急性缺血性腦血管事件治療進(jìn)展20261995年，隨著NINDS試驗(yàn)結(jié)果公布，缺血性卒中開啟了再灌注治療時(shí)代。1997年，中國急性卒中試驗(yàn)(CAST)與國際卒中試驗(yàn)(IST)結(jié)果相繼發(fā)表，標(biāo)志著阿司匹林治療急性缺血性腦血管事件的開端。近三十年來，針對急性缺血性腦血管事件的循證證據(jù)持續(xù)更新，臨床指南隨之發(fā)生顯著變革。對于致殘性急性缺血性腦血管事件，治療首要目標(biāo)是降低殘疾風(fēng)險(xiǎn)，核心治療手段為再灌注治療，包括靜脈溶栓與動脈內(nèi)取栓。對于非致殘性缺血性腦血管事件，治療重點(diǎn)在于預(yù)防后續(xù)卒中事件，核心治療手段為抗血小板治療。致殘性缺血性腦血管事件的治療溶栓治療的進(jìn)展自NINDS及ECASS-3試驗(yàn)以來，急性缺血性卒中的藥物溶栓治療主要采用阿替普酶靜脈溶栓。阿替普酶一個(gè)主要局限在于，需先進(jìn)行靜脈推注，隨后持續(xù)滴注1小時(shí)，這可能延誤患者轉(zhuǎn)診(如后續(xù)需要取栓)。因此，對起效更快、療效更佳且更安全的溶栓藥物的需求日益增長。溶栓已成為缺血性卒中的標(biāo)準(zhǔn)治療，但由于溶栓藥物須在癥狀出現(xiàn)后4.5小時(shí)內(nèi)注射，許多患者無法獲得及時(shí)治療。因此，擴(kuò)大溶栓時(shí)間窗一直是臨床研究者亟待解決的課題。2005年以來，替奈普酶治療缺血性卒中的循證評價(jià)持續(xù)進(jìn)行中，近期2022年發(fā)表的AcT試驗(yàn)表明，1600名發(fā)病在4.5小時(shí)內(nèi)的急性缺血2023年開展的TRACE-2試驗(yàn)在1430名患者中使用中國產(chǎn)的替奈普酶，證實(shí)了其療效不劣于阿替普酶。2024年在中國完成的ORIGINALATTEST-2試驗(yàn)以及TASTE試驗(yàn)均得到相似結(jié)論。以上五項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)為替奈普酶治療早期缺血證基礎(chǔ)。還有數(shù)據(jù)顯示，對于發(fā)病在4.5小時(shí)內(nèi)的缺血性卒中，替奈普瑞替普酶瑞替普酶是一種單鏈非糖基化多肽，采用固定劑量給藥：先靜脈注射18mg,30分鐘后再注射18mg,無需根據(jù)體重調(diào)整劑量，便于臨床使用。此前已有小規(guī)模研究探討瑞替普酶治療急性缺血性卒中，但一直缺乏大規(guī)模臨床試驗(yàn)證據(jù)。直到2024年，針對發(fā)病在4.5小時(shí)內(nèi)的急性缺血性卒中患者的Ⅲ期試驗(yàn)RAISE出現(xiàn)。試驗(yàn)共納入1412例患者，結(jié)果顯劣效性檢驗(yàn));兩種藥物的安全性相當(dāng)。早在1999年，PROACT-2試驗(yàn)證實(shí)，動脈內(nèi)尿激酶可顯著改善發(fā)病6小時(shí)內(nèi)的缺血性卒中患者的預(yù)后。近期完成的PROST-2試驗(yàn)，在1552例發(fā)病4.5小時(shí)內(nèi)的急性缺血性卒中患者中證實(shí)，靜脈使用尿激酶的療其他溶栓藥物(如去氨普酶、葡激酶等)雖已開展臨床評估，但其療效在證據(jù)基礎(chǔ)、給藥方式和安全性方面存在差異(圖1)。圖1.缺血性卒中靜脈溶栓藥物ECASSI-I、ATLANTIS、EPITHET、IST-3等)及多項(xiàng)MetTASTE等)中得到評估。這些研究及后續(xù)Meta分析表明，替奈普酶的傳統(tǒng)的4.5小時(shí)時(shí)間窗限制了很多患者獲得溶栓治療的機(jī)會。近年來，隨著缺血半暗帶影像技術(shù)(特別是AI輔助技術(shù))的發(fā)展，擴(kuò)大時(shí)間窗的研究取得重要突破。這些技術(shù)能更快速精準(zhǔn)識別缺血半暗帶，為延長治2019年完成的EXTEND試驗(yàn)，借助多模態(tài)影像技術(shù)，將阿替普酶靜脈溶栓時(shí)間窗延長至9小時(shí)。同樣，WAKE-UP試驗(yàn)利用DWI-FLAIR不匹配技術(shù)，在醒后卒中或無目擊者卒中患者中篩選出適合溶栓的個(gè)體，2024年，TIMELESS試驗(yàn)探索了在缺血半暗帶影像指導(dǎo)下，對發(fā)病4.5-24小時(shí)的缺血性卒中患者使用替奈普酶靜脈溶栓。雖然主要終點(diǎn)未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，但觀察到良好的療效趨勢。同年發(fā)表的TRACE-3試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)：在516例經(jīng)iStroke軟件識別存在缺血半暗帶的發(fā)病后4.5小時(shí)延長至24小時(shí)提供了循證支持。TIMELESS試驗(yàn)中77%的患者接受了機(jī)械取栓，這可能掩蓋了溶栓治療的直接效果。亞組分析顯示，未接受取栓的療延遲主要包括院前延遲(從發(fā)病至到達(dá)醫(yī)院)和院內(nèi)延遲(從入院至開始再灌注治療)。與BEST-MSU兩項(xiàng)臨床研究中得到驗(yàn)證。結(jié)果證實(shí)，移動卒中單元能院前卒中識別仍面臨挑戰(zhàn)。雖然目前已開發(fā)出如FAST測試、洛杉磯院前卒中篩查量表、辛辛那提院前卒中量表等評估工具，但仍有30%的卒中病例在院前未被識別。這些挑戰(zhàn)在院內(nèi)同樣存在。一項(xiàng)前瞻性研究顯示，磁共振成像對卒中的檢測靈敏度為83%,頭顱CT僅為26%,這為縮短院內(nèi)延遲，中國創(chuàng)新性地發(fā)展了急診卒中單元(emergencystrokeunit),即設(shè)立在急診科內(nèi)的卒中單元。該單元整合了疑似卒中低場強(qiáng)磁共振在短時(shí)間內(nèi)對缺血性和出血性卒中評估展現(xiàn)出良好的診斷能力。盡管可能漏診部分直徑小于5mm的梗死灶，但配備彌散加權(quán)成像序列的便攜式0.23T磁共振，識別急性缺血性病灶的準(zhǔn)確率達(dá)96.1% (以3T磁共振為金標(biāo)準(zhǔn)),為輕型卒中/短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)的共振對發(fā)病24小時(shí)內(nèi)的急性缺血性卒中與腦出血的鑒別準(zhǔn)確率達(dá)100%,提供了經(jīng)濟(jì)高效的診斷途徑。此外，新興AI技術(shù)的應(yīng)用可提升低場強(qiáng)磁共振的圖像分辨率，進(jìn)一步縮短采集時(shí)間。這些技術(shù)突破可能仍需要更多大規(guī)模研究予以驗(yàn)證。目前正在進(jìn)行的ESU-ACE臨床試驗(yàn)旨在檢驗(yàn)這些新型卒中救治流程，預(yù)計(jì)急診卒中單元有望改善缺血性卒中患者3個(gè)月的功能預(yù)后(NCT06522269)。1997年，隨著CAST和IST研究結(jié)果發(fā)布，阿司匹林被確立為急性缺血性腦血管事件的標(biāo)準(zhǔn)治療。2013年美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會指南推薦，在卒中發(fā)病后24-48小時(shí)內(nèi)啟用阿司匹林。然而，盡管使用了阿司匹林，卒中3個(gè)月復(fù)發(fā)率仍居高不下。患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的合理選擇。但這一方案并未輕易獲得證期臨床試驗(yàn)——MATCH研究、PROFESS研究、SPS3研究，均未能證明聯(lián)合抗血小板治療可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，反而增加了患者嚴(yán)重出血(包括顱內(nèi)出血)風(fēng)險(xiǎn)。2013年發(fā)布的CHANCE研究取得了重大突破。該研究采用數(shù)據(jù)驅(qū)動24小時(shí)內(nèi)的高危TIA(風(fēng)險(xiǎn)分層評分≥4分)和輕型缺血性卒中患者(美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分≤3分)。具體方案為阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療21天。試驗(yàn)在中國開展。結(jié)果證實(shí)，該方案可將3個(gè)月卒中復(fù)發(fā)率從11.7%降至8.2%,且未增加嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)。這標(biāo)志著缺血性腦血管病的治療正式邁入聯(lián)合抗血小板治療時(shí)代。在POINT試驗(yàn)以及THALES試驗(yàn)中，了驗(yàn)證。CHANCE、POINT和THALES三項(xiàng)試驗(yàn)均納入了發(fā)病12或24小時(shí)替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林的方案。這三項(xiàng)試驗(yàn)均證明，雙聯(lián)抗血小板治療值得注意的是，與單用阿司匹林相比，POINT和THALES試抗血小板治療伴隨更高的嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)，但CHANCE試驗(yàn)中未觀察到這一現(xiàn)象。CHANCE試驗(yàn)采用21天的較短雙聯(lián)治療周期，POINT試驗(yàn)為90天，THALES試驗(yàn)為30天，這可能部分解釋了CHANCE試在CHANCE主要試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表后，研究者對其中2933名參與者進(jìn)行了亞組分析，進(jìn)一步評估氯吡格雷在不同基因型患者中的療效。結(jié)果顯替格瑞洛作為活性P2Y12抑制劑，不經(jīng)CYP2C19代謝。PRINCE試驗(yàn)證明，替格瑞洛對高危非致殘性缺血性腦血功能缺失突變攜帶者的新選擇。為驗(yàn)證這一方案，CHANCE-2試驗(yàn)設(shè)計(jì)了基因型指導(dǎo)的聯(lián)合抗血小板治療。結(jié)果顯示，對于攜帶CYP2C19瑞洛可將3個(gè)月卒中復(fù)發(fā)率從7.6%降至6%,且未增加安全性風(fēng)險(xiǎn)。CHANCE-2研究僅在中國患者群體中開展，仍需更多數(shù)據(jù)支持(尤其在非東亞人群中)。此外，目前仍缺乏在氯吡格雷正常代謝者或全體患者中(不考慮CYP2C19基因型)直接比較替格瑞洛+阿司匹林(或其他雙聯(lián)抗血小板方案)與氯吡格雷+阿司匹林療效的研究。因此，在無法進(jìn)行基因型檢測的中心，選擇替格瑞洛替代氯吡格雷時(shí)需謹(jǐn)慎。TIA研究和CHANCE試驗(yàn)的影像亞組分析發(fā)現(xiàn)，伴有顱內(nèi)療，3個(gè)月卒中復(fù)發(fā)率仍超過10%。此類患者可被歸類為“極高危非致INSPIRE試驗(yàn)表明，極高危非致殘性缺血性腦血管病患者在卒中發(fā)病72小時(shí)內(nèi)啟動聯(lián)合抗血小板治療仍能獲益，從而將雙聯(lián)抗血小板療法的為進(jìn)一步降低此類患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，CHANCE-4試驗(yàn)啟動，該研(NCT06319846)。其他抗血小板藥物在顱目前正在進(jìn)行的CAPTIVA試驗(yàn)旨在比較實(shí)驗(yàn)性方案(利伐沙班、替格瑞洛、或二者聯(lián)合)與標(biāo)準(zhǔn)氯吡格雷治療對高危顱內(nèi)動脈狹窄人群(狹窄率70%-99%)的療效，同時(shí)評估多機(jī)制通路的作用?？偨Y(jié)過去三十年，缺血性卒中的治療與二級預(yù)防取得重大進(jìn)展。高危TIA和輕型卒中的抗血小板治療、急性致殘性缺血性卒中的血管內(nèi)治療等成果，已改變了臨床實(shí)踐。為讓更多患者從血管內(nèi)治療中獲益，需進(jìn)一步研究擴(kuò)大無大動脈閉塞患者的溶栓時(shí)間窗及大動脈閉塞患者的取栓時(shí)間窗。近年來，為優(yōu)化再灌注治療流程和完善卒中救治體系，急診卒中單元、移動卒中單元以及直接轉(zhuǎn)運(yùn)至血管造影室等新模式已進(jìn)入臨床，但仍