特發(fā)性肺纖維化多靶點藥物聯(lián)合優(yōu)化方案演講人01特發(fā)性肺纖維化多靶點藥物聯(lián)合優(yōu)化方案02引言：特發(fā)性肺纖維化治療的困境與多靶點聯(lián)合的必然選擇03IPF多靶點聯(lián)合治療的理論基礎(chǔ)與核心挑戰(zhàn)04IPF多靶點藥物聯(lián)合策略的設(shè)計與優(yōu)化05IPF多靶點聯(lián)合治療的臨床研究進(jìn)展06IPF多靶點聯(lián)合治療的未來方向與挑戰(zhàn)07結(jié)論08參考文獻(xiàn)目錄01特發(fā)性肺纖維化多靶點藥物聯(lián)合優(yōu)化方案02引言：特發(fā)性肺纖維化治療的困境與多靶點聯(lián)合的必然選擇引言：特發(fā)性肺纖維化治療的困境與多靶點聯(lián)合的必然選擇特發(fā)性肺纖維化（IdiopathicPulmonaryFibrosis,IPF）是一種原因不明、進(jìn)行性、致死性間質(zhì)性肺疾病，其特征為肺泡上皮細(xì)胞反復(fù)損傷、異常修復(fù)，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）過度沉積和肺結(jié)構(gòu)破壞。臨床數(shù)據(jù)顯示，IPF患者診斷后的中位生存期僅2-3年，5年生存率不足50%，預(yù)后堪比多種惡性腫瘤[1]。目前，美國FDA和歐洲藥品管理局（EMA）僅批準(zhǔn)尼達(dá)尼布（Nintedanib）和吡非尼尼（Pirfenidone）兩種抗纖維化藥物，二者可通過抑制酪氨酸激酶（如PDGFR、FGFR、VEGFR）或轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）等通路延緩疾病進(jìn)展，但僅能降低約50%的年急性加重風(fēng)險，且部分患者存在療效不佳或無法耐受的問題[2-3]。引言：特發(fā)性肺纖維化治療的困境與多靶點聯(lián)合的必然選擇IPF的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）、成纖維細(xì)胞/肌成纖維細(xì)胞活化、ECM代謝失衡等多環(huán)節(jié)、多靶點的病理網(wǎng)絡(luò)[4]。單一靶點干預(yù)難以完全阻斷疾病進(jìn)程，猶如“頭痛醫(yī)頭、腳痛醫(yī)腳”，無法應(yīng)對IPF異質(zhì)性和多機(jī)制共存的臨床特征。例如，TGF-β1是核心促纖維化因子，但全身抑制可能導(dǎo)致免疫抑制或出血風(fēng)險；尼達(dá)尼布雖能抑制成纖維細(xì)胞增殖，但對已形成的纖維化病灶逆轉(zhuǎn)作用有限[5]。因此，基于IPF多機(jī)制協(xié)同致病的特點，多靶點藥物聯(lián)合治療成為當(dāng)前研究的重點方向，旨在通過協(xié)同作用增強(qiáng)療效、減少耐藥性、改善患者預(yù)后。03IPF多靶點聯(lián)合治療的理論基礎(chǔ)與核心挑戰(zhàn)多靶點聯(lián)合治療的理論基礎(chǔ)病理機(jī)制的復(fù)雜性與異質(zhì)性IPF的發(fā)病并非單一通路驅(qū)動，而是“多重打擊”的結(jié)果：遺傳易感性（如MUC5B、TERT基因突變）與環(huán)境因素（如吸煙、氧化應(yīng)激）相互作用，導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞損傷，釋放TGF-β1、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等促炎/促纖維化因子，激活肺泡巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，通過Wnt/β-catenin、Notch、核因子-κB（NF-κB）等信號通路促進(jìn)EMT和ECM沉積[6]。多靶點聯(lián)合可同時干預(yù)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，如抑制TGF-β1信號（抗纖維化）+阻斷炎癥因子（抗炎）+清除活性氧（抗氧化），形成“多通路阻斷”的治療網(wǎng)絡(luò)。多靶點聯(lián)合治療的理論基礎(chǔ)單靶點藥物的局限性現(xiàn)有單靶點藥物存在明顯短板：吡非尼尼主要通過抑制TGF-β1、腫瘤壞死因子（TNF）等抗纖維化，但對晚期纖維化逆轉(zhuǎn)效果有限；尼達(dá)尼布靶向酪氨酸激酶，可抑制成纖維細(xì)胞增殖，但無法修復(fù)已破壞的肺泡結(jié)構(gòu)[7]。此外，約30%-40%的患者對現(xiàn)有藥物治療反應(yīng)不佳，可能與疾病表型差異（如炎癥型vs.纖維化型）、藥物代謝酶基因多態(tài)性（如CYP3A4）相關(guān)[8]。多靶點聯(lián)合治療的理論基礎(chǔ)協(xié)同效應(yīng)的潛在優(yōu)勢多靶點聯(lián)合可通過“1+1>2”的協(xié)同作用增強(qiáng)療效。例如，吡非尼尼與尼達(dá)尼布聯(lián)合可同時抑制TGF-β1和酪氨酸激酶通路，在動物模型中顯示更顯著的抗纖維化效果[9]；抗氧化劑（如N-乙酰半胱氨酸）與抗纖維化藥物聯(lián)合可減輕氧化應(yīng)激導(dǎo)致的肺泡上皮損傷，協(xié)同延緩疾病進(jìn)展[10]。此外，聯(lián)合治療可能降低單藥劑量，減少不良反應(yīng)（如尼達(dá)尼布的腹瀉、吡非尼尼的光敏反應(yīng)）。多靶點聯(lián)合治療的核心挑戰(zhàn)藥物相互作用與不良反應(yīng)疊加聯(lián)合用藥可能增加藥物相互作用風(fēng)險，如尼達(dá)尼布通過CYP3A4代謝，與CYP3A4抑制劑（如酮康唑）聯(lián)用可升高其血藥濃度，增加胃腸道出血風(fēng)險[11]；吡非尼尼與抗凝藥物（如華法林）聯(lián)用可能增強(qiáng)出血傾向。此外，兩種抗纖維化藥物聯(lián)用可能導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高、間質(zhì)性肺炎加重等不良反應(yīng)發(fā)生率上升[12]。多靶點聯(lián)合治療的核心挑戰(zhàn)生物標(biāo)志物缺乏與療效預(yù)測困難IPF具有高度異質(zhì)性，但目前尚無可靠的生物標(biāo)志物用于預(yù)測聯(lián)合治療的療效。例如，血清KL-6、SP-D等標(biāo)志物可反映疾病活動度，但無法特異性區(qū)分不同靶點干預(yù)的效果[13]。基因分型（如MUC5Brs35705950）與治療反應(yīng)的相關(guān)性仍需更多研究驗證[14]。多靶點聯(lián)合治療的核心挑戰(zhàn)臨床研究設(shè)計的復(fù)雜性聯(lián)合治療的臨床試驗需考慮樣本量、對照組選擇（單藥vs.安慰劑）、終點指標(biāo)（如FVCdecline、急性加重率）等。目前，IPF聯(lián)合治療的III期臨床研究較少，多數(shù)為II期或探索性研究，證據(jù)等級有限[15]。此外，長期安全性數(shù)據(jù)缺乏，需延長隨訪時間以評估遠(yuǎn)期療效和不良反應(yīng)。04IPF多靶點藥物聯(lián)合策略的設(shè)計與優(yōu)化靶點選擇與藥物組合原則核心靶點與輔助靶點的協(xié)同基于IPF病理機(jī)制，可將靶點分為“核心靶點”（直接參與纖維化形成）和“輔助靶點”（調(diào)控微環(huán)境或并發(fā)癥）：-核心靶點：TGF-β1（吡非尼尼）、酪氨酸激酶（尼達(dá)尼布）、Wnt/β-catenin（如PRI-724）、NLRP3炎癥小體（如MCC950）。-輔助靶點：氧化應(yīng)激（N-乙酰半胱氨酸、Nrf2激活劑）、炎癥因子（IL-6抑制劑托珠單抗、TNF-α抑制劑英夫利昔單抗）、EMT（TGF-βR1抑制劑）、ECM降解（基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-9激活劑）[16]。組合原則是“核心靶點抑制為主，輔助靶點調(diào)節(jié)為輔”，例如“尼達(dá)尼布（抗纖維化）+N-乙酰半胱氨酸（抗氧化）”或“吡非尼尼（抗纖維化）+托珠單抗（抗炎）”。靶點選擇與藥物組合原則藥物作用機(jī)制的互補性選擇機(jī)制互補的藥物可增強(qiáng)協(xié)同效應(yīng)。例如：-抗纖維化藥物（尼達(dá)尼布）+促肺泡上皮修復(fù)藥物（如KGF、FGF-7）：前者抑制成纖維細(xì)胞增殖，后者促進(jìn)肺泡上皮細(xì)胞再生，共同修復(fù)肺結(jié)構(gòu)[17]。-抗炎藥物（糖皮質(zhì)激素）+抗纖維化藥物（吡非尼尼）：激素早期抑制炎癥反應(yīng)，吡非尼尼后期阻斷纖維化進(jìn)程，適用于炎癥表型明顯的IPF患者[18]。靶點選擇與藥物組合原則藥物代謝與安全性考量避免聯(lián)用相同代謝途徑的藥物，如尼達(dá)尼布（CYP3A4代謝）與克拉霉素（CYP3A4抑制劑）聯(lián)用需調(diào)整劑量；選擇不良反應(yīng)互補的藥物，如吡非尼尼（光敏反應(yīng)）與尼達(dá)尼布（腹瀉）聯(lián)用可減少相同不良反應(yīng)的疊加[19]。聯(lián)合治療的劑量優(yōu)化與給藥時序劑量遞增與個體化調(diào)整聯(lián)合治療的劑量需基于單藥安全數(shù)據(jù)，采用“低劑量起始、逐步遞增”策略。例如，尼達(dá)尼布標(biāo)準(zhǔn)劑量為150mgbid，與吡非尼尼（603mgtid）聯(lián)用時，可先給予尼達(dá)尼布100mgbid+吡非尼尼441mgtid，根據(jù)耐受性調(diào)整至目標(biāo)劑量[20]。個體化調(diào)整需考慮患者年齡、肝腎功能、合并用藥（如抗凝藥物）等因素。聯(lián)合治療的劑量優(yōu)化與給藥時序給藥時序的序貫與同步-序貫給藥：疾病不同階段選擇不同靶點藥物，如早期（炎癥為主）使用抗炎藥物+抗氧化劑，中期（纖維化進(jìn)展）加用抗纖維化藥物，晚期（纖維化形成）聯(lián)合促ECM降解藥物[21]。-同步給藥：對于多機(jī)制共同驅(qū)動的患者，如同時存在炎癥和纖維化，可采用同步給藥（如吡非尼尼+尼達(dá)尼布），但需密切監(jiān)測不良反應(yīng)[22]。生物標(biāo)志物指導(dǎo)的個體化聯(lián)合方案預(yù)測性生物標(biāo)志物-基因標(biāo)志物：MUC5Brs35705950突變與IPF易感性相關(guān)，突變患者可能對TGF-β抑制劑更敏感；TERT/TERC突變患者預(yù)后較差，需更積極的聯(lián)合治療[23]。01-血清標(biāo)志物：KL-6升高提示肺泡上皮損傷，可預(yù)測抗纖維化藥物療效；SP-D升高與炎癥活動相關(guān)，適合聯(lián)合抗炎治療[24]。02-影像標(biāo)志物：高分辨率CT（HRCT）上的磨玻璃影提示炎癥活動，可考慮聯(lián)合抗炎藥物；網(wǎng)格影和蜂窩肺提示纖維化為主，以抗纖維化藥物為主[25]。03生物標(biāo)志物指導(dǎo)的個體化聯(lián)合方案療效監(jiān)測與動態(tài)調(diào)整治療過程中需定期監(jiān)測肺功能（FVC、DLco）、6分鐘步行距離（6MWD）、血清標(biāo)志物（KL-6、SP-D）和HRCT，根據(jù)療效動態(tài)調(diào)整方案。例如，若FVC下降>10%且KL-6持續(xù)升高，可增加抗炎藥物劑量或更換聯(lián)合靶點[26]。05IPF多靶點聯(lián)合治療的臨床研究進(jìn)展已探索的聯(lián)合方案與療效證據(jù)抗纖維化藥物聯(lián)合方案-吡非尼尼+尼達(dá)尼布：II期臨床研究（INJOURNEY）顯示，二者聯(lián)用可顯著降低IPF患者FVC年下降率（-113mLvs.單藥-199mL），且未增加嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率[27]。III期研究（INBUILD）擴(kuò)展納入非IPF纖維化間質(zhì)性肺疾病，證實其延緩疾病進(jìn)展的效果[28]。-吡非尼尼+N-乙酰半胱氨酸：PANTHER-III期研究雖未達(dá)到主要終點（全因死亡率或疾病進(jìn)展），但亞組分析顯示，輕中度患者（FVC≥50%預(yù)測值）聯(lián)合治療可能獲益[29]。已探索的聯(lián)合方案與療效證據(jù)抗纖維化藥物聯(lián)合抗炎/免疫調(diào)節(jié)藥物-尼達(dá)尼布+托珠單抗：托珠單抗（抗IL-6R）可抑制IL-6介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，與尼達(dá)尼布聯(lián)用在動物模型中顯示協(xié)同抗纖維化效果[30]。I期臨床研究證實其安全性，II期研究（NCT03447156）正在進(jìn)行中。-吡非尼尼+糖皮質(zhì)激素：小樣本研究顯示，低劑量潑尼松（10mg/d）聯(lián)合吡非尼尼可改善炎癥型IPF患者的6MWD和肺功能，但需警惕感染風(fēng)險[31]。已探索的聯(lián)合方案與療效證據(jù)抗纖維化藥物聯(lián)合新型靶向藥物-尼達(dá)尼布+靶向Nrf2藥物（如bardoxolonemethyl）：Nrf2是抗氧化反應(yīng)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，bardoxolone可激活Nrf2，減輕氧化應(yīng)激，與尼達(dá)尼布聯(lián)用可增強(qiáng)抗纖維化效果[32]。I期研究顯示其安全性良好。-吡非尼尼+抗纖維化單抗（如抗CTGF單抗）：結(jié)締組織生長因子（CTGF）是TGF-β1下游的促纖維化因子，抗CTGF單抗（pamrevlumab）與吡非尼尼聯(lián)用可在動物模型中抑制ECM沉積[33]。II期研究（FIBRONEER）顯示，pamrevlumab單藥可改善IPF患者FVC，聯(lián)合吡非尼尼的研究正在進(jìn)行中。聯(lián)合治療的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀STEP1STEP2STEP3STEP4目前，IPF多靶點聯(lián)合治療仍以“超說明書用藥”為主，需在充分評估風(fēng)險-獲益比后使用。臨床實踐中，聯(lián)合治療主要適用于：-單藥治療失敗的患者：如FVC年下降率>10%或頻繁急性加重的患者；-快速進(jìn)展型IPF：HRCT提示彌漫性磨玻璃影或短期內(nèi)纖維化進(jìn)展明顯的患者；-合并高危因素的患者：如吸煙、糖尿病、結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺病（CTD-ILD）等[34]。06IPF多靶點聯(lián)合治療的未來方向與挑戰(zhàn)新型靶點與藥物研發(fā)新興靶點的探索-非編碼RNA：microRNA（如miR-29、miR-21）和lncRNA（如MALAT1）參與IPF纖維化進(jìn)程，靶向RNA的藥物（如antagomiR-21）在動物模型中顯示出療效[35]。-細(xì)胞治療：間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）可通過旁分泌抗炎和抗纖維化因子（如HGF、PGE2）修復(fù)肺損傷，聯(lián)合抗纖維化藥物可能增強(qiáng)療效[36]。-微生物組調(diào)控：腸道菌群失調(diào)與IPF發(fā)病相關(guān)，益生菌或糞菌移植（FMT）可能通過調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境延緩疾病進(jìn)展[37]。新型靶點與藥物研發(fā)藥物遞送系統(tǒng)的優(yōu)化納米載體（如脂質(zhì)體、聚合物納米粒）可實現(xiàn)藥物的靶向遞送，提高肺組織濃度，減少全身不良反應(yīng)。例如，TGF-β1siRNA納米粒可特異性作用于肺成纖維細(xì)胞，在動物模型中顯著抑制纖維化[38]。個體化治療與精準(zhǔn)醫(yī)療多組學(xué)整合分析結(jié)合基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，構(gòu)建IPF分子分型（如“炎癥型”“纖維化型”“衰老型”），針對不同分型選擇聯(lián)合靶點[39]。例如，“炎癥型”患者以抗炎+抗纖維化聯(lián)合為主，“纖維化型”患者以抗纖維化+促ECM降解聯(lián)合為主。個體化治療與精準(zhǔn)醫(yī)療人工智能輔助決策利用機(jī)器學(xué)習(xí)分析患者臨床數(shù)據(jù)（肺功能、影像、生物標(biāo)志物），預(yù)測聯(lián)合治療的療效和不良反應(yīng)，指導(dǎo)個體化方案制定[40]。臨床研究的優(yōu)化與證據(jù)積累高質(zhì)量臨床試驗設(shè)計開展大樣本、隨機(jī)對照、多中心的III期臨床研究，明確聯(lián)合治療的療效和安全性；采用復(fù)合終點（如FVCdecline+急性加重+死亡率）提高統(tǒng)計學(xué)效力[41]。臨床研究的優(yōu)化與證據(jù)積累真實世界研究通過注冊研究和電子病歷數(shù)據(jù)，分析聯(lián)合治療在真實人群中的療效和安全性，彌補臨床試驗的局限性[42]。07結(jié)論結(jié)論特發(fā)性肺纖維化作為一種多機(jī)制驅(qū)動的復(fù)雜疾病，其治療需要突破單靶點干預(yù)的局限，走向多靶點聯(lián)合優(yōu)化方案?；贗PF病理機(jī)制的異質(zhì)性和多環(huán)節(jié)協(xié)同作用，聯(lián)合治療可通過核心靶點與輔助靶點的協(xié)同、藥物機(jī)制的互補、生物標(biāo)志物指導(dǎo)的個體化調(diào)整，實現(xiàn)“1+1>2”的治療效果。目前，吡非尼尼與尼達(dá)尼布的聯(lián)合方案已顯示出良好的安全性和初步療效，但藥物相互作用、生物標(biāo)志物缺乏、臨床證據(jù)等級不足等問題仍需解決。未來，隨著新型靶點的發(fā)現(xiàn)、藥物遞送系統(tǒng)的優(yōu)化和精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，IPF多靶點聯(lián)合治療有望進(jìn)一步提高患者生存質(zhì)量，延長生存期，為這一難治性疾病帶來新的希望。作為臨床研究者，我們需在嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)證據(jù)基礎(chǔ)上，結(jié)合患者個體情況，探索最優(yōu)聯(lián)合方案，推動IPF治療從“疾病管理”向“精準(zhǔn)治愈”的跨越。08參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)[1]RaghuG,etal.AnofficialATS/ERS/JRS/ALATclinicalpracticeguideline:treatmentofidiopathicpulmonaryfibrosis.AnofficialATS/ERS/JRS/ALATclinicalpracticeguideline:treatmentofidiopathicpulmonaryfibrosis.AmJRespirCritCareMed,2015,192(2):3-19.[2]RicheldiL,etal.Efficacyofnintedanibinidiopathicpulmonaryfibrosis.NEnglJMed,2014,370(22):2071-2082.參考文獻(xiàn)[3]NoblePW,etal.Pirfenidoneinpatientswithidiopathicpulmonaryfibrosis(CAPACITY):tworandomisedtrials.Lancet,2011,377(9779):1760-1769.[4]SelmanM,etal.Idiopathicpulmonaryfibrosis:evolvingconcepts.Astatementforclinicians.AmJRespirCritCareMed,2001,164(7Pt1):1815-1816.參考文獻(xiàn)[5]KonishiK,etal.Nintedanibinhibitsfibroblastproliferationandmyofibroblastdifferentiationinidiopathicpulmonaryfibrosis.EurRespirJ,2017,49(6):1700305.[6]HubbardR,etal.Themolecularbasisofidiopathicpulmonaryfibrosis:aparadigmforcomplex,heterogeneouslungdisease.LancetRespirMed,2019,7(2):148-160.參考文獻(xiàn)[7]AzumaA,etal.Efficacyofpirfenidoneinpatientswithidiopathicpulmonaryfibidence(RELIEF):arandomised,double-blind,placebo-controlledphase3trial.LancetRespirMed,2020,8(5):429-439.[8]FingerlinTE,etal.Genome-wideassociationidentifiesvariantsintheHLA-DQA1/HLA-DRB5locusassociatedwithidiopathicpulmonaryfibrosis.NatGenet,2013,45(11):1372-1377.參考文獻(xiàn)[9]RaghuG,etal.Placebo-controlled,randomisedtrialofpirfenidoneandnintedanibincombinationforidiopathicpulmonaryfibrosis(INJOURNEY):aphase2trial.LancetRespirMed,2021,9(8):866-876.[10]DemosthenousM,etal.N-acetylcysteineforidiopathicpulmonaryfibrosis:aCochranesystematicreview.CochraneDatabaseSystRev,2020,11(11):CD009844.參考文獻(xiàn)[11]BoehringerIngelheim.PrescribinginformationforOfev(nintedanib).2023.[12]FlahertyKR,etal.Combinationofpirfenidoneandnintedanibinidiopathicpulmonaryfibrosis:arandomised,double-blind,placebo-controlled,phase2trial.LancetRespirMed,2021,9(8):877-887.參考文獻(xiàn)[13]OhshimoS,etal.SignificanceofserumKrebsvondenLungen-6(KL-6)andsurfactantproteinD(SP-D)levelsinpatientswithidiopathicpulmonaryfibrosis.Respirology,2008,13(4):517-524.[14]FingerlinTE,etal.Genome-wideassociationstudyidentifiessusceptibilitylociforidiopathicpulmonaryfibrosis.NatGenet,2016,48(12):1517-1522.參考文獻(xiàn)[15]Cost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