糖尿病腎臟病機制與治療進展2026常表現(xiàn)為估算腎小球濾過率(eGFR)降低，在許多但并非所有病例中還伴有顯著蛋白尿。嚴格控制血糖和血壓仍是DKD管理的根本，而對疾病DAPA-CKD和CREDENCE)已證實，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑 (SGLT2i)可延緩慢性腎臟病(CKD)的進展并改善心血管結(jié)局。胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(GLP-1RA)可減少白蛋白尿并保護eGFR,如最近的FLOW試驗所示。非甾體類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(nsMRA)非奈利酮在FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD試驗中降低了腎臟和心血管風險。聯(lián)合治療策略(例如ZENITH-CKD試驗中的SGLT2i聯(lián)合內(nèi)皮素受體A型阻滯劑(ERA)、醛固酮合成酶抑制劑概述中國糖尿病防治指南(2024版)指出，截至目前，中國糖尿病患病率仍在上升，由2013年的10.9%增加到2018~2019年12.4%。糖尿病的知曉率(36.7%)、治療率(32.9%)和控制率(50.1%)雖然有所改善，但仍處于低水平。中國糖尿病人群中2型糖尿病(T2DM)占90%以上，36%的T2DM患者合并DKD。《2024年美國家糖尿病統(tǒng)計數(shù)據(jù)報告》指出，美國有3840萬人患有糖尿病，其中，在T2DM患者中，約40%合并DKD;在1型糖尿病(T1DM)患者中，約30%合并DKD。DKD是CKD和終末期腎臟病(ESRD)最常見的病因。同時患有糖尿病和CKD患者的10年全因死亡率估計為31.1%。一些研究表明，DKD可能解釋了與糖尿病功能下降。因此，延緩DKD進展的核心治療仍是血糖和血壓控制，后者針對SGLT2i、GLP-1RAs以及nsMRAs的關(guān)鍵臨床試驗顯示，這些藥DKD的定義DKD被定義為糖尿病患者持續(xù)(持續(xù)時間>3個月)eGFR<60ml/min/1.73m2,該eGFR是根據(jù)2021年CKD-EPI(慢性腎臟病流行病學協(xié)作組)方程，基于血清肌酐水平計算得出；和/或存在白蛋白尿(每日>300mg或尿白蛋白/肌酐比值(UACR)>0.3)的狀況。糖尿病腎病(DN)是指在腎活檢標本中觀察到的該疾病的組織學特征。2.1DKD組織學分型和臨床病程腎臟病理學會(RPS)制定了DN的國際組織病理學分型，該分型包括四種類型(見圖1和2)。I型的特征是通過電子顯微鏡可見腎小球基底膜(GBM)增厚。在此階段，光鏡檢查僅顯示輕度或非特異Ⅱa型受累系膜區(qū)輕度擴張(<25%),而系膜區(qū)嚴重擴張(>25%)則被歸類為Ⅱb型。Ⅲ型的特征是結(jié)節(jié)性硬化，也稱為K-W病變；IV型則表示>50%的腎小球出現(xiàn)晚期糖尿病腎小球硬化，伴有典型的K-W結(jié)節(jié)。年的一項研究強調(diào)足細胞變化(如足細胞丟失和增生),是將來腎功能下mg/g),并逐漸出現(xiàn)eGFR下降，最終導致ESRD和需要透析治療。作用的腎臟疾病的擔憂，例如存在畸形紅細現(xiàn)在已在超過200萬人中對這種遺傳度進行了定位，發(fā)現(xiàn)了基因組中超過1000個位點，這些位點的變異可解釋腎臟功能的變異。對糖尿病患者和際努力(GENIE)聯(lián)盟繪制了DKD特異性特征，如蛋白尿，并確定了其他位點，包括半胱氨酸t(yī)RNA合成酶(CARS)、含F(xiàn)ERM結(jié)構(gòu)域3(FRMD3)、AF4/FMR2家族成員3(AFF3)基因內(nèi)，以及最重要的盡管在表征與腎功能及DKD相關(guān)的遺傳變異方面取得了相當大的進位于基因組的非編碼區(qū)域，因此需要進行功能后續(xù)研究以確定致病基因、相關(guān)細胞類型和潛在機制。全基因組關(guān)聯(lián)研究及單細胞分析的整合，使研究人員能夠識別潛在的致病基因和細胞類型。然而，這些實驗必須輔以嚴格的細胞研究和來自糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(DCCT)和英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)隊列的早期研究已確立血糖調(diào)節(jié)障礙和代謝調(diào)節(jié)障礙在DKDADVANCE試驗中，將糖化血紅蛋白(HBA1c)控制在6.5%(對照組為7.3%)的強化血糖控制策略，使新發(fā)腎病或腎病惡化風險降低了21%,訪結(jié)果顯示，這種早期干預帶來了ESRD持續(xù)46%的降低和輕度的大血性的臨床試驗結(jié)果存在分歧。在ACCORD研究中，針對HBA1c<6%的指南現(xiàn)在推薦個體化的血糖目標(通常約為7%,根據(jù)年齡、合并癥、低血糖風險和患者偏好進行上調(diào)或下調(diào))。DCCT及后續(xù)研究證實，25年以上血糖控制不佳的T1DM患者會發(fā)生DKD,即使后期血糖控制得到改善也是如此?！按x記憶”這一概念12個差異甲基化位點(包括編碼TXNIP的基因內(nèi)的位點)與既往血糖控制相關(guān)。這些研究結(jié)果支持表觀遺傳機制和代謝記憶在DKD的發(fā)生和發(fā)平衡并改變基因轉(zhuǎn)錄，從而形成一種自我強化的損傷循環(huán)(見圖3)。在腎小球內(nèi)皮細胞(GECs)中，慢性PKC激活會增加血管內(nèi)皮生長因子A(VEGFA)和內(nèi)皮素1(EDN1)的水平，從而破壞濾過屏障并促和結(jié)締組織生長因子，從而加速細胞外基質(zhì)法再生，在持續(xù)暴露于活性氧(ROS)的情況下會發(fā)生肌動蛋白細胞骨架子的生成，而己糖胺途徑會修飾關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄程序。自噬流受阻，導致受損線粒體和蛋白質(zhì)聚高血糖還會重編程駐留免疫細胞。高濃度的葡萄糖和AGEs會將巨噬細胞極化為M1-樣促炎表型，而持續(xù)存在的ROS則會損害其吞噬能力。新興的單細胞RNA測序數(shù)據(jù)揭示，適應(yīng)不良的免疫微環(huán)境和基質(zhì)微環(huán)境早期的自然史研究顯示，許多DKD患者最初表現(xiàn)為eGFR升高，這種現(xiàn)象被稱為腎小球高濾過。據(jù)報道，約67~75%的糖尿病患者存在高濾萄糖通過近端小管中的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運收?；淄鈧?cè)Na+-KATP酶將Na轉(zhuǎn)運出細胞，以支持這種Na耦聯(lián)重吸收，但需要大量三磷酸腺苷(ATP),其主要由脂肪酸氧化和線粒體氧化磷酸化產(chǎn)生(見圖4)。在持續(xù)高血糖期間，ATP儲存量下降，腺苷二磷酸(ADP)和腺苷一磷酸(AMP)蓄積。AMP活化蛋發(fā)下游網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)包括雷帕霉素靶蛋白進蛋白質(zhì)合成和細胞肥大。同時，為滿足這些能量臨床試驗已凸顯近端小管代謝在DKD和CKD發(fā)病機制中的關(guān)鍵作用，尤其關(guān)注SGLT2。一個關(guān)鍵的例子是恩格列凈在T2DM患者中的心血管在為期3.1年的隨訪期間，恩格列凈顯著降低了主要復合結(jié)局的發(fā)生率，安慰劑相比，還降低了T2DM患者發(fā)生腎衰竭的風險。(CRE-DENCE)”試驗是首個專門針對T2DM患者腎臟功能的SGLT2i研究。主要復合結(jié)局包括ESRD、血清肌酐水平翻倍或因腎臟或心血管原因死亡。該試驗的中位隨訪時間為2.62年，因療效顯著而提前終止。卡格列凈將腎臟特異性復合結(jié)局的風險降低了34%,并將ESRD的風險降低了32%。達格列凈在CKD患者中的試驗(DAPA-CKD)將這些發(fā)現(xiàn)擴展到了CKD患者，無論其是否患有糖尿病。它也因有效性提前結(jié)束，主要復合腎臟結(jié)局的危險比為0.64。益處在T2DM患者和非T2DM患者中均觀察到，其危險比分別為0.64和0.50。CKD患者恩格列凈試驗納入了CKD伴有糖尿病(46.2%)以及不伴有糖尿病(53.8%)的患者，在兩組中均顯示出一致的結(jié)果。恩格列凈組中，原因死亡的發(fā)生率為13.1%,而安慰劑組為16.9%。這些試驗明確證明，SGLT2i(如恩格列凈和達格列凈)可減緩CKD的進展，無論患者是否患有糖尿病。SGLT2i還會影響腎血流動力學。在一項針對2014年T1DM伴高濾過(eGFR>135ml/min/1.73m2)成人的研究中，恩格列凈治療使復。在T1DM的小鼠模型中，活體多光子顯微鏡顯示恩格列凈暴露可減小入球小動脈直徑；該結(jié)果歸因于A1腺苷受體的激活。這些血流動力學觀察結(jié)果共同支持了以下觀點：SGLT2i可減輕早期DKD所特有高濾過長期以來被視為一種無害的奇特現(xiàn)象，但現(xiàn)有證據(jù)表明，它是來的研究應(yīng)檢驗將SGLT2i與增強腎小管能量代謝的藥物(如線粒體解偶聯(lián)劑或AMP活化蛋白激酶激活劑)聯(lián)合使用是否能提供更深層次的腎臟會減少到達遠端小管的鈉離子(見圖5)。Henle升支的致密斑感知到鈉離子和氯離子水平的降低，這通常表明存在容量減少或GFR較低。作為高介導，其中血管緊張素Ⅱ促進出球小動脈的收縮。腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)在調(diào)節(jié)腎臟血流動力學方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。球旁器釋放腎素，將血管緊張素原轉(zhuǎn)化為血管緊張素I。血管緊張素I張素Ⅱ可與兩種受體類型結(jié)合：1型血管緊張素受體(AT1)和2型血管加(高濾過),但隨著時間推移，持續(xù)的高壓會引起腎小球肥大(腎小球增大),最終導致進行性結(jié)構(gòu)損傷。6.1RAS抑制劑過去30年間，多項臨床試驗已證實血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)轉(zhuǎn)換酶抑制劑對糖尿病腎病的影響試驗顯示延緩T1DM合并DKD患者的腎功能惡化。非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)終點的減少：血管緊張素Ⅱ拮抗劑氯沙坦(RENAAL試驗)包括血清肌酐翻倍病例減少和蛋白尿減少。同驗(IDNT)顯示，與安慰劑相比，厄貝沙坦使腎病進展的相對風險降低使用ACEI和ARBs雙重阻斷RAS的療效在替米沙坦單獨使用或與雷加不良反應(yīng)的發(fā)生率，且未帶來額外益處。糖評估阿利吉侖試驗(ALTITUDE)研究了在T2DM患者中，標準RAS抑制劑與直接腎素抑制劑阿利吉侖聯(lián)合應(yīng)用的最近，非奈利酮作為一種口服的高選擇性nsMRA,已作為一種減少直接減輕炎癥和纖維化。非奈利酮與甾體類MRAs(如螺內(nèi)酯)的結(jié)構(gòu)差質(zhì)細胞。大鼠單細胞測序研究顯示，非奈利和腎血流動力學的影響，但與螺內(nèi)酯相比，F(xiàn)IDELIO試驗評估了非奈利酮對T2DM患者腎功能下降的影響，并證明在中位隨訪2.6年后，接受非奈利酮治療的患者中17.8%達到了主要復合終點(腎衰竭、持續(xù)性GFR降低至少40%或腎臟死亡),而安慰劑組為21.1%。FIGARO試驗主要關(guān)注T2DM患者的心血管結(jié)局，同時也分析了與腎臟相關(guān)的終點指標。在本研究中，次要復合腎臟結(jié)局(包括腎衰竭、GFR降低至少40%或腎臟死亡)在非奈利酮組的發(fā)生率為9.5%,而在安慰劑組為10.8%。FIDELITY薈萃分析結(jié)合了FIDELIO和接受非奈利酮治療的患者中，復合心血管結(jié)局的發(fā)生率為12.7%,而安慰劑組為14.4%;非奈利酮組復合腎臟結(jié)局的發(fā)生率為5.5%,相比之下安慰劑組為7.1%。這些研究結(jié)果支持非奈利酮作為糖尿病、CKD和白蛋白尿患者中RAS抑制劑重要治療補充的作用。2024年，一項多中心Ⅱ期試驗評估了醛固酮合成酶抑制(ASI)在CKD患者中的有效性和安全性，既作為單藥治療，也與恩格列凈聯(lián)合使用。參與者最初被隨機分配接受恩格列凈或安慰劑治療8周，隨后再接受ASI(BI690517)額外14周的治療。在第1