EUGMP附錄2:人用生物原料藥和藥品的生產(chǎn)■中文

范圍

用于生產(chǎn)人用生物原料藥和生物制品的方法是建立適當監(jiān)管控制

的關(guān)鍵因素。因此，生物原料藥與生物制品可以很大程度上根據(jù)其生

產(chǎn)方法來定義。本附錄為生物原料藥和生物制品提供全方位的指南，

根據(jù)第1394/20071號法規(guī)第1(1)條定義的先進治療藥品(ATMPs)

除外。本指南不涉及的生產(chǎn)商應(yīng)參考上述引用法規(guī)

ATMPsoATMPs

第5條中提到的先進療法藥品的GMP指南。

本附錄分為兩個部分：

a)A部分包括生物原料藥與生物制劑生產(chǎn)，從控制種子批次、細

胞庫、到成品生產(chǎn)活動及檢測的補充指南，

b)B部分包括對選擇類型的生物原料藥與生物制劑的進一步指南。

本附錄與EudraLex第4卷《歐盟GMP指南》的其他附錄，作為

該指南的第1部分與第2部分補充。本附錄的范圍有兩個方面：

a)生產(chǎn)階段：對于即將成為無菌物料之前的生物原料藥，主要的

指南是《歐盟GMP指南》第2部分。對于生物產(chǎn)品的后續(xù)生產(chǎn)步驟的

指南涵蓋在《歐盟GMP指南》第1部分。

b)產(chǎn)品類型：本附錄為生物制劑提供全方位指南，ATMP除外。

在表1中展示了上述兩方面，應(yīng)當注意，該表僅為說明，并不意

味著描述準確范圍。還應(yīng)當理解的是，為符合EudraLex第4卷《歐盟

GMP指南》第2部分中相應(yīng)的表格，生物原料藥的GMP水平在細節(jié)

上從早期步驟到后續(xù)步驟逐漸增強，但是應(yīng)當始終遵循GMP的原則。

本附錄范圍中所包含一些早期生產(chǎn)步驟的說明并不意味著監(jiān)管部

門將會對這些步驟進行日常檢查。

抗生素雖然沒有定義為生物藥品，但是當有生物生產(chǎn)階段時，可

采用本附錄中的指南。

在EudraLex第4卷附錄14中包含了來自于人血與血漿的藥品的

指南，在附錄7中包含了非轉(zhuǎn)基因植物產(chǎn)品指南。

在某些情況下，其他法規(guī)適用于下述起始物料：例如，

a）對于作為生物藥品起始物料的組織與細胞：歐洲議會和歐盟理

事會于2004年3月31日發(fā)布的第

2004/23/EC號法令以設(shè)立關(guān)于對人體組織與細胞的捐贈、采購、

測試、加工、保存、貯存流通的質(zhì)量與安全標準2,以及歐盟委員會

2006年2月8日第2006/17/EC號法令以執(zhí)行歐洲議會和歐盟理事會

發(fā)布的，關(guān)于對人體組織和細胞的捐贈、采購、檢驗的某些技術(shù)要求

3，僅僅包含了其捐贈、采購和檢驗。此類組織和細胞可作為本附錄

范圍內(nèi)的某些生物藥品的原料藥，并應(yīng)當符合GMP以及其他藥品法規(guī)

要求。

b）對于作為生物藥品起始物料的血液和血液成分：歐洲議會和歐

盟理事會于2003年1月27日發(fā)布

的、設(shè)定人血與血液成分采集、檢測、加工、貯存與流通的質(zhì)量

與安全標準并修訂第2001/83/EC號法令以及歐盟委員會法令的第

2002/98/EC號法令，規(guī)定捐贈者選擇以及血液與血液成分采集與檢測

的技術(shù)要求5。

止匕外，轉(zhuǎn)基因生物體的生產(chǎn)與控制需要符合當?shù)匾约皣乙蟆?/p>

根據(jù)歐洲議會和歐盟理事會于2009年5月6日發(fā)布的關(guān)于轉(zhuǎn)基因微生

物密封使用的第2009/41/EC號法令6,在處理轉(zhuǎn)基因微牛物設(shè)施上必

須建

立并保持適當?shù)拿荛]與其他保護性措施。應(yīng)當根據(jù)國家法律獲得

建議，以建立并保持適當?shù)纳锇踩燃?。這些不應(yīng)該與GMP的要求

發(fā)生沖突。

表L在附錄2范圍內(nèi)的生產(chǎn)活動的說明性指導(dǎo)

物料類型與

來源產(chǎn)品舉例本指南適用的生產(chǎn)步驟用陰影顯示

1.動物或植物來源：非轉(zhuǎn)基因肝素，胰島素，酶，蛋白質(zhì)，過敏

原提取物，免疫血清

植物、器官、動物物料或液體采集7切割、混合和/或初加工分離

和提純制劑、灌裝2.病毒或細菌

/發(fā)酹/細胞培

養(yǎng)

病毒或細菌疫畝；酶、蛋白質(zhì)建立與維護主細胞庫(MCB)8,工作

細胞庫(WCB),主病毒種(MVS),工作病毒種(WVS)細胞培養(yǎng)和/或

發(fā)酵滅活(如適用)，分離和提純制劑、灌裝3.生物技術(shù)-發(fā)酵/細胞

培養(yǎng)重組產(chǎn)品類，MAb,過敏原,疫苗建立與維護主細胞庫(MCB),

工作細胞庫(WCB),主干細胞系(MSL),工作干細胞系(WVS)

細胞培養(yǎng)和/或發(fā)酵分離，提純，修飾制劑、灌裝4.動物來源：

轉(zhuǎn)基因重組蛋白主轉(zhuǎn)基因庫和工作轉(zhuǎn)基因庫采集、切割、混合和/或

初加工

分離、提純、修

飾制劑、灌裝5.植物來源：轉(zhuǎn)基因重組蛋白質(zhì)，疫苗，過敏原

主轉(zhuǎn)基因庫和工作轉(zhuǎn)基因庫生長、收獲9初提取、分離、提純、

修飾制劑、灌裝6.人源尿衍生酶，激素體液采集10混合和/或初加

工分離和提純制劑、灌裝

7.人源來源于細胞組織的產(chǎn)品起始組織/細胞11的捐獻、采購和

檢驗初加工、分離和提

純細胞分離、培養(yǎng)、提純與非細胞成分組合

制劑、合并、灌裝參見術(shù)語表中首字母縮寫解釋

原則

生物原料藥與生物制劑生產(chǎn)涉及一些特殊要求，這與產(chǎn)品及工藝

的特性有關(guān)。生物制品的生產(chǎn)、控制和管理方法需要特別關(guān)注。

與傳統(tǒng)藥品不同的是，傳統(tǒng)藥品是使用化學(xué)和物理技術(shù)，能夠有

高度的一致性，而生物原料藥與生物制劑涉及生物工藝以及生物物料,

例如細胞培養(yǎng)或從活機體提取物料。這些生物工藝可能會顯示出其固

有變異性，所以其副產(chǎn)品的范圍和性質(zhì)可能會變化。因此，質(zhì)量風(fēng)險

管理(QRM)原則對于這類物料是特別重要的，并且在生產(chǎn)的各個階

段，以最大限度地減少變異和降低污染和交叉污染的機會。

由于在培養(yǎng)過程中所用的物料和工藝條件的設(shè)計，以提供特定細

胞和微生物的生長條件，所以這也為外來微生物污染物提供了生長機

會。此外，一些產(chǎn)品不能經(jīng)受大量分離純化技術(shù)，尤其是對于外源病

毒去

除和滅活的分離純化技術(shù)。工藝、設(shè)備、設(shè)施、公共設(shè)施的設(shè)計、

制各條件以及緩沖劑與試劑的添加、操作者的培訓(xùn)和取樣均為關(guān)鍵考

慮因素，以盡量減低這類污染事件。

與產(chǎn)品相關(guān)的質(zhì)量標準【例如，在藥典各論、上市許可（MA）、

臨床試驗許可（CTA）中的質(zhì)最標準】將規(guī)定是否以及在什么階段物

質(zhì)或物料可具有己規(guī)定的生物負載水平，或需要無菌。同樣，生產(chǎn)必

須與上市許可或臨床試驗許可指南中所設(shè)立的其他質(zhì)量標準一致【例

如，在種批或細胞庫傳代數(shù)間的代數(shù)（擴增次數(shù)、傳代次數(shù)）】。

對于不能滅菌（例如，過濾）的生物物料，工藝必須在無菌條件

下進行，以盡量減少污染物的引入。如果有這種物料的話，對特定生

產(chǎn)方法的驗證，例如病毒去除或滅活，應(yīng)當考慮應(yīng)用人用藥委員會

（CHMP）的指南。應(yīng)當應(yīng)用適當?shù)沫h(huán)境控制和監(jiān)控，如果可行，可

將原位清洗和滅菌系統(tǒng)與密閉系統(tǒng)一同使用，能顯著減少意外污染及

交叉污染的風(fēng)險。

控制通常包括生物分析技術(shù)，這種技術(shù)通常比理化測定具有更大

的可變性。因此，穩(wěn)定耐用的生產(chǎn)工藝至關(guān)重要，并且在生物原料藥

與牛物制劑的牛產(chǎn)中采用的中間過程控制是特別重要的。

整合人體組織或細胞的生物藥品必須符合第2004/23/EC號法令

以及歐盟委員會第2006/17/EC號法令的要求。按照歐洲議會和歐盟

委員會于2006年10月24日發(fā)布的第2006/86/EC號法令（該法令

是為了執(zhí)行歐洲議會和歐盟理事會第2004/23/EC號法令）關(guān)于可追

溯性要求、嚴重不良反應(yīng)與不良事件通知、以及關(guān)于人體組織以及細

胞編碼、加工、保存、貯存以及流通的某些技術(shù)要求12,必須遵守一

個適當?shù)馁|(zhì)量體系進行采集與檢測，質(zhì)量體系的標準及規(guī)范在其附錄

中已有規(guī)定。

生物原料藥與生物制劑必須符合關(guān)于盡量降低人用藥和獸用藥傳

播動物海綿狀腦病（TSE）風(fēng)險的最新版指南。

A部分總體指南

人員

1.從事生物原料藥與生物制劑生產(chǎn)、檢驗的人員（包括清潔、維

護保養(yǎng)和質(zhì)量控制人員）均應(yīng)當接受培訓(xùn)和定期再培訓(xùn)，培訓(xùn)內(nèi)容為

針對具體生產(chǎn)產(chǎn)品的工作，包括保護產(chǎn)品、人員與環(huán)境的任何具體的

安全措施。

2.為了產(chǎn)品安全，應(yīng)當考慮人員的健康狀況。如有需要，從事生

產(chǎn)、維護保養(yǎng)、檢測和動物護理（以及檢查）的人員應(yīng)當接種相應(yīng)的

疫苗，并定期進行健康檢查。

3.任何對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不利影響的人員的健康狀況發(fā)生變化，則

這些人員均不應(yīng)當在生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)工作，同時應(yīng)當進行記錄。只有定期

仔細免疫狀態(tài)監(jiān)控或X線胸透檢查的員工能從事卡介苗疫苗與結(jié)核菌

素產(chǎn)品的生產(chǎn)。員工的健康監(jiān)測水平應(yīng)當與風(fēng)險相適應(yīng)，涉及危險生

物體處理的員工應(yīng)尋求醫(yī)生意見。

4.當要求使交叉污染的概率最小化時，應(yīng)當基于質(zhì)量風(fēng)險管理原

則”艮制所有人員【包括質(zhì)量控制（QC）、維護保養(yǎng)和清潔工作人員】

的活動。一般情況下，人員不應(yīng)當暴露活微生物、轉(zhuǎn)基因生物、毒素

或動物暴露的區(qū)域到其他產(chǎn)品、已經(jīng)滅活產(chǎn)品或不同生物體處理區(qū)域。

如果這種穿越不能避免，必須基于質(zhì)量風(fēng)險管理原則采取污染控制措

施。

設(shè)備

5.作為控制策略的一部分，生產(chǎn)廠房的懸浮粒子與微生物污染環(huán)

境控制的程度應(yīng)當適合原料藥、中間體和成品及其生產(chǎn)步驟，牢記起

始物料的潛在污染水平以及對產(chǎn)品的風(fēng)險。質(zhì)量風(fēng)險管理過程中，環(huán)

境監(jiān)測方案應(yīng)補充列入的方法檢測特定微生物的存在（即宿主生物體,

酵母，霉菌，厭氧菌，等）。

6.應(yīng)當適當?shù)卦O(shè)計生產(chǎn)、儲存設(shè)施、工藝和環(huán)境級別，以預(yù)防產(chǎn)

品遭受外來污染。雖然污染在工藝中可能是明顯的，例如在發(fā)酵和細

胞培養(yǎng)期間，但是預(yù)防污染要比檢測并除去污染物更為適當。當生產(chǎn)

過程不是密閉狀態(tài)時，并因此使產(chǎn)品直接暴露至室內(nèi)環(huán)境時（例如，

添加補充成分、培養(yǎng)基、緩沖液、氣體時），應(yīng)當有控制措施，包括

基于質(zhì)量風(fēng)險管理原則的工程或環(huán)境控制。當選擇環(huán)境級別梯度與相

關(guān)控制時，上述質(zhì)量風(fēng)險管理原則應(yīng)當考慮《歐盟藥品管理法規(guī)》第4

卷附錄113中適當章節(jié)中的原則與指南。

7.在生產(chǎn)環(huán)境中，有專門的生產(chǎn)區(qū)域，可用于生產(chǎn)生活細胞的處

理。專用生產(chǎn)區(qū)應(yīng)用于病原微生物的生產(chǎn)（即生物安全等級3或4）。

8.當一個有效控制策略涵蓋了下列或等同的（如涉及適當?shù)漠a(chǎn)品

類型）考慮和措施，以預(yù)防交叉污染，則可接受非專用生產(chǎn)區(qū)：

（a）對相同生產(chǎn)區(qū)內(nèi)的所有細胞、生物體、任何外來媒介的關(guān)鍵

特征（例如，致病性、可檢測性、持久性、易失活）的了解。

（b）如果生產(chǎn)的特點是來自不同起始物料的多個小批次，則在控

制策略開發(fā)期間考慮并行操作的可接受性時，應(yīng)當考慮的因素有：捐

贈者的健康狀況和產(chǎn)品全部損失的風(fēng)險等。

（c）通過解決所有交叉污染的可能路線，以及使用一次性組件和

工程措施，比如密閉系統(tǒng)，以防止活性生物體和抱子進入非相關(guān)的區(qū)

域或設(shè)備。

（d）在生產(chǎn)后續(xù)其他產(chǎn)品之前，應(yīng)采取控制措施以除去生物體和

抱子，這些措施應(yīng)包括加熱、通風(fēng)和空調(diào)系統(tǒng)（HVAC）。生物體和抱

子的清潔和去污染方法應(yīng)經(jīng)過驗證。

（e）當微牛物能夠殘存在牛產(chǎn)環(huán)境中，如果有監(jiān)測方法，則應(yīng)當

在生產(chǎn)過程中及清洗、去污染完成之后，對相鄰區(qū)域進行特定的微生

物環(huán)境監(jiān)測。同時也應(yīng)當注意，在處理活性生物體和/或抱子形成的生

物體的區(qū)域中，使用某些監(jiān)測設(shè)備（例如，懸浮粒子監(jiān)測）所帶來的

風(fēng)險。

（f）產(chǎn)品、設(shè)備、輔助設(shè)備（例如，用于校準和驗證的設(shè)備）及

一次性物品僅可在這些區(qū)域內(nèi)移動或移出，以防止其他區(qū)域、其他產(chǎn)

品以及不同產(chǎn)品階段的污染（例如，防止非滅活產(chǎn)品或類毒素產(chǎn)品污

染已經(jīng)滅活產(chǎn)品）。

（g）階段式生產(chǎn)。

9.對于最終（二級）操作14,專用設(shè)施需求將取決于上述及其他

考慮，例如生物藥品的特定要求，以及其他產(chǎn)品的特性，包括在相同

設(shè)施的任何其他非生物產(chǎn)品的特性。用于最終操作的其他控制措施可

能包括特定添加次序、混合速度、時間與溫度控制，光照和清潔規(guī)程

中泄露物事件的限制。

10.密閉（即出于環(huán)境和操作者安全考慮）所采取的措施與規(guī)程不

應(yīng)當與產(chǎn)品的質(zhì)量發(fā)生沖突。

11.空氣處理裝置應(yīng)當經(jīng)過適當?shù)脑O(shè)計、建造和維護，以盡量減少

不同生產(chǎn)區(qū)之間的交叉污染的風(fēng)險，并可能需要專用于某一特定區(qū)域。

基于質(zhì)量風(fēng)險管理原則，應(yīng)當考慮采用單通風(fēng)系統(tǒng)。

12.應(yīng)當在正壓區(qū)域處理無菌產(chǎn)品，但是出于密閉原因，可接受病

原體暴露點特定區(qū)域為負壓。當具有特定風(fēng)險的物料（例如，病原體）

在負壓區(qū)域或安全柜內(nèi)進行無菌操作時，這些負壓區(qū)域或安全柜周圍

應(yīng)當是適當?shù)燃壍恼龎簼崈魠^(qū)。應(yīng)當明確規(guī)定壓力梯度，并應(yīng)有相應(yīng)

的報警裝置進行連續(xù)監(jiān)測。

13.處理活性有機體與細胞的設(shè)備，包括取樣設(shè)備，均應(yīng)當經(jīng)過適

當設(shè)計以防止工藝過程中的任何污染。

14.應(yīng)有初級密閉15的設(shè)計，并進行定期測試，以確保防止生物

介質(zhì)擴散至即時工作環(huán)境中。

15.應(yīng)盡可能使用〃在線清潔〃和〃在線蒸汽〃（〃在線滅菌〃）系

統(tǒng)。發(fā)酵罐上的閥門應(yīng)當可以徹底蒸汽滅菌。

16.通風(fēng)過濾器應(yīng)當為疏水性，并基于適當?shù)馁|(zhì)量風(fēng)險管理原則，

驗證其使用壽命，并在適當?shù)臅r間間隔進行完整性測試。

17.排水系統(tǒng)必須經(jīng)過適當設(shè)計，以使所排放的污水能被有效地中

和或去污，以減少交叉污染的風(fēng)險。應(yīng)根據(jù)廢物的生物危害性質(zhì)的相

關(guān)風(fēng)險符合當?shù)氐姆ㄒ?guī)要求，以減少外部環(huán)境受到污染風(fēng)險。

18.由于生物產(chǎn)品或工藝的可變性，在生產(chǎn)過程中，必須對相關(guān)的

/關(guān)鍵的原料（比如，培養(yǎng)基以及緩沖物）進行測量或稱量。在這些情

況下，可在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)存放少量的這些原料，存放時間可根據(jù)規(guī)定的標

準確定，例如，在批生產(chǎn)期間或階段式生產(chǎn)期間存放。

動物

19.大范圍的動物種類是用于制造一些生物藥品。這些可分為兩大

類來源：

（a）活體種群、牛群、羊群：例如，脊髓灰質(zhì)炎疫苗（猴）、蛇

毒以及破傷風(fēng)（馬、綿羊、山羊）免疫血清、過敏原（貓）、狂犬病

疫苗（兔、小鼠和倉鼠）、轉(zhuǎn)基因產(chǎn)品（牛、羊）。

（b）來源于尸體以及屠宰場等場所的動物材料：例如，來源于屠

宰場的酶，抗凝劑和激素（綿羊和豬）。

止匕外，動物也可用于質(zhì)量控制的一般檢驗方法，如熱原；或是用

于特定的效價測定法，如百日咳疫苗（鼠）、熱原（兔）、卡介苗疫

苗（豚鼠）。

20另外，為了符合傳播性動物海綿狀貓病（TSE）法規(guī)，應(yīng)當通

過持續(xù)健康程序監(jiān)測其他有關(guān)的外來因素（動物傳染病、動物源疾

病），并予以記錄。在建立此類程序時，應(yīng)當接受專家建議。應(yīng)當針

對源動物/供體動物中出現(xiàn)的不健康事件，調(diào)查這些動物的適用性，并

調(diào)查其接觸過的動物是否適合繼續(xù)使用（在生產(chǎn)中用作起始物料和原

料來源，或用于質(zhì)量控制以及安全性測試），必須記錄調(diào)查后作的決

定。應(yīng)當有一個追溯規(guī)程，當生物原料藥或藥品使用或整合了不健康

的源動物/供體動物時，則通過此規(guī)程通知這些生物原料藥或藥品的持

續(xù)適用性決策過程。此決策過程可包括相同供體動物（如果適用）先

前留樣的復(fù)測，以確定最近的陽性供體動物。治療劑用于治療源動物/

供體動物，必須記錄治療劑的休藥期，以用于確定在規(guī)定期限內(nèi)從程

序中清除這些動物。

21.應(yīng)當采取特別措施,以預(yù)防并監(jiān)測動物源/供體動物感染情況。

這些措施應(yīng)當包括來源、設(shè)施、畜牧業(yè)、生物安全程序、檢驗制度、

養(yǎng)殖房以及飼料物料控制。對于必須滿足《歐洲藥典》各論要求的無

特定病原體的動物，這點特別重要。對其他類別的動物（例如，健康

的羊群或牛群）的飼養(yǎng)場地以及健康監(jiān)測應(yīng)當有規(guī)定。

22.用于從轉(zhuǎn)基因動物生產(chǎn)的產(chǎn)品，應(yīng)當保持可追溯性，以追溯到

產(chǎn)生轉(zhuǎn)基因動物的源動物。

23.應(yīng)注意關(guān)于用于科學(xué)目的的動物保護的2010/63/EU號法令16。

用于生物原料藥和生物制劑生產(chǎn)以及質(zhì)量控制的動物的飼養(yǎng)房應(yīng)當與

生產(chǎn)以及質(zhì)量控制區(qū)域分開。

24.對于不同動物種群，應(yīng)當規(guī)定關(guān)鍵標準，并實施監(jiān)測及記錄。

關(guān)鍵標準可包括動物年齡、體重及健康狀態(tài)。

25.動物、生物試劑以及進行的試驗應(yīng)當經(jīng)過識別系統(tǒng)，以防止任

何混淆風(fēng)險，并控制所有已確定的危害。

文件管理

26.對于起始物料和原料來源、原產(chǎn)地、流通鏈、生產(chǎn)方法以及應(yīng)

用的控制，可能需要附加的文件，以確保有適當水平的管理，包括起

始物料和原料微生物質(zhì)量。

27.對于某些產(chǎn)品類型，可能需要具體規(guī)定哪些物料構(gòu)成一批，特

別是細胞。對于自體同源以及捐贈者匹配的情況下，應(yīng)當將所生產(chǎn)的

產(chǎn)品視為一批。

28.當使用人類細胞或組織捐贈者時，必須從其起始原料與原料開

始保持全面可追溯性，包括與細胞或組織接觸的所有物質(zhì)，通過以確

認收到的產(chǎn)品在使用時同時保護個人隱私及并對健康相關(guān)的信息保密。

可追溯性記錄必須保存至藥品有效期后30年。應(yīng)當特別注意保持藥品

在特殊使用情況下的可追溯性，例如捐贈者匹配細胞。當血液成分作

為藥品生產(chǎn)的起始物料或原料時,適用于歐洲議會第2002/98/EC號

法令、2005年9月30日的歐盟委員會第2005/61/EC號法令（后者

是對歐洲議會和歐盟委員會第2002/98/EC號法令的執(zhí)行），關(guān)于嚴

重不良反應(yīng)和嚴重不良事件17可追溯性的要求以及通知。

生產(chǎn)

29.由于許多生物原料藥與藥品具有固有變異性，在產(chǎn)品生命周期

不同階段采取措施以增強工藝穩(wěn)定性，從而減少工藝變異性并增強工

藝重現(xiàn)性，在產(chǎn)品質(zhì)量回顧過程中應(yīng)當重新評估這些措施。

30.由于培養(yǎng)條件、培養(yǎng)基與試劑旨在促進細胞或微生物生長，通

常在無菌狀態(tài)下，所以應(yīng)當特別注意在控制策略時有穩(wěn)定措施，以防

止或最大限度減少不必要的生物負載、相關(guān)代謝產(chǎn)物和內(nèi)毒素。對于

源于細胞和組織的藥品,當生產(chǎn)批量經(jīng)常小時，來自各種健康狀態(tài)的不

同捐贈者的細胞制備之間的交叉污染風(fēng)險，應(yīng)當按照規(guī)定的規(guī)程和要

求進行控制。

起始物料

31.應(yīng)當明確規(guī)定生物起始物料與原料（例如，冷凍保護劑、飼養(yǎng)

細胞、試劑、培養(yǎng)基、緩沖液、血清、酶、細胞因子、生長因子）的

來源及適用性。當檢測需要很長時間時，可允許在測試結(jié)果出來之前

對起始物料加工，應(yīng)當清楚了解使用一個潛在不合格的物料以及其對

其他批次的潛在影響，并按照質(zhì)量風(fēng)險管理的原則進行評估。在此情

況下，其后的檢測結(jié)果符合要求是成品放行的先決條件。所有起始物

料的鑒別應(yīng)當符合生產(chǎn)階段的適當要求?？稍诘贗部分以及附錄8中查

閱生物藥品的更多指南，而生物原料藥可在第II部分查閱。

32.起始物料與原料在供應(yīng)鏈上傳送時的污染風(fēng)險必須進行評估，

并應(yīng)特別關(guān)注傳播性動物海綿狀腦病。直接與生產(chǎn)設(shè)備接觸的物料或

產(chǎn)品（如，在培養(yǎng)基灌裝實驗中的培養(yǎng)基或可能接觸產(chǎn)品的潤滑劑）

也必須被考慮在內(nèi)。

33.不論哪個生產(chǎn)階段，引入污染的風(fēng)瞼及其對成品造成的影響都

一樣，正因如此，應(yīng)當以附錄1中適當章節(jié)中的原則與指南為基礎(chǔ)，

制定一個控制策略，用于保護產(chǎn)品及溶液、緩沖液以及其他添加物的

制備。起始物料和原料的質(zhì)量以及無菌生產(chǎn)工藝所要求的控制更為重

要，特別是對于無法進行最終滅菌的產(chǎn)品。當上市許可及臨床試驗許

可規(guī)定了生物負載允許類型及水平時，例如在原料藥階段，控制策略

應(yīng)當包含使生物負載維持在指定限度內(nèi)的方法。

34.當需要對起始物料和原料滅菌時，如有可能，應(yīng)當使用熱力滅

菌方式。如有需要，也可采用其他適宜的方法（例如輻射與過濾）用

于生物物料的滅活。

35.減少與活性組織和細胞采購相關(guān)的生物負載可能需要采用其他

措施，例如在早期生產(chǎn)階段使用抗生素。應(yīng)當避免這種情況，但是如

有必要使用抗生素，應(yīng)當證明合理性，并且應(yīng)當在上市許可或臨床試

驗許可規(guī)定的生產(chǎn)階段中去除所用抗生素。

36.用作起始物料或原料的人體組織和細胞的捐贈、采購和檢測應(yīng)

符合2004/23/EC號法令。18用作生物藥品起始物料的人體組織和細

胞應(yīng)從捐贈者提供到成品批次完成的過程中都保持可追溯性。組織和

細胞的生產(chǎn)商和供應(yīng)商之間應(yīng)就起始物料供應(yīng)后可得并可能對由此生

產(chǎn)的藥品的質(zhì)量或安全性產(chǎn)生影響的健康供者信息的轉(zhuǎn)移簽訂適當?shù)?/p>

協(xié)議。

(a)采購、捐贈與檢測在歐盟第2004/23/EC號法令及其實施委

員會法令中被規(guī)定。這類歐盟供應(yīng)場地必須持有由國家主管機構(gòu)根據(jù)

該法令頒發(fā)的適當許可證，這類許可證應(yīng)當作為起始物料供應(yīng)商管理

的一部分進行確認。

(b)當這類人體組織或細胞從第三國進口時，進口場地必須符合

與歐盟質(zhì)量標準等同的標準，并且其安全性符合與第2004/23/EC號

法令等同的標準。在第2006/86/EC號法令中規(guī)定了可追溯性、嚴重

不良反應(yīng)和嚴重不良事件通告的要求。

(c)可能存在某些情況，在組織處理企業(yè)內(nèi)加工用于生物藥品起

始物料的組織與細胞。在第2004/23/EC號法令范圍中包含了此類加

工步驟(如冷凍)，并規(guī)定需要有負責人(RP)。

(d)組織和細胞在運輸至藥品生產(chǎn)企業(yè)之前，由人體組織處理企

業(yè)負責人(RP)放行之后，適用常規(guī)藥品起始物料管理。藥品生產(chǎn)企

業(yè)應(yīng)當獲得人體組織處理企業(yè)所供所有組織與細胞的檢測結(jié)果。

必須利用這些檢測結(jié)果來做適當?shù)奈锪细綦x以及貯存決定。如果

在收到人體組織處理企業(yè)的檢測結(jié)果之前，必須啟動藥品生產(chǎn)，在這

種情況下，如果有措施防止與己經(jīng)由負責人放行的組織和細胞產(chǎn)生交

叉污染，則可以先運輸這些組織與細胞至藥品生產(chǎn)企業(yè)。

(e)人體組織處理企業(yè)相關(guān)責任方必須簽訂書面協(xié)議，來控制人

體組織與細胞運送至生產(chǎn)場地。生產(chǎn)場地應(yīng)當有符合規(guī)定的儲存和運

輸條件的證明性文件。

(f)應(yīng)當保持連續(xù)的從人體組織處理企業(yè)到收件方的可追溯性，

反之亦然，包括與組織和細胞接觸的物料。

(g)有關(guān)責任方(例如，生產(chǎn)企業(yè)、人體組織處理企業(yè)、主辦企

業(yè)、上市許可持有人)應(yīng)當有技術(shù)協(xié)議，以規(guī)定各方的責任，包括人

體組織處理企業(yè)負責人(RP)與質(zhì)量受權(quán)人(QP)

38.當人體或動物細胞在生產(chǎn)過程中作為飼養(yǎng)細胞時，應(yīng)當對采購、

檢測、運輸以及貯存進行適當?shù)目刂疲ㄟM行控制以符合等同于第

2004/23號法令規(guī)定的捐贈、采購和檢測標準。

種子批和細胞庫系統(tǒng)

39.為了防止因重復(fù)的擴增或傳代培養(yǎng)而產(chǎn)生非預(yù)期的性質(zhì)漂移，

通過微生物培養(yǎng)、胚胎與動物組織培養(yǎng)的生物藥用物質(zhì)與藥品的生產(chǎn)

應(yīng)當基于一個主病毒種和工作病毒種的系統(tǒng)和/或主細胞庫和工作細胞

庫的系統(tǒng)。

40.種子批或細胞庫、生物原料藥和成品間的傳代數(shù)目（倍增次數(shù)、

傳代次數(shù)）應(yīng)當與上市許可或臨床試驗許可中的質(zhì)量標準一致。

41.作為產(chǎn)品生命周期管理的一部分，應(yīng)該在情況確實是適當?shù)臈l

件下建立種子批和細胞庫，包括主代和工作代。還應(yīng)該包括一個適當

受控的環(huán)境，以保護種子批、細胞庫及處理人員。在建立種子批和細

胞庫過程中，不可同時同地或同人員處理其他活性或傳染性物料（例

如病毒、細胞系或細胞株）。對于主種子或細胞庫傳代之前的階段，

只有GMP原則可以應(yīng)用，應(yīng)當有記錄來支持可追溯性，包括潛在影響

產(chǎn)品安全性的開發(fā)期間所使用的成分（例如生物試劑），從最初采購

至基因開發(fā)，如適用的話。對于疫苗，需遵循《歐洲藥典》2005各論

和153〃人用疫苗〃的要求。

42.在建立主細胞庫和工作細胞庫、主種子批和工作種子批后，應(yīng)

當遵守待驗與放行規(guī)程。應(yīng)當包括污染物適當?shù)蔫b定與檢測。應(yīng)當通

過連續(xù)生產(chǎn)批次的質(zhì)量和特性的一致性，進一步證明其持續(xù)適用性。

種子批和細胞庫的穩(wěn)定性和復(fù)蘇相關(guān)證據(jù)，應(yīng)記錄在案，并保存記錄

以便于趨勢分析。

43.種子批以及細胞庫應(yīng)適當儲存和使用，以減少污染的風(fēng)險（例

如，存儲在在密封容器內(nèi)的可氣化的液氮中）或變化。對于不同的種

子和/或細胞在相同的區(qū)域中或相同設(shè)備中貯存，則應(yīng)當防止混淆，并

考慮物料的感染性質(zhì)，以防止交叉污染。

45.貯存容器應(yīng)當密封、有清楚標識，并在適當?shù)臏囟认卤４?。?/p>

須有存貨清單。應(yīng)當連續(xù)記錄貯存溫度，并且應(yīng)當在使用時監(jiān)控液氮

水平。應(yīng)當記錄與設(shè)定限度的偏差，以及所采取的糾正措施和預(yù)防措

施。46.最好是分開并在不同地點的分離庫中貯存，盡量減少總損失的

風(fēng)險。對此類地點的控制應(yīng)當確保符合上文所述要求。

47應(yīng)當根據(jù)相同的規(guī)程和參數(shù)對貯存和處理條件進行管理。一旦

將容器從種子批/細胞庫管理系統(tǒng)取出，則不應(yīng)當將該容器返回庫存。

操作原則

48.應(yīng)當定期考慮變更管理的影響，包括變更（例如，工藝）對成

品質(zhì)量、安全性、有效性的累積影響。

49.需要對關(guān)鍵噪作（工藝）參數(shù)，或影響產(chǎn)品質(zhì)量的其他輸入?yún)?/p>

數(shù)進行識別、驗證、記錄，并且證明這些參數(shù)保持在規(guī)定范圍內(nèi)。

50.對物品和物料進入生產(chǎn)區(qū)域的控制策略應(yīng)基于質(zhì)量風(fēng)險管理的

原則。對于無菌工藝，對熱穩(wěn)定的物品和物料最好應(yīng)當通過雙扉滅菌

鍋或滅菌箱進入潔凈區(qū)或潔凈/密閉區(qū)域。而對熱不穩(wěn)定的物品和物料

則應(yīng)當通過帶有互鎖門的氣閘進入潔凈區(qū)，互鎖門應(yīng)當由有效的表面

衛(wèi)生規(guī)程的進行管理。物品和物料在其他地方滅菌如果滿足下述條件,

則可接受：物品和物料經(jīng)過多層包扎，包扎的次數(shù)與進入潔凈區(qū)步驟

的次數(shù)相適，通過氣鎖門進入，并有適當?shù)谋砻嫦敬胧?/p>

51.培養(yǎng)基促生長的性質(zhì)應(yīng)當被證明適用于預(yù)期用途。如果可能，

培養(yǎng)基應(yīng)當在原位進行滅菌。對于曰常加到發(fā)酵罐中的氣體、培養(yǎng)基、

酸或堿、消泡劑等，如有可能，應(yīng)當使用在線滅菌過濾器。

52.在向發(fā)酵罐或其他容器中添加物料或培養(yǎng)物以及取樣時，應(yīng)當

在嚴格控制的環(huán)境下進行以防止污染。在添加或取樣時，應(yīng)當注意，

確保罐已經(jīng)正確連接。

53.某些生產(chǎn)工藝（例如，發(fā)酵）可能需要進行連續(xù)監(jiān)測，這些數(shù)

據(jù)應(yīng)當作為批記錄的一部分。在使用連續(xù)培養(yǎng)時，應(yīng)當特別考慮此類

生產(chǎn)方法所需的質(zhì)量控制要求。

54.產(chǎn)品的離心與混合可導(dǎo)致形成氣溶膠，因此需要在密閉容器中

進行此類活動，以盡量減少交叉污染的可能性。

55.意外泄漏，尤其是活性生物體，必須迅速、安全地處理。針對

每種生物體或相關(guān)生物群體，均應(yīng)當有經(jīng)過驗證地去污染措施。當涉

及某一菌屬的不同菌種或極為相似的病毒時，則可選某個代表性的菌

種進行去污染工藝的驗證，除非有理由相信其可能對涉及的試劑具有

非常顯著的改變。

56.如果明顯地被污染，例如，泄漏、被氣溶膠或相關(guān)具有潛在危

害的生物體污染，則生產(chǎn)和控制物料，包括文件，必須經(jīng)過充分消毒,

或以其他方式傳送出信息。

57.在生產(chǎn)過程中，在進行病毒滅活或去除過程中，應(yīng)采取措施，

避免處理過的產(chǎn)品被未處理產(chǎn)品重新污染的風(fēng)險。

58.對于那些通過添加試劑滅活（例如，在疫苗生產(chǎn)中的微生物）

的產(chǎn)品，應(yīng)當確保這一過程活性微生物完全失活。除了培養(yǎng)物和滅活

劑的徹底混合以外，應(yīng)當考慮所有與產(chǎn)品接觸的表面暴露至活性培養(yǎng)

物的情況，并在需要時考慮轉(zhuǎn)移至第二容器。

59.可采用各種沒備用于色譜分析法。當在階段式生產(chǎn)以及多產(chǎn)品

環(huán)境生產(chǎn)時，應(yīng)當采用質(zhì)量風(fēng)險管理原則制定填料、柱殼與相關(guān)設(shè)備

的控制策略。不鼓勵在不同階段重復(fù)使用相同的填料。應(yīng)當規(guī)定色譜

柱的接受標準、操作條件、再生方法、使用壽命、消毒或滅菌方法。

60.當使用輻照過的設(shè)備和物料時，進一步的指南應(yīng)當參考

EudraLex第4卷附錄12。

61.當最終產(chǎn)品或中間產(chǎn)品存在特殊風(fēng)瞼時，應(yīng)當有一個系統(tǒng)來保

證灌裝后的容器完整性與密閉性，并且有相關(guān)規(guī)程來處理任何泄漏或

溢出情況。灌裝和包裝操作需要有操作規(guī)程，以使產(chǎn)品維持在所有規(guī)

定的限度之內(nèi)，例如，時間和/或溫度。

62.必須以適當方式處理包含活體生物制劑的小瓶，以防止其他產(chǎn)

品污染或生物制劑外泄到工作環(huán)境或外部環(huán)境中。應(yīng)當在這種風(fēng)險管

理中考慮此生物體的生存能力以及其生物類別。

63.應(yīng)當注意標簽的制備、印字、貯存和使用，包括患者特定產(chǎn)品

內(nèi)包裝和外包裝上的任何特殊文字。對于自體使用的產(chǎn)品，應(yīng)當在外

包裝上標明患者唯一標識以及〃僅供自體使用〃的說明，如果沒有外

包裝，則應(yīng)當在內(nèi)包裝上標識。

64.當采用超低貯存溫度時,應(yīng)當確認標簽與貯存溫度的相容性。

65.如果在采購后獲知捐贈者（人或動物）的健康信息對產(chǎn)品質(zhì)量

有影響，應(yīng)當考慮啟動召回程序。

質(zhì)量控制

66.相對于常規(guī)產(chǎn)品，中間過程控制對確保生物原料藥與藥品質(zhì)量

的一致性更為重要。應(yīng)當在適當?shù)纳a(chǎn)通過中間過程檢測進行控制這

些條件，以便控制對影響成品質(zhì)量的各種條件。

67.中間體能貯存的最長時間（幾天、幾周或更長），應(yīng)當在穩(wěn)定

性考察計劃中增加用貯存了最長時間的中間體所得成品批次進行的考

察。

68.某些類型的細胞（例如，自體細胞）可能數(shù)量有限，并且當上

市許可允許時，可開發(fā)改進的測試和樣品留樣策略并記錄。

69.對于細胞產(chǎn)品，應(yīng)當進行細胞或細胞庫的無抗生素培養(yǎng)的無菌

測試，以證明無細菌與真菌污染，并能在適當情況下，對在合成培養(yǎng)

基上不易生長的微生物有檢出能力。

70.對于保質(zhì)期較短，就本附錄而言指保質(zhì)期為14天或更短期限

的生物藥品，以及在完成所有最終產(chǎn)品質(zhì)量控制檢測（例如，無菌檢

驗）前需要批次認證的生物藥品產(chǎn)品。必須有一個適當?shù)目刂撇呗裕?/p>

此控制策略需要建立在對產(chǎn)品和工藝性能的充分理解的基礎(chǔ)上，并考

慮起始物料與原料的控制與屬性。對整個放行規(guī)程的詳細、準確描述

是必不可少的，這種描述應(yīng)當包括評估生產(chǎn)與分析數(shù)據(jù)的不同人員各

自的職責。必須對質(zhì)量保證體系的有效性進行連續(xù)評估，包括以允許

趨勢評價的方式來保存記錄。

當由于保質(zhì)期較短而無法完成最終產(chǎn)品檢驗時，應(yīng)當考慮采用其

他方法以獲得同等數(shù)據(jù)用以進行最初批次認證（例如快速微生物檢測

法）.可在兩個或多個階段進行批次認證和放行規(guī)程：a）由指定人員

評估批生產(chǎn)記錄，包含生產(chǎn)條件的環(huán)境監(jiān)測結(jié)果（如果可用）、所有

偏離正常規(guī)程的偏差，以及質(zhì)量受權(quán)人用于最初批次放行審核的分析

結(jié)果。

b）由質(zhì)量受權(quán)人評估最終分析檢測和其他可獲得的信息，用于最

終批次放行。應(yīng)當有規(guī)程描述在得到超標檢測結(jié)果時所采取的措施

（包括與臨床工作人員聯(lián)絡(luò)）。應(yīng)當全面調(diào)查該并采取糾正措施和預(yù)

防措施，以防止再次發(fā)生，并予以記錄。

B部分所選產(chǎn)品類別的具體指南

BL動物來源產(chǎn)品19

本指南應(yīng)用于動物物料，包括來自各個處理機構(gòu)如屠宰場的物料。

由于供應(yīng)鏈的廣泛性和復(fù)雜性，需要基于質(zhì)量風(fēng)險管理原則的各種控

制，同時參見《歐洲藥典》各論中的要求，包括在特定階段具體檢驗

項目的要求。應(yīng)當有文件證明在供應(yīng)鏈中的可追溯性20和各個環(huán)節(jié)參

與者的明確職貴，典型地包括一張足夠詳細的現(xiàn)行供應(yīng)鏈流程圖。

1.對于影響人類健康的動物疾病，應(yīng)當有監(jiān)測程序。編寫風(fēng)險評

估和緩解因素的機構(gòu)應(yīng)當考慮來自

可信來源的有關(guān)國家疾病流行的報告。這些機構(gòu)包括國際動物衛(wèi)

生組織（OIE,國際獸疫局21）o

應(yīng)當通過國家或地方衛(wèi)生監(jiān)督和控制計劃對上述信息進行補充，

控制計劃包括該動物來源（例如農(nóng)場或飼養(yǎng)場）以及在運輸?shù)酵涝讏?/p>

過程中的控制措施。

2.當在屠宰場獲取動物組織時，應(yīng)當表明其運作標準等同于歐盟

標準。應(yīng)當考慮相關(guān)組織機構(gòu)的報

告,比如歐盟食品和獸醫(yī)辦公室22的報告,該機構(gòu)負責核實歐盟

范圍內(nèi)以及從第三國進口到歐盟的食品安全和質(zhì)量、獸用和植物衛(wèi)生

是否符合法規(guī)要求。

3.在處理機構(gòu)，如屠宰場的起始物料或原料的控制措施，應(yīng)當包

括質(zhì)量管理體系的適當要素，以確

保適當?shù)牟僮髋嘤?xùn)、物料的可追溯性、控制與一致性達到一個令

人滿意的水平。這些控制措施可來自于歐盟GMP以外，但應(yīng)表明提供

同等控制水平。

4.在從生產(chǎn)到供應(yīng)鏈的過程中，應(yīng)當有控制措施以防止可能會影

響質(zhì)量的物料干預(yù)起始物料與原料，

或至少提供此類活動的證據(jù)。這包括物料在最初采集場地、部分

和最后提純、貯存場地、集散中心、承運人與經(jīng)紀人之間的移動。這

些安排的詳情應(yīng)當在可追溯性系統(tǒng)內(nèi)記錄，并記錄、調(diào)查所有的違規(guī)

事件，同時應(yīng)采取相應(yīng)的措施。

5.應(yīng)當定期審核起始物料或原料供應(yīng)商，以確認在生產(chǎn)不同階段

的物料控制符合規(guī)定。必須對問題

進行調(diào)查，調(diào)套程度應(yīng)適合其意義的深度，應(yīng)當提供完整的文件。

應(yīng)當有系統(tǒng)保證所采取的糾正與預(yù)防措施的有效性。

B2.過敏原類產(chǎn)品

物料可通過自然來源提取物來生產(chǎn)，或通過重組脫氧核糖核酸技

術(shù)來生產(chǎn)。

1.應(yīng)當足夠詳細地描述物料的來源，以確保物料供應(yīng)的一致性，

例如，通用名與學(xué)名、產(chǎn)地、性質(zhì)、

污染物限度、采集方法。源于動物的物料應(yīng)當來自健康的動物。

對于用于提取過敏原的群體（例如，螭蟲、動物），應(yīng)當有適當?shù)纳锇?/p>

全控制。過敏原產(chǎn)品應(yīng)當在規(guī)定的條件下貯存，以最大限度地減少變

壞。

2.應(yīng)當詳細描述和驗證生產(chǎn)工藝步驟，包括前處理、萃取、過濾、

分離、濃縮或冷凍干燥的步驟。

3.應(yīng)當描述用來工藝生產(chǎn)修飾過的過敏原提取物的修飾過程（例

如，類過敏原類、共扼物）。在牛

產(chǎn)過程中的中間體應(yīng)當有標識并受控。

4.過敏原提取混合物應(yīng)當從單一來源物料中單獨提取。每個單獨

提取物，均應(yīng)當視為一個原料藥。

1.應(yīng)特別注意對生物來源應(yīng)當實施嚴格的控制，以確保其質(zhì)量、

一致性，并確保沒有外來物質(zhì)。應(yīng)按照書面規(guī)程制備用于源動物免疫

的物料（如抗原，半抗原載體，佐劑、穩(wěn)定劑）和進行這類物料在免

疫前的貯存。

2.應(yīng)當確認免疫、檢測血液和收獲血液的時間表與臨床試驗許可

或上市許可批準的一致。

3.制備抗體亞片段（例如Fab或F（由）2）的生產(chǎn)條件以及任何

進一步修飾必須依據(jù)經(jīng)過驗證并批準的參數(shù)。這種酶由多個成分組成

的，應(yīng)當保證這些成分的一致性。

B4.疫苗類

1.當使用蛋類，應(yīng)當保證生產(chǎn)蛋類的所有禽群的健康狀態(tài)（無論

是無特定的病原體，還是健康的禽群）。

2.用于貯存中間產(chǎn)品的容器完整性以及存放時間必須經(jīng)過驗證。

3.含有滅活的產(chǎn)品的容器不能在含有活性生物制劑的區(qū)域內(nèi)打開

或取樣。

4.在制備中間體或成品過程中，活性成分、佐劑與賦形劑的添加

順序必須符合質(zhì)量標準。

5.當生物安全水平較高的生物體（例如，流行疫苗菌株）用于生

產(chǎn)或檢測時，必須有適當?shù)拿荛]措施。此類措施應(yīng)當獲得有關(guān)國家主

管機構(gòu)的批準,并有批準文件用于確認。

B5.重組產(chǎn)品類

1.在細胞生長過程中，蛋自質(zhì)表達與純化的工藝條件必須保持在

經(jīng)過驗證的參數(shù)范圍內(nèi)，以確保產(chǎn)品具有一致性，有規(guī)定雜質(zhì)分布目

雜質(zhì)處于生產(chǎn)工藝能降至到可接受水平。用于生產(chǎn)的細胞種類可能需

要額外的措施以保證無病毒。對于多個收獲生產(chǎn)，連續(xù)培養(yǎng)時間應(yīng)當

在規(guī)定的限度之內(nèi)。

2.夫除不需要的宿主細胞蛋白、核酸、碳水化合物、病毒和其他

雜質(zhì)的純化工藝應(yīng)當在規(guī)定的且經(jīng)過驗證的范圍內(nèi)。

B6.單克隆抗體類產(chǎn)品

L單克隆抗體可從小鼠雜交瘤細胞、人雜交瘤細胞生產(chǎn)，或通過

脫氧核糖核酸重組技術(shù)生產(chǎn)。用于建立雜交瘤/細胞系的不同來源細胞

（包括飼養(yǎng)細胞，如果使用）和物料應(yīng)有適用的控制措施，來保證產(chǎn)

品質(zhì)量與安全性。應(yīng)當確認產(chǎn)品質(zhì)量與安全性在經(jīng)批準的限度內(nèi)。應(yīng)

當特別注意無病毒。應(yīng)當指出的是，通過相同生產(chǎn)技術(shù)平臺生產(chǎn)所獲

產(chǎn)品的資料可用于證明適用性。

2.應(yīng)當確認生產(chǎn)周期結(jié)束和生產(chǎn)周期早期終止的監(jiān)測指標在批準

的限度內(nèi)。

3.制備抗體亞片段（例如，F(xiàn)ab,F（ab）2,scFv）以及任何進一步修

飾（例如，放射性標記、結(jié)合、化學(xué)連接）的生產(chǎn)條件必須與經(jīng)過驗

證的參數(shù)一致。

非轉(zhuǎn)基因生物技術(shù)來源的起始物料通常有良好的一致性，相比之

下，保持轉(zhuǎn)基因來源的起始物料一致性似乎更成問題。因此，證明轉(zhuǎn)

基因產(chǎn)品各方面批與批一致性的要求與日俱增。

1.多種動物可用于生產(chǎn)生物藥品，可能表示成體液（如，牛奶）

收集或純化。應(yīng)當對動物進行明確且唯一的標識，并且應(yīng)當有備份以

防原始標記遺失。

2.應(yīng)當規(guī)定動物飼養(yǎng)與護理情況，使動物接觸致病性物質(zhì)與動物

源性病原體的風(fēng)險降至最低。應(yīng)當建立適當?shù)拇胧┮员Ｗo動物飼養(yǎng)的

外界環(huán)境。應(yīng)當建立健康監(jiān)測程序，并記錄所有的監(jiān)測結(jié)果，應(yīng)當調(diào)

查任何意外事件，并確定意外事件對動物繼續(xù)使用的影響，以及對先

前批次的影響。應(yīng)當注意，用于治療動物的任何治療產(chǎn)品不污染所要

生產(chǎn)的產(chǎn)品。

3.從始祖動物到生產(chǎn)動物的譜系必須記錄在案。由于轉(zhuǎn)基因系源

于單基因創(chuàng)始動物，來自于不同轉(zhuǎn)基因系的物料不應(yīng)該被混合。

4.產(chǎn)品收獲條件應(yīng)當與上市許可或臨床試驗許可條件一致。應(yīng)當

根據(jù)批準的規(guī)程以及可接受的限度，來確定收獲時間表，以及確定動

物可從產(chǎn)品中除去的條件。

B8.轉(zhuǎn)基因植物產(chǎn)品類

非轉(zhuǎn)基因生物技術(shù)來源的起始物料通常有良好的一致性，相比之

下，保持轉(zhuǎn)基因來源的起始物料一致性似乎更成問題。因此，證明轉(zhuǎn)

基因產(chǎn)品各方面批與批一致性的要求與日俱增。

1.除在A部分給出的措施之外，可能需要附加的措施，以防止外

來植物與相關(guān)的外來物質(zhì)污染主轉(zhuǎn)基因庫與工作轉(zhuǎn)基因庫。應(yīng)當監(jiān)測

在規(guī)定傳代數(shù)內(nèi)的基因穩(wěn)定性。

2.應(yīng)當對植物進行明確的、唯一的標識，在整個培育過程中，包

括收獲期間，應(yīng)當定期確認關(guān)鍵植物特性，包括健康狀態(tài)的存在，以

保證每次收獲的收率一致性。

3.只要可行，應(yīng)當規(guī)定保護植物的安全措施，使植物暴露在微生

物污染以及非相關(guān)植物的交叉污染的風(fēng)險降至最低。應(yīng)當有措施來防

止物料，如農(nóng)藥與化肥對產(chǎn)品造成污染。應(yīng)當建立監(jiān)測規(guī)程，并且記

錄所有結(jié)果，應(yīng)當調(diào)查任何意外事件，應(yīng)當確定意外事件在生產(chǎn)過程

中對植物的持續(xù)性影響。

4.應(yīng)當規(guī)定植物可從生產(chǎn)中去除的條件。應(yīng)當對可能影響純化工

藝的物料（例如宿主蛋白）設(shè)置可接受限度。應(yīng)當確認其在經(jīng)批準的

限度之內(nèi)。

5.從種植、培育到收獲以及已收獲物料臨時貯存的環(huán)境條件（溫

度、雨）應(yīng)當記錄，這些環(huán)境條件可能影響重組蛋白質(zhì)質(zhì)量屬性和產(chǎn)

量。在起草環(huán)境條件的標準時，應(yīng)當考慮草本藥品委員會的〃植物源

起始物料種植和采集質(zhì)量管理規(guī)范〃23這類文件的原則。

附錄2、術(shù)語

本術(shù)語表僅收錄了附錄2中所使用的術(shù)語，及需要進一步解釋的

術(shù)語。交叉引用了在法律法規(guī)或其他來源中己有定義的術(shù)語。除非另

有說明，除本術(shù)語表外，《歐盟藥品管理法規(guī)》第4卷424的GMP

術(shù)語適用于本指南。

原料藥（活性物質(zhì)）：參見歐盟第2001/83/EC號法令第I（3a）

條。

佐劑：一種化學(xué)或牛物物質(zhì)，可增強對抗原的免疫反應(yīng)。

類過敏原類：經(jīng)過化學(xué)修飾的過敏原，以降低IgE反應(yīng)。

抗原：一種可誘導(dǎo)特定免疫反應(yīng)的物質(zhì)（例如，毒素、異種蛋白、

細菌、組織細胞）。

抗體：山與特定抗原相結(jié)合的B淋巴細胞所產(chǎn)生的蛋白質(zhì)。根據(jù)

其生產(chǎn)方法的關(guān)鍵不同點，抗體可分為兩個主要類型：

單克隆抗體（MAb）:從單克隆淋巴細胞或通過重組技術(shù)得到的

與單個表位結(jié)合的同源抗體群。

多克隆抗體：由一系列淋巴細胞克隆而得，產(chǎn)生于人體和動物之

中，與多數(shù)〃外源〃分子的表位響應(yīng)。區(qū)域：在一個建筑物內(nèi)，具有

一個共用的空氣處理系統(tǒng)，且與任何一個產(chǎn)品或多個產(chǎn)品的生產(chǎn)相關(guān)

的一組特定的房間。

生物負載：在原料、培養(yǎng)基、生物物質(zhì)、中間休或產(chǎn)品中存在的

微生物水平和類型（即有害類型與無害類型）。當水平和/或類型超出

質(zhì)量標準時，則視為污染。

生物藥品：參見歐盟第2001/83/EC號法令附錄I第I部分第

條第段

3.2.1.1.b3Fileicon-pdf.pngo

生物安全水平（BSL）:安全處理從BSL1（最低風(fēng)險,不太可能

導(dǎo)致人類疾?。┑紹SL4（最高風(fēng)險，導(dǎo)致嚴重疾病、可能傳播且沒有

有效預(yù)防或處理的方法）的不同危害范圍的生物體所需要的密閉條件。

階段式生產(chǎn)：在一個給定的時間段內(nèi)，按照次序生產(chǎn)同一產(chǎn)品的一系

列批次之后，嚴格實施可接受的控制措施，然后生產(chǎn)另一種產(chǎn)品。這

些產(chǎn)品不在同一時向內(nèi)生產(chǎn)，但可能在相同設(shè)備上生產(chǎn)。

細胞庫：一組適當?shù)娜萜鳎萜鲀?nèi)含有均一的組分，且在規(guī)定的

條件下貯存。每個容器代表一個單一等分的細胞池。

細胞