單親二體相關(guān)糖代謝異常研究進展20261980年Engel［1］首次提出單親二體(uniparentaldisomy，UPD)的概念，指兩條同源染色體或染色體上的部分片段或者等位基因均遺傳自同一親本，與另一親本無關(guān)的現(xiàn)象。UPD在人類疾病中的作用尚不完全清楚，部分原因是疾病相關(guān)印記基因很難通過傳統(tǒng)方法檢測。近年來發(fā)現(xiàn)一些糖代謝異常相關(guān)基因，其作用是通過UPD介導的，并且血糖異常持續(xù)時間更長，表現(xiàn)更為嚴重。因而識別UPD與疾病的診斷和治療密切相關(guān)。1

UPD的形成機制及發(fā)生率UPD通常是由兩次染色體不分離引起的，第1次發(fā)生在減數(shù)分裂，第2次發(fā)生在有絲分裂。染色體不分離后，通過三體營救、單體營救、有絲分裂交叉互換等導致UPD的產(chǎn)生。此外染色體結(jié)構(gòu)異常：羅伯遜易位、等臂染色體、衍生染色體和倒位也可導致UPD［2］。大多數(shù)染色體發(fā)生UPD并沒有臨床表現(xiàn)，但一些染色體發(fā)生UPD時，通過印記基因或隱性基因純合突變導致相應(yīng)的異常表型?；蚪M印記（genomicimprinting）是指通過DNA甲基化、組蛋白修飾等使來源于雙親的基因呈現(xiàn)特異性表達的現(xiàn)象，存在基因組印記的基因被稱為印記基因（imprintedgene）［3］。UPD可造成基因組印記障礙，使印記基因過表達或不表達，從而導致印記遺傳病（imprintingdisorders）。此外，單親二體也會導致隱性遺傳病的發(fā)生［2］。

根據(jù)臨床表現(xiàn)推斷，UPD的發(fā)生率為1/5000~1/3500［4］，主要集中在6、7、11、14、15號染色體上。由于UPD在核型上表現(xiàn)“正?！?，傳統(tǒng)染色體核型分析難以檢測，容易導致漏診或誤診，使其發(fā)生率可能被低估［4］。2

UPD相關(guān)臨床表型

UPD的印記遺傳病和隱性遺傳病的臨床表現(xiàn)多樣，主要涉及生長、代謝和神經(jīng)系統(tǒng)異常［5］。（1）先天性高胰島素性低血糖（congenitalhyperinsulinismhypoglycemia,CHI；OMIM#601820）：是嬰兒和兒童持續(xù)低血糖最常見的原因。父系遺傳的ABCC8或KCNJ11基因隱性突變同時合并局限于胰腺的染色體11p15區(qū)域的父系單親同二體通常引起胰腺局灶性病變，導致胰島素分泌失調(diào)，二氮嗪治療效果欠佳，往往需要手術(shù)切除胰腺［6］。（2）新生兒暫時性糖尿?。╰ransientneonataldiabetesmellitus,TNDM；OMIM

#601410）：生后不久出現(xiàn)高血糖，可在嬰兒期自發(fā)緩解，但可能在兒童期或青春期復發(fā)為永久性糖尿病。由染色體6q24.2上LAGL1和HYMAI印記位點過度表達引起，當TNMD同時合并巨舌和（或）其他認知障礙時強烈提示UPD［7］。（3）Russellsilversyndrome（RSS，OMIM

#180860）：主要表現(xiàn)為宮內(nèi)生長受限、出生后生長不良、大頭畸形、身體不對稱和低血糖。5%~10%是由母源7號染色體UPD所致［8］。(4)Beckwith-Widemannsyndrome（BWS，OMIM

#130650）［9］：一種先天性生長過度綜合征，表現(xiàn)為巨大兒、新生兒高胰島素性低血糖、巨舌癥、腹壁缺陷和偏側(cè)肥大。部分性父源11p15.5區(qū)域UPD約占BWS患者的20%，主要相關(guān)致病因子是位于父源染色體上的胰島素樣生長因子2（IGF2）的雙倍表達。3

UPD相關(guān)的糖代謝異常UPD相關(guān)的糖代謝異?？杀憩F(xiàn)為血糖水平升高，如TNDM和Wolfram綜合征［10］等；也可表現(xiàn)為血糖水平降低，如CHI、BWS和RSS等。UPD相關(guān)的糖代謝異常往往發(fā)病年齡較早且更嚴重。3.1UPD相關(guān)的糖尿病

3.1.1TNDM

UPD相關(guān)的糖尿病主要為單基因糖尿病，如TNDM中60%~70%是由父系6號染色體UPD（UPD6pat）相關(guān)的印記基因過度表達引起的［7］。出生后1周內(nèi)的TNDM或伴嚴重的宮內(nèi)發(fā)育遲緩、非酮癥性高血糖和先天性心臟缺陷等臨床表型多考慮與UPD6pat有關(guān)；并且一些UPD6pat-TNDM患者在糖尿病緩解后也可能出現(xiàn)高胰島素性低血糖［11］。因此在診斷TNDM后，根據(jù)不同病因進行分類至關(guān)重要。

3.1.2遺傳綜合征相關(guān)糖尿病

UPD也可導致遺傳綜合征單基因糖尿病，如Wolfram綜合征［9］、Bloom綜合征［12］等；也可以作為繼發(fā)性糖尿病的病因之一，如Bardet-Biedl綜合征［13］等。血糖升高為原發(fā)疾病的特殊表現(xiàn)或重要組分，往往在病程后期出現(xiàn)，多與遺傳缺陷所致發(fā)育異常或肥胖相關(guān)胰島素抵抗有關(guān)，不同于直接影響胰島β細胞發(fā)育、功能或胰島素作用的單個基因突變所致的單基因糖尿病。

3.1.31型糖尿病

1型糖尿病是一種復雜的自身免疫性疾病，主要是由免疫系統(tǒng)靶向胰島β細胞，導致β細胞損傷和胰島素缺乏［14］。近年來研究發(fā)現(xiàn)，UPD可能與1型糖尿病相關(guān)［15］。一項利用同源人胚胎干細胞衍生的胰島β細胞結(jié)合單細胞多組學、全基因組關(guān)聯(lián)分析的研究中驗證父系遺傳的印記基因DLK1為1型糖尿病的易感基因［16］。

3.1.42型糖尿病

β細胞功能障礙是2型糖尿病的病因和發(fā)病機制的核心，影響β細胞關(guān)鍵基因表達的表觀遺傳調(diào)控在β細胞功能障礙中起主要作用。其中印記基因參與表觀遺傳調(diào)控，并在β細胞發(fā)育和成熟中發(fā)揮關(guān)鍵作用［17］。多個人群隊列研究發(fā)現(xiàn)，印記位點上的單核苷酸多態(tài)性與2型糖尿病相關(guān)，可能是由于這些基因組區(qū)域甲基化的改變［18］。一項全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，印記基因KCNQ1與2型糖尿病關(guān)聯(lián)性最強，尤其是在美洲印第安人中，并且具有很強的親本效應(yīng)：即只有母系遺傳的風險等位基因與胰島素分泌減少和2型糖尿病發(fā)病風險增加有關(guān)［19］。3.2UPD相關(guān)低血糖

CHI是嬰幼兒期及兒童期持續(xù)性、復發(fā)性低血糖最主要的病因。CHI按病程可分為暫時型CHI和持續(xù)型CHI，UPD引起的CHI多為持續(xù)型，常伴有多器官發(fā)育異常，如BWS。BWS是一種多系統(tǒng)印記遺傳病，30%~60%的患兒發(fā)生高胰島素性低血糖，低血糖癥狀通常在幾天內(nèi)消退，但在20%的新生兒中，尤其是UPD所致的BWS，低血糖可能會持續(xù)到出生后的1周或更久，嚴重時需胰腺切除［8］。因此，未發(fā)現(xiàn)HI相關(guān)基因突變的高胰島素血癥患者，應(yīng)考慮BWS并進行UPD檢測［8］。

RSS也是一類典型的與UPD相關(guān)的遺傳病，30%～60%的RSS患者存在11p15區(qū)域的印記控制區(qū)1（imprintingcontrolregion1，ICR1）的DNA甲基化缺失；5%～10%是由7號染色體的母源UPD導致的。RSS患兒約27%發(fā)生低血糖，表現(xiàn)為易怒、面色蒼白和出汗過多，特別是4歲以下兒童，自發(fā)性夜間低血糖發(fā)生率更高［7］。4

UPD引起糖代謝異常的機制UPD覆蓋的區(qū)域涉及基因編碼區(qū)和非編碼區(qū)，直接或間接影響基因表達，進而導致胰島β細胞的增殖、分化和凋亡異常及胰島素分泌失調(diào)，表現(xiàn)為血糖水平升高或降低。4.1UPD區(qū)域覆蓋的基因直接參與糖代謝

迄今為止，已鑒定出至少77個編碼基因參與糖代謝［20］。其中，UPD區(qū)域覆蓋的基因占近1/4，主要位于6、7、11、15和20號染色體上。如位于11號染色體的ABCC8和KCNJ11分別編碼三磷酸腺苷（ATP）敏感性鉀通道（ATP-sensitivepotassiumchannel,KATP）的兩個亞基：磺酰脲受體1和內(nèi)向整流鉀通道。在胰島β細胞中，KATP通道感受血糖濃度，控制胰島素釋放：當血糖升高時，β細胞主動攝取葡萄糖并進行代謝，細胞內(nèi)ATP濃度升高，ATP直接結(jié)合在KATP通道上并使其關(guān)閉，使鉀離子無法外流，導致細胞膜的去極化，激活電壓門控的鈣離子通道，鈣離子內(nèi)流引起胰島素釋放，從而降低血糖濃度。ABCC8和KCNJ11基因的激活突變可減弱ATP對KATP通道正常關(guān)閉的抑制作用，使其保持開放，抑制胰島素分泌，導致TNDM；而失活突變使KATP通道持續(xù)關(guān)閉，胰島素釋放增加，導致高胰島素性低血糖［21］。當母親或父親攜帶ABCC8和KCNJ11致病變異，在此基礎(chǔ)上發(fā)生UPD，便可能導致下一代攜帶純合致病基因，表現(xiàn)為TNDM［10］或CHI［6］。因此，參與糖代謝基因所在的染色體發(fā)生UPD時，導致基因功能障礙，影響胰島β細胞功能或胰島素作用，進而引起糖代謝異常。4.2UPD區(qū)域覆蓋的印記基因?qū)е鹿δ苄曰蚴Ш?/p>

迄今為止已鑒定出150多個印記基因，其在代謝系統(tǒng)（肌肉、脂肪、下丘腦-垂體-腎上腺軸和胰島β細胞）中廣泛表達,特別是早期（胎兒和新生兒）階段調(diào)節(jié)生長、發(fā)育、新陳代謝和行為。印記基因在胰島β細胞的發(fā)育和成熟過程中也發(fā)揮關(guān)鍵作用（表1）［17］。當印記基因所在的染色體發(fā)生UPD時，導致功能性基因失衡，影響胰島β細胞發(fā)育和胰島素分泌，表現(xiàn)為糖代謝異常。在11p15.5區(qū)域，印記中心1和2分別調(diào)控H19和IGF2基因的表達以及KCNQ1和CDKN1C的表達［22］。IGF2是胎兒生長的正調(diào)控因子，過度表達可導致胚胎過度生長，并參與胰島發(fā)育，促進胰島細胞增殖和分化［23］；KCNQ1和CDKN1C則為生長抑制基因，其缺失可能導致生長過度［22］。在胰島β細胞中，KCNQ1參與KATP通道的再極化，其缺失會導致胰島素分泌失調(diào)［24］。當發(fā)生父系UPD時，IGF2過表達，KCNQ1和CDKN1C缺失，可能導致胰島β細胞過度增殖和胰島素分泌增加，表現(xiàn)為高胰島素性低血糖。在6q24區(qū)域，印記基因ZAC1和HYMAI調(diào)控胰腺發(fā)育和胰島素分泌［25］。ZAC1基因參與細胞周期阻滯和細胞凋亡，影響胰島β細胞的分化與功能，并調(diào)節(jié)胰島素分泌［25］。父系UPD時，ZAC1在胰島β細胞中過表達，抑制β細胞增殖并降低胰島素分泌能力，導致糖尿病。然而，HYMAI基因的功能尚不明確，仍需進一步研究。5

UPD的診斷確診UPD對了解疾病復發(fā)風險、臨床病程和預(yù)后有重要意義。存在以下情況應(yīng)考慮UPD：（1）與UPD相關(guān)疾病的臨床、生理或超聲特征相符。（2）不遵循典型孟德爾遺傳模式的疾病。（3）產(chǎn)前或產(chǎn)后檢查發(fā)現(xiàn)14或15號染色體結(jié)構(gòu)異常。（4）已知與UPD表型相關(guān)的染色體的產(chǎn)前三體或單體嵌合體。常用的UPD診斷技術(shù)包括微衛(wèi)星標記分析、染色體微陣列技術(shù)、特異性甲基化檢測、全外顯子測序以及全基因組測序等。建議至少提供兩個有效信息的STR位點，證明為UPD或雙親本遺傳［2］。6總結(jié)與展望本文對UPD在糖代謝異常中臨床表現(xiàn)、致病機制及診斷進行了綜述。UPD是一種常見的、導致多種類型疾病的重要因素，并在胰島β細胞的發(fā)育和胰島素分泌過程中發(fā)揮重要作用。雖然不同分子機制導致的印記遺傳病或常染色體隱性遺傳病均可以表現(xiàn)為糖代謝異常，但越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，UPD相關(guān)的糖代謝異常持續(xù)時間更長，表現(xiàn)更為嚴重。因此，識別和診斷UPD對于疾病治療、臨床病程預(yù)測及家族風險管理至關(guān)重要。