引言Biginelli縮合反應(yīng)反應(yīng)式如下：3，4-二氫嘧啶-2-酮/硫酮(DHPMS)是由意大利化學(xué)家PietroBiginelli于1893年首次合成的[1]。他用苯甲醛、乙酸乙酯與尿素作原料以鹽酸做酸性催化劑催化合成固體結(jié)晶[2]。嘧啶類化合物是DNA和RNA的組成部分，具有多種藥理性質(zhì)。此外，DHPMS類衍生物在多種生物學(xué)過程中顯示出重要作用，具有相當(dāng)大的化學(xué)和藥理學(xué)意義。值得注意的是，Biginelli型嘧啶類化合物(DHPM)是嘧啶類化合物中最活躍的一類，具有廣泛的生物活性。例如，它們?cè)隗w外表現(xiàn)出顯著的抗DNA和RNA病毒活性，包括脊髓灰質(zhì)炎和皰疹病毒，利尿劑，抗HIV，和抗腫瘤活性。此外，這類嘧啶是已知的抗高血壓藥，抗癲癇，和抗結(jié)核活性，是瘧疾寄生蟲增殖的抑制劑[3]。也因此激起了人們對(duì)研究此類化合物的濃厚興趣。從1893年Biginelli首次合成該產(chǎn)物到如今百年間人們對(duì)合成該類物質(zhì)的方法做了多次改進(jìn)。澳大利亞化學(xué)家Kappe，C.O.對(duì)Biginelli反應(yīng)進(jìn)行研究，并于該縮合產(chǎn)物的100歲誕辰之際發(fā)表了有關(guān)Biginelli反應(yīng)的綜述文章[4]。緊隨其后，Kappe，C.O.在7年后對(duì)此類衍生物的合成和生物活性[5]進(jìn)行了綜述。不久，路軍、馬懷讓、李萬華也對(duì)DMPMs衍生物在研究簡(jiǎn)報(bào)上發(fā)表了相關(guān)的論述，其衍生物是在三氯化鐵催化作用下采用一鍋法合成[6]。經(jīng)過多位科學(xué)家的鉆研，后輩積極總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)在為了提高DMPMS類衍生物的產(chǎn)率，多從催化劑種類、反應(yīng)環(huán)境等方面入手來解決Biginelli反應(yīng)存在的不足，而且效果顯著。例如：2009年，宋志國等[7-8]用兩種不同的苯磺酸鹽催化合成3，4-二氫嘧啶-2-酮類衍生物，產(chǎn)量提高很大，而且此催化劑可回收重復(fù)利用。誠如英國哲學(xué)家培根所說：“讀史使人明智”，正是因?yàn)橛羞@些前輩們的苦心鉆研，在化學(xué)史上留下的濃墨重彩的一筆，后人才能夠站在巨人的肩膀上望得更遠(yuǎn)。目前催化劑固載[9]，以及液體離子催化[10]等新方法也應(yīng)用于該類物質(zhì)的合成而且更加環(huán)保經(jīng)濟(jì)。為之后對(duì)3，4-二氫嘧啶-2-酮類化合物的研究開啟新征程。雖然該反應(yīng)經(jīng)過多次改進(jìn)，克服了操作麻煩、產(chǎn)率低的缺陷，但仍然具有反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、后處理困難等的一系列缺點(diǎn)。本實(shí)驗(yàn)的優(yōu)點(diǎn)在于反應(yīng)時(shí)間短，條件溫和，操作簡(jiǎn)單等。2實(shí)驗(yàn)部分2.1反應(yīng)路線和機(jī)理反應(yīng)路線：反應(yīng)機(jī)理：2.2儀器與試劑2.2.1實(shí)驗(yàn)儀器表1實(shí)驗(yàn)儀器Table1Laboratoryapparatus實(shí)驗(yàn)儀器儀器型號(hào)生產(chǎn)廠家集熱式恒溫加熱磁力攪拌器DF-101s常州市普天儀器有限公司紅外光譜儀Nicolet380天津市拓?fù)鋬x器有限公司微機(jī)熔點(diǎn)儀WRS2A上海易測(cè)儀器設(shè)備有限公司2.2.2實(shí)驗(yàn)試劑表2實(shí)驗(yàn)試劑Table2Laboratoryreagent試劑名稱純度生產(chǎn)廠家對(duì)硝基苯甲醛AR國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司乙酰乙酸乙酯AR天津市大茂化學(xué)試劑廠硫脲AR天津奧普升化工有限公司2.3合成方法將1mL乙酰乙酸乙酯、對(duì)硝基苯甲醛1.21g、0.0088mol硫脲，以及0.50g對(duì)甲基苯磺酸，置于50mL圓底燒瓶中，此時(shí)反應(yīng)瓶?jī)?nèi)為白黃色混濁狀態(tài)。加入轉(zhuǎn)子，將反應(yīng)瓶放入磁力加熱攪拌儀中，水浴55℃下加熱攪拌，至固體逐漸溶解呈淡黃色澄清溶液，調(diào)節(jié)水浴溫度至70℃，在回流條件下至反應(yīng)終止。反應(yīng)后的混合物趁熱倒入小燒杯中，加入適量蒸餾水除去未反應(yīng)完全的硫脲，剩余混合物置于冰水浴中冷卻，通過抽吸過濾，濾餅用無水乙醇洗滌2~3次（除去未反應(yīng)的4-硝基苯甲醛，乙酰乙酸乙酯），干燥后得到黃色片狀固體產(chǎn)物，稱重，計(jì)算粗收率。得到的粗產(chǎn)物用無水乙醇溶解后重結(jié)晶，得到淡黃色晶體。熔點(diǎn):199.0~200.9℃。實(shí)驗(yàn)初期，按照上述方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)并沒有得到預(yù)期的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，后經(jīng)過微微改變實(shí)驗(yàn)條件，多次嘗試，最終得出如下實(shí)驗(yàn)結(jié)果，就此結(jié)果展開分析討論。3結(jié)果與討論3.1溶劑對(duì)產(chǎn)率的影響催化劑為對(duì)甲苯磺酸且用量均為0.5g，投料比為（1.0：1.0：1.1），回流溫度70℃，反應(yīng)時(shí)長(zhǎng)40min，分別以無水乙醇、無水甲醇、DMSO、蒸餾水、無溶劑作溶劑時(shí)探究不同溶劑對(duì)該反應(yīng)產(chǎn)率的影響。實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象：DMSO作溶劑時(shí)反應(yīng)初始呈淡黃色渾濁溶液，加熱至完全融化后為金黃色澄清透明溶液，反應(yīng)結(jié)束后燒瓶?jī)?nèi)混合物呈橘紅色澄清透明粘稠狀態(tài)，經(jīng)冷卻抽濾后產(chǎn)物呈淡黃色粉末。無水乙醇、無水甲醇作溶劑時(shí)反應(yīng)開始呈淡黃色渾濁，加熱5分鐘左右呈黃色澄清溶液，反應(yīng)終點(diǎn)時(shí)混合物呈金黃色透明溶液，經(jīng)冰水浴冷卻分層，上層為淡黃色濁液，下層為橙紅色澄清透明粘稠液體，抽濾后產(chǎn)物呈黃色片狀固體。以蒸餾水作溶劑時(shí)開始加熱攪拌10min由淡黃色渾濁狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榘S色乳狀物，繼續(xù)加熱逐漸變?yōu)榈S色澄清透明溶液抽濾后產(chǎn)物為白色粉末狀固體。表3不同種類溶劑對(duì)產(chǎn)率的影響Table3Effectofthekindofsolventonreactoryield溶劑種類DMSO無水乙醇無水甲醇蒸餾水無溶劑產(chǎn)品質(zhì)量(g)0.18850.30360.13450.10230.5662產(chǎn)率(%)6.5010.454.633.5219.50由上表可以清晰的看出溶劑的選擇對(duì)反應(yīng)產(chǎn)量有很大的影響。甲醇和蒸餾水做溶劑時(shí)產(chǎn)率比較低，無水乙醇做溶劑時(shí)產(chǎn)率較高，而無溶劑時(shí)該反應(yīng)的產(chǎn)率最高為19.26%。故此反應(yīng)在無溶劑時(shí)產(chǎn)率最高。3.2催化劑種類對(duì)產(chǎn)率的影響在原料配比不變，回流溫度70℃，反應(yīng)時(shí)間30min，催化劑用量均為5g通過,改變催化劑的種類來探究各種催化劑對(duì)該反應(yīng)的影響從而找到適宜的催化劑。高錳酸鉀做催化劑反應(yīng)過程中混合溶液一直顯深紫紅色，可能混合液量太少不至于讓高錳酸鉀固體完全融化，因而反應(yīng)至終點(diǎn)時(shí)仍有部分固體高錳酸鉀存在，用蒸餾水洗滌后，產(chǎn)物量很少。氯化銨做催化劑時(shí)，剛開始反應(yīng)瓶中呈淡黃色渾濁溶液，加熱數(shù)分鐘后為澄清透明溶液，反應(yīng)至終點(diǎn)時(shí)溶液為金紅色，將溶液移入小燒杯中冷卻至室溫后立即有白色晶體析出但是在冰水浴中放置一晚后，白色晶體全部消失，溶液分層，上層呈淡黃色濁液，下層則為金紅色粘稠狀態(tài)，抽濾后得到淡黃色片狀固體。表4不同種類催化劑對(duì)產(chǎn)率的影響Table4Effectofthekindofsolventonreactoryield催化劑種類對(duì)甲基苯磺酸高錳酸鉀氯化銨檸檬酸產(chǎn)品質(zhì)量（g）0.51240.08790.18250.1654產(chǎn)率(%)17.643.036.285.69分析上表會(huì)發(fā)現(xiàn)催化劑的種類選擇與反應(yīng)的產(chǎn)量有很大的關(guān)系，高錳酸鉀和檸檬酸對(duì)催化此反應(yīng)的功效不是很大，可放棄其在DMPMS這類衍生物中作為催化劑的使用；對(duì)甲基苯磺酸對(duì)此類反應(yīng)的催化效應(yīng)相對(duì)較高，所以可作為反應(yīng)的較適宜的催化劑來使用。3.3溫度對(duì)產(chǎn)率的影響保持原料配比不變，以對(duì)甲基苯磺酸為催化劑，催化劑用量都為0.5g,在不同溫度下回流40min,探究溫度對(duì)該反應(yīng)產(chǎn)率的影響。實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象：只有在90℃反應(yīng)結(jié)束后，燒瓶?jī)?nèi)溶液由最初的淡黃色澄清透明溶液轉(zhuǎn)變?yōu)榧t褐色澄清透明粘稠狀液體，其他溫度下的實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象都相似：都是由淡黃色濁液變?yōu)榻瘘S色澄清透明溶液后又化為金紅色粘稠狀態(tài)。表5反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率的影響Table5Theeffectoftemperatureonreactionyield溫度（℃）5060708090產(chǎn)品質(zhì)量（g)0.14200.30520.50280.12500.0826產(chǎn)率(%)4.9010.5117.314.302.84由上表分析可得70攝氏度時(shí)產(chǎn)率最高，50攝氏度反應(yīng)不完全，高于70攝氏度有副產(chǎn)物生成，使反應(yīng)產(chǎn)率降低，例如90攝氏度反應(yīng)終點(diǎn)時(shí)可明顯觀察到反應(yīng)后混合物變色，可見有其他物質(zhì)的生成。由此可見反應(yīng)溫度太高或太低都會(huì)對(duì)產(chǎn)率造成不小的影響，故初步確定該反應(yīng)的最適溫度為70℃。3.4反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響投料比仍為（1.0:1.0:1.1),回流溫度均為70℃，對(duì)甲基苯磺酸做催化劑，調(diào)整反應(yīng)時(shí)間來確定該反應(yīng)的最佳反應(yīng)時(shí)間。表6回流時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響Table6Effectoftimeonreactoryield反應(yīng)時(shí)（min）2030456075產(chǎn)品質(zhì)量（g）0.12480.60730.50480.47280.3025產(chǎn)率（%）4.3020.9117.3816.2810.42待反應(yīng)結(jié)束后冰水浴冷卻抽濾，產(chǎn)品都為淡黃色絮狀固體?；亓?0分鐘時(shí)產(chǎn)率最高，20分鐘時(shí)反應(yīng)不充分產(chǎn)率很低，反應(yīng)時(shí)間過長(zhǎng)有各種副反應(yīng)發(fā)生，既浪費(fèi)反應(yīng)物，產(chǎn)率還降低了。因而該反應(yīng)的最佳回流時(shí)間為30分鐘。3.5原料摩爾比對(duì)產(chǎn)率的影響反應(yīng)過程中其他實(shí)驗(yàn)條件不變，只改變反應(yīng)物的摩爾比，實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象：均是由淡黃色渾濁溶液在加入熱攪拌回流逐漸變?yōu)榈S色澄清透明溶液，繼續(xù)回流至反應(yīng)終點(diǎn)時(shí)混合液呈金黃色，冰水浴冷卻抽濾后呈淡黃色粉末狀固體。由下表中可看出摩爾比為1.0:1.0:1.1時(shí)產(chǎn)率最高。表7原料配比對(duì)產(chǎn)率的影響摩爾比1.0:1.0:1.11.0:1.0:0.91.0:1.o:0.81:0.9:0.81.0:0.8:0.8產(chǎn)品質(zhì)量(g)0.70120.54620.57680.61180.4521產(chǎn)率（%）24.1518.8119.8621.0715.57Table7Effectoftheratioofrawmaterialsonreactoryield3.6較佳條件下反應(yīng)的平行實(shí)驗(yàn)稱取對(duì)硝基苯甲醛1.21g、乙酰乙酸乙酯1.0mL、硫脲0.67g、反應(yīng)溫度70℃、回流時(shí)間為30min，對(duì)甲基苯磺酸0.5000g。探究以上討論的最佳條件下的產(chǎn)率，結(jié)果見表8。表8較佳條件下的平行實(shí)驗(yàn)Table8Theparrallelexperimentunderoptimalconditions組別ABCDE含量（g）0.74210.72340.69400.71260.6534產(chǎn)率（%）25.5524.9123.9024.5422.50上述五組平行實(shí)驗(yàn)產(chǎn)率均在百分之二十以上，經(jīng)后處理過后，產(chǎn)物性狀均為淡黃色粉末狀固體，證明以上條件為最適反應(yīng)條件。3.7紅外光譜圖對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行紅外表征，結(jié)果如下圖所示：圖16-甲基-4-對(duì)硝基苯基-5-乙氧羰基-3,4-二氫嘧啶-2-硫酮的IR譜圖Figure1IRspectrumof6-methyl-4-p-nitrophenyl-5-carbethoxy-3,4-dihydropyimidin-2-thione對(duì)硝基苯基-5-乙氧羰基-3,4-二氫嘧啶-2-硫酮的紅外光譜圖，3327cm-1為N-H伸縮振動(dòng)吸收峰；3168-3099cm-1為苯環(huán)C-H伸縮振動(dòng)吸收峰；2975cm-1為飽和的C-H伸縮振動(dòng)吸收峰；1669cm-1為酯基伸縮振動(dòng)；1565-1517cm-1處是芳環(huán)上硝基的氮氧1330cm-1為苯環(huán)碳骨架伸縮振動(dòng)的特性峰，伸縮振動(dòng)吸收峰；1283-1123cm-1為硫羰基的C=S伸縮振動(dòng)峰。通過對(duì)以上吸收波的波長(zhǎng)與IR圖譜相對(duì)應(yīng)，可以得出該圖譜的主要基團(tuán)與6-甲基-4-對(duì)硝基苯基-5-乙氧羰基-3,4-二氫嘧啶-2-硫酮的結(jié)構(gòu)基本一致。3.8結(jié)論通過上述對(duì)實(shí)驗(yàn)條件測(cè)定所得出的各種因素對(duì)最終產(chǎn)物6-甲基-4-對(duì)硝基苯基-5-乙氧羰基-3,4-二氫嘧啶-2-硫酮的合成研究，進(jìn)行單一變量實(shí)驗(yàn)，可以判斷出該反應(yīng)的最佳實(shí)驗(yàn)條件以n1:n2:n3為1.0:1.0:1.1最好、且溫度為70℃、時(shí)間30min、對(duì)甲基苯磺酸為催化劑，產(chǎn)率約為25%。此反應(yīng)操作簡(jiǎn)單，處理容易，與傳統(tǒng)的Biginelli反應(yīng)相比，反應(yīng)條件更加溫和，時(shí)間也大大縮短。4展望此論文通過單因素變量實(shí)驗(yàn)，依次改變?nèi)軇┓N類、催化劑種類、反應(yīng)溫度等實(shí)驗(yàn)條件，初步確定合成6-甲基-4-對(duì)硝基苯基-5-乙氧羰基-3,4-二氫嘧啶-2-硫酮的較佳條件，產(chǎn)率約為25%，為此若在實(shí)際生產(chǎn)過程中使用該方法，則需進(jìn)一步改進(jìn)來提高產(chǎn)率。目前，用Biginelli反應(yīng)合成DHPMs的衍生物的技術(shù)流程已基本成型，而且一些新型的綠色催化劑、溶劑等的試劑也運(yùn)用其中，既經(jīng)濟(jì)又環(huán)保同時(shí)對(duì)反應(yīng)活性也有很大促進(jìn)作用。部分嘧啶酮類衍生物具有很高的藥理活性，對(duì)腫瘤、癌癥等都有抑制作用。但同時(shí)此類藥物會(huì)給人體自身細(xì)胞造成傷害。因此，對(duì)于DMPMs類藥物的合成，我們既要考慮產(chǎn)量，也要考慮藥物分子的耐受性及廣譜性。故研究者們對(duì)此類藥物的研發(fā)發(fā)仍在不斷地進(jìn)行中。

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