組織已不再被視為單純的能量儲(chǔ)存器官，而是具備內(nèi)分泌功能的主動(dòng)信息一、肥胖再認(rèn)識(shí)：從體重指數(shù)(BMI)指標(biāo)到“脂肪相關(guān)器官功能障礙”肥胖已成為全球嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生問題。全球成人超重與肥胖率達(dá)46%,受影響人口超過25億，預(yù)計(jì)2050年升至60%,約15%的過早死亡與高BMI相關(guān)。我國成年人超重率達(dá)41%,肥胖率約9%,且人數(shù)持續(xù)增長，超重/肥胖人數(shù)由2010年的2.73億增至2015年的3.34億，預(yù)計(jì)2030年達(dá)5.15億[1,2]。近年來我國持續(xù)推進(jìn)“體重管理年”行動(dòng)，并將體重BMI≥40kg/m2;或BMI≥30kg/m2且合并至少1項(xiàng)體型指標(biāo)異常(腰圍、腰臀比或腰高比超標(biāo));或BMI較低但存在≥2項(xiàng)體型指標(biāo)異常；以二、肥胖治療的現(xiàn)實(shí)挑戰(zhàn)：從療效局限到機(jī)制困境在治療方面，生活方式干預(yù)及多種減重藥物雖可帶來一定程度的體重下降，但總體減重幅度有限，個(gè)體療效差異顯著,且普遍存在停藥后體重反彈的制的認(rèn)識(shí)仍不充分。機(jī)體的能量穩(wěn)態(tài)主要依賴兩套關(guān)鍵調(diào)控通路協(xié)同維持：主導(dǎo)能量攝入調(diào)控，快速調(diào)節(jié)饑餓感與飽腹感，從而影響短期能量平衡；機(jī)制反映機(jī)體能量儲(chǔ)備狀態(tài)，參與長期能量平衡的調(diào)控。目前，圍繞腸-腦軸開發(fā)的GLP-1類藥物已取得顯著成功，但針對(duì)脂-腦軸的干預(yù)策略長瘦素的發(fā)現(xiàn)曾極大推動(dòng)脂-腦軸研究。瘦素是一種由脂肪組織分泌的激反饋調(diào)節(jié)因子發(fā)揮作用。瘦素主要通過與表達(dá)瘦素受體(LepRs)的不同患者中，瘦素水平并不降低，反而明顯升高，卻無和能量消耗增強(qiáng)效應(yīng)，形成所謂“瘦素抵抗屏障通透性下降、瘦素受體功能障礙以及神經(jīng)當(dāng)前研究的核心瓶頸在于，關(guān)于“瘦素抵抗”的機(jī)制探討長期缺乏“脂-脂肪組織是否向大腦傳遞了尚未被充分識(shí)別的能三、脂肪外泌體：脂肪與大腦的“隱藏通信系統(tǒng)”真正的突破來自對(duì)脂肪來源外泌體的發(fā)現(xiàn)。畢艷教授研究團(tuán)隊(duì)2022年發(fā)表CellMetabolism雜志的研究首次發(fā)現(xiàn)外泌體介導(dǎo)脂-腦通訊，調(diào)控海性靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在下丘腦及海馬區(qū)域富泌體負(fù)載的致病性miRNA會(huì)抑制BDNF等關(guān)鍵分子，導(dǎo)致海馬突觸功能01、脂肪外泌體是否可維持能量穩(wěn)態(tài)?功能實(shí)驗(yàn)顯示，當(dāng)通過AAV-Rab27系統(tǒng)阻斷脂肪外泌體分泌后，小鼠出現(xiàn)典型的肥胖表型：體重持續(xù)上升、攝食增加色脂肪產(chǎn)熱基因(UCP1、PGC1α、ERRα)表達(dá)降低。相反脂肪來源外泌體，不僅可以糾正外泌體缺失小鼠02、脂肪外泌體如何調(diào)控能量穩(wěn)態(tài)?機(jī)制研究表明，脂肪外泌體與傳統(tǒng)瘦素系統(tǒng)高度重合。當(dāng)在在瘦素缺失(ob/ob)或瘦素受體缺失(db/db)模型中應(yīng)用健康脂肪外泌體，其減進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，脂肪來源外泌體可精準(zhǔn)富集于下受體陽性神經(jīng)元發(fā)生共定位。全腦成像結(jié)果顯示，在阻斷外泌體傳遞后，下丘腦弓狀核區(qū)促食欲抑制性POMC神經(jīng)元活性顯著下降，而促食欲的AgRP神經(jīng)元活性明顯增強(qiáng)。與此同時(shí)，中樞對(duì)瘦素的敏感性顯著減弱，表現(xiàn)為瘦素誘導(dǎo)的P-STAT3信號(hào)通路受抑、神經(jīng)元膜電位及放電頻率在進(jìn)一步機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)，阻斷瘦素受體或黑皮素的減重及促代謝效應(yīng)完全消失，提示其通過“瘦素一黑皮素系鍵的中樞調(diào)控作用。在高脂飲食模型小鼠中，單獨(dú)給體與瘦素聯(lián)合應(yīng)用則呈現(xiàn)協(xié)同減重效應(yīng)，進(jìn)一步03、脂肪外泌體如何調(diào)控能量穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵分子機(jī)制?當(dāng)通過AAV-Dicer阻斷miRNA合成后，團(tuán)隊(duì)首次對(duì)脂肪外泌體中miRNA的功能特征進(jìn)行系統(tǒng)分類，揭示其構(gòu)成(人類：miR-148a-3p、miR-30a-3p、miR-181d-5p等),通過抑制通miR-181d-5p與BMI呈顯著負(fù)相關(guān)。代謝手術(shù)(RYGB)后6個(gè)月，上2025年畢艷教授團(tuán)隊(duì)在CellMetabolism雜志發(fā)表最新研究成果[18],等),構(gòu)建了具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)靶向能力的外泌體遞送系統(tǒng)，實(shí)基于該腦靶向外泌體遞送系統(tǒng)，研究團(tuán)隊(duì)將瘦素增敏的前提下實(shí)現(xiàn)了約22%的顯著減重效果，為肥胖治療提供了全新的精準(zhǔn)干物學(xué)角度提出“器官間通信”理論框架，系統(tǒng)性號(hào)軸紊亂是中樞瘦素抵抗的關(guān)鍵啟動(dòng)機(jī)制，闡明脂肪來源外泌體miRNAs構(gòu)建了調(diào)控瘦素信號(hào)傳導(dǎo)的網(wǎng)絡(luò)化調(diào)控體系，并提出此外，畢艷教授團(tuán)隊(duì)近期完成的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，腦靶向外泌體遞送anti-miRs可顯著改善糖尿病小鼠的認(rèn)知損傷。通過腦靶向外泌體遞送anti-miRs對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)的糖尿病小鼠進(jìn)行干預(yù)治療，小鼠在Y迷宮、新物體識(shí)別和水迷宮實(shí)驗(yàn)中均表現(xiàn)出明顯改善，結(jié)果表明，腦靶向外泌體核酸藥物遞送體系為糖腦靶向外泌體遞藥平臺(tái)通過工程化外泌體、體內(nèi)疾病領(lǐng)域。2025年6月，國家藥品監(jiān)督管理局正式將細(xì)胞外囊泡納入先進(jìn)治療藥品(ATMP)管理范疇，進(jìn)一步為該技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化和產(chǎn)業(yè)化應(yīng)從脂肪外泌體到miRNA網(wǎng)絡(luò)，再到工程化載體技術(shù)，我們正逐步揭開一個(gè)長期被忽視的事實(shí)：肥胖并非單純的代謝性疾病，而是一種“脂-腦”通訊失敗的結(jié)果。未來的治療策略，或許不再是簡單地減少攝入或增加消耗，而是通過重建脂-腦對(duì)話系統(tǒng)，讓身體重新學(xué)會(huì)“正確地感知自身的能