薪邮軜藴事寻|(zhì)內(nèi)單精子注射(ICSI)并于胚胎培養(yǎng)第3或第5天進行新鮮胚胎移植，干預為hCG扳機日宮腔灌注30mIU/mLG-CSF。結(jié)果顯示，G-CSF對子宮內(nèi)膜正常的RIF患者子宮內(nèi)膜厚度、臨床妊娠率及活產(chǎn)率均未產(chǎn)生顯著影響[42]。2023年，一篇納入14項RCT、共1387但納入研究間存在一定異質(zhì)性。異質(zhì)性主要來源于G-CSF的給藥途徑和劑量差異、胚胎移植周期不同以及妊娠結(jié)局定義不一致[39]。2025年一篇覆蓋25項RCT、共3035例RIF的網(wǎng)狀Meta分析進一步比較了宮腔灌注G-CSF、富血小板血漿(PRP)、外周血單核細胞(PBMChCG及空白對照的療效，結(jié)果顯示在提高臨床妊娠率方面，PRP以累積排名曲線下面積的百分比(SUCRA)84.5%位列第一，PBMC76.5%次同樣位于PRP與PBMC之后，但仍顯著優(yōu)于hCG及空白對照，提示G-CSF仍是改善RIF患者妊娠結(jié)局的有效備選方案之一，不過PRP與PBMC可能具有更優(yōu)潛力[43]。2024年，Jiang等[44]發(fā)表的網(wǎng)絡(luò)薈萃分析納入14項隨機對照試驗、共1360例RIF患者，比較皮下注射、均能顯著改善RIF患者的胚胎植入率和臨床妊娠率，與宮腔灌注G-CSF相比，皮下注射G-CSF可能是RIF患者更佳的給藥方式?？傮w而言，現(xiàn)有證據(jù)支持G-CSF在改善RIF患者種植與妊娠結(jié)局方面具有一定價值，3.3不明原因復發(fā)性流產(chǎn)的治療2009年，Scarpellini等[45]首次進行了將G-CSF用于治療URSA的隨機雙盲對照試驗研究，納入68例至妊娠第9周結(jié)束，結(jié)果顯示，G-CSF組活產(chǎn)率達82.8%,顯著優(yōu)于對照組的48.5%,在第5~9周，G-CSF組患者的β-hCG水平也顯著高于下注射日劑量130μg的G-CSF,探討其治療150例URSA患者的有效性和安全性，遺憾的是該研究并未發(fā)現(xiàn)在妊娠開始即使用G-CSF能夠提關(guān)免疫學指標進行檢查，所以患者是否為免疫功能異常導致的RSA并不明確[4]。2023年Mu等[46]在其系統(tǒng)綜述與薈萃分析中指出，綜合7項隨機對照試驗、共1633例URSA患者的數(shù)據(jù)顯示，宮腔或靜脈給予G-CSF可顯著提高臨床受孕率，尤其在排卵期內(nèi)給藥及亞洲人群中效G-CSF治療并未增加母體不良事件風險，提示該方案總體安全。因此，Mu等建議在排卵期行宮腔灌注G-CSF可作為URSA患者提高受孕機3.4在其他生殖相關(guān)疾病中的應用探索在未破裂卵泡黃素化綜合征破裂功能。一項小樣本研究顯示，LUFS患者在促排卵后期注射G-CSF可使排卵率提高約20%[47].對于慢性子宮內(nèi)膜炎患者，宮腔灌注G-CSF可通過抑制炎癥因子[如腫瘤壞死因子(TNF)-a、白細胞介素(IL)-6]的釋放，減輕內(nèi)膜炎癥反應，促進子宮內(nèi)膜修復[48],臨床數(shù)據(jù)顯示其治療有效率可達70%以上。存在一定風險，需予以關(guān)注。急性期常見不良反痛，多為輕-中度，呈劑量依賴性，可在給藥后1～2d出現(xiàn)，持續(xù)2～3d [49]。血液學方面常見一過性白細胞升高，少數(shù)病例出現(xiàn)輕度血小板減少或貧血，通常為