頭頸部鱗癌研究治療進(jìn)展2026頭頸部鱗癌（headandnecksquamouscellcarcinoma,HNSCC）是發(fā)病部位位于口腔、咽部、喉的上皮源性惡性腫瘤，根據(jù)GLOBOCAN2022[1]估算，其全球年新發(fā)患者（不含鼻咽癌）約77.2萬、而死亡患者約38.5萬，提示這種類型的腫瘤惡性程度較高，治療較為困難。另一方面，發(fā)生于該位置的腫瘤還涉及到患者外觀，呼吸、吞咽等功能障礙，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。盡管手術(shù)-放療-化療等多學(xué)科根治策略不斷優(yōu)化，局部晚期患者5年的總體生存率仍在40%-60%左右，而對于復(fù)發(fā)/遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者長期生存率徘徊在5%-20%左右。近年來，隨著免疫、靶向及抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）等藥物研究的進(jìn)展，頭頸部鱗癌的治療模式也逐漸開始出現(xiàn)轉(zhuǎn)變，現(xiàn)將近年頭頸部鱗癌（不包含鼻咽癌）治療的研究進(jìn)展進(jìn)行初步的歸納和總結(jié)。1.復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移（R/M）頭頸部鱗癌1.1初治人群的一線治療進(jìn)展在免疫治療出現(xiàn)之前，EXTREME方案（鉑類+5-FU+西妥昔單抗）是一線R/MHNSCC的標(biāo)準(zhǔn)治療，但總體療效有限，中位總生存期（OS）約10-11個月，毒性負(fù)擔(dān)較重，難以滿足長期生存和耐受性的雙重需求[2]。KEYNOTE-048作為首個頭對頭對比EXTREME的III期隨機(jī)研究，從根本上改變了一線治療格局[3]。研究共納入882例既往未接受系統(tǒng)治療的R/MHNSCC患者，按1:1:1分為帕博利珠單抗單藥、帕博利珠單抗聯(lián)合鉑類+5-FU及EXTREME三組，主要終點為OS，并在PD-L1CPS≥20、CPS≥1及總體人群中分層檢驗。初次報告顯示，帕博利珠單抗單藥組對比EXTREME組在CPS≥20、CPS≥1及總體人群中的中位OS分別為14.9個月vs10.7個月（HR=0.61）、12.3個月

vs10.3個月（HR=0.78）和11.6個月

vs10.7個月（HR=0.85），達(dá)到非劣效并在PD-L1陽性人群中顯示優(yōu)勢；無進(jìn)展生存期（PFS）雖未改善，但應(yīng)答持續(xù)時間明顯長于EXTREME，且≥3級治療相關(guān)不良事件發(fā)生率僅17.0%，顯著低于EXTREME的69.3%。帕博利珠單抗聯(lián)合化療組對比EXTREME組在全人群及各PD-L1階層中同樣展現(xiàn)出穩(wěn)定OS獲益：總體人群、CPS≥20和CPS≥1人群中位OS分別為13.0個月

vs10.7個月（HR=0.77）、14.7個月

vs11.0個月（HR=0.60）和13.6個月

vs10.4個月（HR=0.65），雖中位PFS與EXTREME接近，但OS曲線后段持續(xù)分離，提示部分患者可獲得更持久的疾病控制和生存獲益。基于以上研究結(jié)果，國內(nèi)（結(jié)合LEAP-010研究，其單免疫組數(shù)據(jù)好于KN048）及國外指南相繼批準(zhǔn)了帕博利珠單藥用于PD-L1CPS≥1人群一線治療，以及帕博利珠單抗聯(lián)合鉑類+5-Fu用于未篩選人群一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。2025年對KEYNOTE-048五年隨訪數(shù)據(jù)更新提示[4]，帕博利珠單抗單藥對比EXTREME在CPS≥20人群中的中位OS為14.9個月vs10.8個月（HR=0.61），5年OS率為19.9%vs7.4%；在CPS≥1人群中，中位OS為12.3個月vs10.4個月（HR=0.74），5年OS率為15.4%vs5.5%，提示PD-L1陽性人群中約有一部分患者可獲得≥5年的長期生存。聯(lián)合PF方案化療組的五年數(shù)據(jù)同樣證實其對比EXTREME的穩(wěn)健獲益：CPS≥20人群5年OS率為23.9%vs6.4%，CPS≥1人群為18.2%vs4.3%，總體人群為16.0%vs5.2%。雖然中位PFS仍未明顯改善，但6、12個月PFS率及OS曲線后段優(yōu)勢更加清晰，聯(lián)合方案在需要快速縮瘤且希望兼顧長期控制的患者中，逐漸成為一線治療方案的優(yōu)選。在優(yōu)化一線免疫聯(lián)合化療方案方面，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院開展了一項前瞻、單臂II期研究，評估“帕博利珠單抗+白蛋白紫杉醇+順鉑/卡鉑”作為R/MHNSCC一線治療的療效與安全性[5]。該研究共納入67例患者，中位隨訪12.7個月，客觀緩解率（ORR）62.7%，疾病控制率（DCR）88.1%，中位PFS、緩解持續(xù)時間（DOR）和OS分別為9.7、13.0和18.7個月；最常見的3級不良事件為白細(xì)胞減少（22.4%）和中性粒細(xì)胞減少（28.4%），整體毒性譜可控。該結(jié)果為非5-Fu免疫聯(lián)合化療方案提供了系統(tǒng)前瞻性證據(jù)，為不適合5-Fu或需要門診給藥方案的患者提供了可參考的一線選擇。在KEYNOTE-048既定的“PD-1+含鉑化療”方案之上，也有研究嘗試通過疊加DNA損傷修復(fù)抑制劑進(jìn)一步強(qiáng)化一線治療強(qiáng)度。Adkins等開展的II期單臂試驗將PARP抑制劑奧拉帕利與帕博利珠單抗及卡鉑聯(lián)合應(yīng)用于初治R/MHNSCC患者一線治療，以期提高應(yīng)答深度并延長緩解持續(xù)時間[6]。該研究在總體人群觀察到具有臨床意義的客觀緩解率和可管理的毒性譜，未出現(xiàn)超出三藥已知安全性預(yù)期的新問題。不過，試驗為單臂、小樣本設(shè)計，且未與KEYNOTE-048體系直接對比，目前更多被視為在標(biāo)準(zhǔn)帕博利珠+含鉑基礎(chǔ)上嘗試PARPi強(qiáng)化的探索性證據(jù)，尚不足以改變一線規(guī)范方案。在此基礎(chǔ)上，近年來越來越多研究關(guān)注“特殊人群”及“聯(lián)合強(qiáng)化”策略，以彌補(bǔ)經(jīng)典KEYNOTE-048體系的空白。Wu等的單中心回顧性研究聚焦于ECOGPS≥2的R/M口腔鱗癌（oralcavitysquamouscellcarcinoma,OSCC）患者，這一人群在KEYNOTE-048以及大部分前瞻性研究中基本被排除，現(xiàn)實中多只能接受減量化療或單純支持治療。該研究采用相對“溫和”的EGFR抑制劑尼妥珠單抗聯(lián)合PD-1抑制劑替雷利珠單抗（均為q3w給藥），共納入15例患者，中位隨訪9.6個月[7]。結(jié)果顯示ORR為40%（6/15，均為部分緩解），中位PFS4.0個月，中位OS10.1個月，明顯優(yōu)于既往PS差、無法耐受標(biāo)準(zhǔn)含鉑方案人群的歷史對照。毒性方面以1-2級皮疹、乏力和輕度內(nèi)分泌異常為主，≥3級免疫相關(guān)不良事件極少，未見治療相關(guān)死亡。該研究提示，在PS明顯受損、傳統(tǒng)含鉑化療方案和帕博利珠單抗+化療均難以實施的真實世界R/MOSCC患者中，EGFR抑制劑+PD-1抗體可能提供一種兼顧安全性與腫瘤控制的減毒聯(lián)合方案。另一方面，多項早期試驗開始嘗試在帕博利珠單抗一線標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上疊加新型生物制劑或ADC，以期在PD-L1陽性、尤其是HPV陰性R/MHNSCC中進(jìn)一步提高應(yīng)答率和生存質(zhì)量。Ficerafuspalfa（BCA101）作為一種同時靶向EGFR與TGF-β的雙功能融合蛋白，在KEYNOTE-E28I/Ib期試驗中以單藥或聯(lián)合帕博利珠單抗形式用于晚期EGFR驅(qū)動實體瘤[8]。劑量遞增階段顯示單藥及聯(lián)合方案均具有可管理的毒性譜，最常見治療相關(guān)不良事件為痤瘡樣皮疹和乏力。在針對R/MHNSCC的劑量擴(kuò)展隊列中，重點評估一線HPV陰性、PD-L1CPS≥1的患者[9]：截至2024年4月，28例HPV陰性R/MHNSCC中聯(lián)合治療ORR為64%，CR率18%，中位PFS9.8個月；隨訪延長并更新至2025年ASCO報告時，在28例HPV陰性、CPS≥1患者中，確認(rèn)ORR為54%，未確認(rèn)ORR為64%，CR率21%，DCR89%，中位DOR21.7個月，18個月DOR率57%，中位PFS9.9個月，中位OS21.3個月，2年OS率46%。在PD-1抑制劑已經(jīng)確立一線標(biāo)準(zhǔn)方案的背景下，如此應(yīng)答深度與持續(xù)時間，提示EGFR/TGF-β雙通路阻斷+PD-1抗體有望在HPV陰性、PD-L1陽性的R/MHNSCC中帶來第二個層面的生存獲益，其II/III期注冊研究FORTIFI-HN01已據(jù)此啟動。以抗血管生成為基礎(chǔ)的免疫聯(lián)合同樣是探索的重點之一。Adkins等開展的單中心I/II期試驗將VEGFR2單抗ramucirumab與帕博利珠單抗聯(lián)合，旨在通過VEGF-VEGFR2通路阻斷逆轉(zhuǎn)免疫耐藥微環(huán)境、提高PD-1抑制劑的應(yīng)答比例。研究首先在劑量遞增階段確定了ramucirumab10mg/kgq3w聯(lián)合帕博利珠單抗200mgq3w的推薦II期劑量，隨后在37例一線R/MHNSCC患者中開展擴(kuò)展隊列[10]。結(jié)果顯示，聯(lián)合方案的客觀緩解率明顯高于預(yù)設(shè)的PD-1單藥歷史對照，部分患者可獲得較持久的緩解；安全性方面，3級及以上不良事件以吞咽困難、肺部感染、淋巴細(xì)胞減少、低磷血癥和高血壓為主，但整體毒性譜與單藥預(yù)期相符，未見新的安全性問題。LEAP-010研究為國際（包含中國）多中心，雙盲III期研究，納入未經(jīng)系統(tǒng)治療的一線R/MHNSCC且CPS≥1患者，通過對比帕博利珠單抗單藥，明確其疊加血管靶向藥物侖伐替尼后能否獲得OS的獲益[11]。結(jié)果上看，雖然在第一次期中分析中，聯(lián)合方案顯著提高客觀緩解（46.1%vs25.4%），并帶來PFS優(yōu)勢：mPFS6.2個月

vs2.8個月，HR=0.64，到第二次期中分析（IA2），PFS優(yōu)勢仍維持（mPFS7.0個月

vs2.8個月，HR=0.68）；但是IA2顯示聯(lián)合方案未改善OS，反而轉(zhuǎn)向不利方向：mOS15.0個月

vs17.9個月，HR=1.15；安全性顯示，聯(lián)合組毒性與治療中斷更突出：治療相關(guān)AE89%vs67%，治療相關(guān)≥3級不良反應(yīng)59%vs17%，治療相關(guān)致死3%vs1%。該研究提示：雖然PD-1抗體聯(lián)合血管靶向藥物可以帶來快速的腫瘤控制，但毒副作用明顯升高，腫瘤控制未能轉(zhuǎn)化為生存獲益。ADC藥物與免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合也是當(dāng)前一線R/MHNSCC的重要探索方向。EV-202是一項多隊列、開放標(biāo)簽的II期籃式研究，其中隊列9評估Nectin-4靶向ADCenfortumabvedotin（EV）聯(lián)合帕博利珠單抗在PD-L1CPS≥1R/MHNSCC一線治療中的療效與安全性[12]。入組患者為ECOGPS0-1、未接受過R/M階段系統(tǒng)治療的HNSCC，方案為EV1.25mg/kgd1、8q3w聯(lián)合帕博利珠單抗200mgd1。中位隨訪11.0個月時，共納入41例患者，ORR為39.0%（95%CI

24.2-55.5），DCR75.6%，中位起效時間2.3個月，中位PFS5.1個月，6個月DOR率81.7%，中位DOR和OS尚未成熟，說明一旦獲得應(yīng)答，多數(shù)患者可維持較持久的緩解。安全性方面，任何級別治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為92.7%，≥3級治療相關(guān)不良事件（TRAE）為70.7%，毒性譜與既往EV相關(guān)研究一致，以皮疹、瘙癢、疲勞、周圍神經(jīng)病變等為主，整體可通過劑量調(diào)整和支持治療加以管理?？傮w來看，EV+帕博利珠單抗在PD-L1CPS≥1、一線R/MHNSCC人群中展現(xiàn)了較高的緩解率和較長的緩解持續(xù)時間，有望作為免疫+ADC組合的代表進(jìn)入后續(xù)隨機(jī)對照試驗，但EV的3級及以上毒副作用較高，單藥或聯(lián)合用藥時需要警惕。1.2一線治療失敗人群的治療進(jìn)展盡管KEYNOTE-048及其衍生免疫聯(lián)合方案顯著改善了一線R/MHNSCC的長期生存，但多數(shù)患者最終仍會在治療過程中出現(xiàn)疾病進(jìn)展。對于這一人群，目前缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)二線或后線治療方案，整體療效仍有限。對于免疫及化療失敗后如何進(jìn)行治療仍是目前晚期HNSCC研究中最迫切的臨床問題之一。基于一線免疫暴露后的腫瘤進(jìn)化特征，目前主要的研究方向集中于靶向通路抑制劑（如EGFR），免疫系統(tǒng)的再激活及免疫治療的再挑戰(zhàn)，生物創(chuàng)新制劑如雙特異性抗體及ADC藥物等，以下將按近年研究進(jìn)行匯總：PI3K通路在頭頸鱗癌中具有重要生物學(xué)意義，其中PIK3CA突變/擴(kuò)增、PTEN缺失等異常在相當(dāng)比例患者中出現(xiàn)，使PI3K抑制被視為一線失敗后潛在的靶向策略。早期的BERIL-1的II期隨機(jī)研究顯示，在未接受免疫治療的時代，泛PI3K抑制劑布帕尼西（buparlisib）聯(lián)合紫杉醇較紫杉醇單藥在經(jīng)含鉑治療失敗的R/MHNSCC患者中帶來OS和PFS的改善信號[13]。在此背景下，BURAN設(shè)計為一項國際多中心、III期隨機(jī)對照試驗，針對既往已接受PD-1/PD-L1抑制劑治療后進(jìn)展的R/MHNSCC人群，比較“布帕尼西+紫杉醇”與紫杉醇單藥：487例患者按2∶1隨機(jī)分配，主要終點為OS，并按HPV狀態(tài)、地區(qū)及既往治療線數(shù)分層[14]。2025年公布的主要分析結(jié)果顯示，試驗組與對照組中位OS分別為9.6個月vs9.7個月（HR=1.02，95%CI

0.83-1.26；P=0.85），IRRC評估的中位PFS同為4.1個月（HR=0.97；P=0.77），生存曲線幾乎完全重疊；雖然試驗組確認(rèn)ORR略高（30.3%vs20.7%，未確認(rèn)ORR44.3%vs28.0%），但并未轉(zhuǎn)化為PFS或OS獲益，中位DOR反而較對照組更短（5.6個月vs9.1個月）。毒性方面，布帕尼西聯(lián)合組≥3級治療相關(guān)不良事件發(fā)生率高達(dá)71.0%，明顯高于紫杉醇單藥組的33.8%，總≥3級不良事件為87.5%vs59.4%，以高血糖、皮疹、疲勞及肝功能異常等PI3K抑制劑相關(guān)毒性為主。BURAN作為首個在“免疫治療失敗后”驗證PI3K抑制劑聯(lián)合化療的III期研究，明確提示：在PD-1/PD-L1抑制劑治療失敗后的R/MHNSCC人群中，單純疊加非選擇性PI3K抑制劑雖可提高起始緩解率，但不足以改善疾病控制時間或總生存，且毒性顯著累積，未能復(fù)制BERIL-1在免疫前時代的獲益信號，提示后續(xù)策略應(yīng)更多聚焦于分子分層及免疫耐藥機(jī)制相關(guān)的新靶點。在鉑類耐藥人群中，EGFR靶向及PD-1抑制劑是可以考慮的治療選擇，美國一項多中心多隊列的II期臨床研究中的隊列1，探索了西妥昔單抗聯(lián)合帕博利珠單抗在鉑類耐藥或部分不適合鉑類治療患者中的作用[15]。結(jié)果顯示入組33例患者的6個月ORR為45%（15/33，均為PR），6個月DCR為61%（20/33）；應(yīng)答者中位DOR13.1個月，全隊列中位PFS6.5個月、中位OS18.4個月，并觀察到個別病例出現(xiàn)遲發(fā)深度緩解（SD轉(zhuǎn)PR/CR），探索性分析未見CPS評分與腫瘤應(yīng)答或生存獲益存在顯著相關(guān)。安全性方面，91%（30/33）出現(xiàn)治療相關(guān)不良事件；最常見≥3級TRAE為口腔黏膜炎9%；5例因TRAE停用至少一種研究用藥，未見治療相關(guān)死亡?？傮w而言，該聯(lián)合在既往未用過免疫/EGFR抑制、但鉑耐藥或鉑不適用的R/MHNSCC中顯示出較高緩解率與可管理毒性，但仍需隨機(jī)對照研究驗證其獲益與適用人群。在免疫檢查點抑制劑失敗后的挽救治療方面，EGFR靶向與PD-1抑制劑再挑戰(zhàn)的聯(lián)合策略受到關(guān)注。Hui等開展的單中心回顧性真實世界研究納入一線或二線PD-1抑制劑單藥治療失?。ㄓ跋駥W(xué)進(jìn)展）的R/MHNSCC患者，評估西妥昔單抗聯(lián)合PD-1抑制劑作為挽救治療的療效與安全性[16]。所有28例入組患者均在接受帕博利珠單抗或其他PD-1抗體單藥治療后出現(xiàn)進(jìn)展，隨后接受“標(biāo)準(zhǔn)負(fù)荷/維持劑量西妥昔單抗+同一或另一種PD-1抑制劑”的方案，給藥周期以2-3周為主。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療ORR為46.4%，中位PFS6.87個月，中位OS9.67個月。安全性方面，最常見不良事件為皮疹、瘙癢、輸注反應(yīng)以及輕度內(nèi)分泌異常，≥3級治療相關(guān)不良事件發(fā)生率10.7%（3/28），未見治療相關(guān)死亡或因毒性永久停藥，整體毒性譜與兩藥單用相似。該研究首次提供了PD-1抑制治療失敗后繼續(xù)PD-1抑制劑+EGFR單抗的真實世界數(shù)據(jù)，提示在預(yù)后極差的PD-1抑制劑難治性人群中，仍存在可通過EGFR阻斷重新激活的“免疫敏感亞群”。但該研究樣本較少、證據(jù)等級有限，未來仍需前瞻性研究進(jìn)行驗證。在“后PD-1抗體”時代的生物制劑創(chuàng)新中，雙特異性抗體是最受關(guān)注的方向之一。EGFR/MET雙特異性抗體埃萬妥單抗（皮下制劑）兼具阻斷EGFR與MET信號、抑制旁路通路及通過Fc介導(dǎo)的免疫效應(yīng)三重機(jī)制，最初在EGFR突變NSCLC中克服EGFR-TKI耐藥方面確立了地位。OrigAMI-4是一項Ib/II期、多隊列、開放標(biāo)簽的多中心試驗，系統(tǒng)評估皮下埃萬妥單抗單藥或聯(lián)合紫杉醇/卡鉑等方案在R/MHNSCC中的應(yīng)用，其中隊列1重點納入HPV非相關(guān)、既往已接受PD-(L)1抑制劑及含鉑化療后進(jìn)展且未接受過EGFR靶向治療的R/MHNSCC患者[17]。在2025年報道的隊列1結(jié)果中，共有86例患者納入安全性分析，38例構(gòu)成療效分析集。在中位隨訪8.3個月時，ORR為45%（95%CI

29%-62%），其中CR3%，PR42%，臨床獲益率（CR/PR+≥11周持久SD）為76%，82%的患者病灶體積縮小，中位起效時間6.4周，中位DOR7.2個月，中位PFS為6.8個月（95%CI

4.2-9.0），中位OS尚未達(dá)到。安全性方面，給藥相關(guān)反應(yīng)約7%，因治療相關(guān)不良事件停藥約2%，整體毒性譜與NSCLC經(jīng)驗一致且可管理。隊列3a進(jìn)一步探索了埃萬妥單抗皮下制劑聯(lián)合靜脈紫杉醇175mg/m2q3w的劑量與初步療效[18]，在11例同類人群中觀察到ORR64%（含1例CR），多數(shù)患者病灶顯著縮小，提示EGFR/MET雙靶點+紫杉類化療在PD-(L)1+含鉑失敗后具有進(jìn)一步加深緩解的潛力?？傮w而言，OrigAMI-4在免疫聯(lián)合化療失敗的R/MHNSCC人群中提供了第一個EGFR/MET雙特異性抗體的系統(tǒng)臨床證據(jù)，其單藥及聯(lián)合化療顯示出較既往挽救治療歷史數(shù)據(jù)更好的緩解信號，值得通過后續(xù)隨機(jī)對照及生物標(biāo)志物分層進(jìn)一步驗證。靶向EGFR/LGR5的雙特異性抗體petosemtamab（MCLA-158）則在復(fù)治人群中顯示出有意義的抗腫瘤活性。一項II期擴(kuò)展隊列納入了既往至少接受一線系統(tǒng)治療的R/MHNSCC患者，其中大多數(shù)在入組前已接受含鉑化療及PD-1/PD-L1抑制劑；患者接受petosemtamab1500mgq2w靜脈輸注，主要終點為ORR[19]。根據(jù)2024年ESMO報道的411MO摘要，療效分析人群約75例，確認(rèn)ORR為36%，DCR為64%，中位起效時間約1.9個月，中位DOR約6.2個月，中位PFS與OS分別約4.9個月與11.4個月。安全性方面，在約80余例安全性人群中，幾乎所有患者均出現(xiàn)至少1項治療相關(guān)不良事件，≥3級不良反應(yīng)發(fā)生率約59%，以皮膚毒性、痤瘡樣皮炎、低鎂血癥及輸注相關(guān)反應(yīng)為主，經(jīng)劑量調(diào)整和對癥處理大多可控。該單臂II期結(jié)果表明，在既往多線治療失敗、尤其是免疫+含鉑失敗后的R/MHNSCC人群中，petosemtamab單藥可實現(xiàn)約三成以上的客觀緩解和接近一年的中位OS，目前已據(jù)此推進(jìn)一線聯(lián)合帕博利珠單抗的LiGeR-HN1以及后線單藥對照的LiGeR-HN2等注冊性研究。在ADC領(lǐng)域，Nectin-4靶向ADCenfortumabvedotin（EV）在“鉑+免疫雙失敗后”人群中已獲得前瞻性II期數(shù)據(jù)支持。EV-202是一項多隊列、開放標(biāo)簽的II期籃式試驗，其中HNC隊列專門納入既往接受過含鉑以及PD-1/PD-L1抑制劑治療后進(jìn)展的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移HNC（頭頸部癌）患者，EV劑量為1.25mg/kgd1、8、15，q28d循環(huán)給藥，直至進(jìn)展或不可耐受[20]。在既往系統(tǒng)治療中位既往線數(shù)≥3的52.2%患者分析中，確認(rèn)ORR為23.9%（11/46），DCR為56.5%，中位PFS3.9個月，中位OS6.0個月；在隨訪延長至11.3個月時，中位DOR達(dá)9.4個月，提示一旦獲得緩解，可維持相對持久的疾病控制。常見治療相關(guān)不良事件包括脫發(fā)（28.3%）、乏力（26.1%）、周圍感覺神經(jīng)病變（23.9%）等，≥3級TRAE發(fā)生率為34.8%，以貧血和中性粒細(xì)胞減少為主，毒性譜與EV在尿路上皮癌中的既往經(jīng)驗相似。在“鉑+PD-1雙失敗”的R/MHNC人群中，EV單藥約24%的ORR、近4個月的PFS及接近9-10個月的DOR，為后續(xù)EV相關(guān)ADC+免疫或多藥聯(lián)合提供了堅實基礎(chǔ)。TROPiCS-03是一項多隊列、開放標(biāo)簽的II期籃式研究，評估TROP-2靶向ADC盧康沙妥珠單抗（SG）在多種晚期實體瘤中的療效與安全性，其中HNSCC隊列納入了既往接受含鉑化療及抗PD-(L)1治療后進(jìn)展的復(fù)發(fā)/難治HNSCC患者[21]。HNSCC隊列中，患者中位既往全身治療線數(shù)為3線，大部分曾接受紫杉類和西妥昔單抗；SG給藥方案為10mg/kgd1、8q21d，直至進(jìn)展或不可耐受。2025年的結(jié)果顯示，在43例可評估患者中，ORR為16%，DCR為45%，中位PFS為4.2個月，中位OS為8.1個月，中位DOR約4.2個月，其中約40%的應(yīng)答在6個月時仍維持。安全性方面，任意級別治療期間出現(xiàn)的不良事件（TEAE）及治療相關(guān)TEAE發(fā)生率均為100%，≥3級TEAE為58%，≥3級治療相關(guān)TEAE約44%，最常見為中性粒細(xì)胞減少、腹瀉、惡心、乏力和貧血等SN-38相關(guān)化療樣毒性，約5%患者因TEAE停藥，治療相關(guān)死亡1例?？傮w來看，TROPiCS-03HNSCC隊列證明了在“鉑+PD-(L)1雙失敗”的高度預(yù)處理人群中，TROP-2靶向ADC仍具有實質(zhì)性抗腫瘤活性，但以顯著骨髓抑制和胃腸道毒性為代價，更適合作為后線挽救及后續(xù)聯(lián)合EGFR抑制劑或免疫治療的探索平臺。維貝柯妥塔單抗（MRG003）是國產(chǎn)EGFR靶向ADC，采用人源化IgG1單抗與可裂解VC-MMAE連接，在EGFR高表達(dá)鱗癌中實現(xiàn)選擇性殺傷。前期發(fā)表的I期劑量遞增研究納入了多種EGFR陽性實體瘤，包括HNSCC患者，結(jié)果顯示在推薦劑量范圍內(nèi)MRG003安全性可控，最常見不良事件為皮疹、瘙癢及與MMAE相關(guān)的周圍神經(jīng)毒性，并在頭頸鱗癌病例中觀察到客觀緩解，提示其在EGFR驅(qū)動HNSCC中具有進(jìn)一步開發(fā)價值[22]。維貝柯妥塔單抗隨后進(jìn)入R/MHNSCC的II期擴(kuò)展隊列，主要入組既往接受含鉑治療及部分接受過免疫治療的EGFR陽性HNSCC[23]。根據(jù)2024年一項針對HNSCC/NPC中ADC與雙特異性抗體的預(yù)處理人群中，維貝柯妥塔單抗單藥治療的ORR43%，DCR86%，中位PFS4.2個月，提示在治療選擇極其有限的后線環(huán)境中仍能獲得較高緩解率和一定的疾病控制時間。在此基礎(chǔ)上，維貝柯妥塔單抗還與人源化PD-1抑制劑普特利單抗聯(lián)用開展了I/II期研究[24]：在3.0mg/kg普特利單抗q3w聯(lián)合遞增劑量維貝柯妥塔單抗的方案下，截止2024年1月的分析中，共納入33例EGFR陽性實體瘤患者，其中包括EGFR陽性SCCHN患者7例；在5例系統(tǒng)治療初治的EGFR陽性SCCHN患者中觀察到3例PR、1例SD，對應(yīng)ORR60%，DCR80%，總體耐受性良好（3-4級不良反應(yīng)12%），提示維貝柯妥塔單抗+普特利單抗在研究總體人群中具有較高初始緩解率和良好耐受性，為后續(xù)疾病特異性擴(kuò)展隊列和II期研究提供了重要依據(jù)。Tisotumabvedotin（TV）是一種靶向組織因子（tissuefactor）的ADC，載荷為MMAE。在innovaTV207II期研究中，PartC設(shè)有R/MHNSCC隊列，評估TV單藥在多線預(yù)處理患者中的療效與安全性[25]。該隊列納入40例R/MHNSCC患者，幾乎全部既往接受過含鉑方案（97.5%），且100%接受過免疫檢查點抑制劑；57.5%接受過紫杉類，67.5%接受過西妥昔單抗，原發(fā)部位以口咽、喉和口腔為主。TV劑量為1.7mg/kgivq2w單藥。截至2023年9月的數(shù)據(jù)截點，整體人群cORR（研究者評估確認(rèn)）為32.5%（95%CI

18.6-49.1），包括1例CR和12例PR，中位起效時間1.4個月，中位DOR5.6個月（95%CI

3.0-未達(dá)到）。在既往系統(tǒng)治療線數(shù)≤2線的亞組（n=25）中，cORR提高至40.0%（95%CI

21.1-61.3），DOR尚未成熟，10例應(yīng)答者中6例在隨訪時仍處于緩解狀態(tài)。安全性方面，85.0%患者出現(xiàn)至少1項TRAE，≥3級TRAE發(fā)生率為25.0%，其中以周圍神經(jīng)病變事件較常見，預(yù)設(shè)關(guān)注的不良事件包括眼毒性、周圍神經(jīng)毒性和出血，發(fā)生率分別為52.5%、47.5%和37.5%，整體毒性譜與既往TV單藥研究一致且可管理。綜合來看，在含鉑+免疫治療后進(jìn)展且多線預(yù)處理的R/MHNSCC人群中，TV單藥實現(xiàn)了約三分之一的ORR、接近半年的DOR與可接受的安全性，是post-PD-1階段組織因子ADC的重要臨床信號，為后續(xù)聯(lián)合免疫或前移線的研究提供了依據(jù)。2.

局部晚期可手術(shù)頭頸部鱗癌2.1

圍手術(shù)期治療的進(jìn)展在可切除局部晚期HNSCC領(lǐng)域，傳統(tǒng)治療長期以根治性手術(shù)及術(shù)后放療或同步放化療為主，但無論是以化療為代表的新輔助治療，還是單純術(shù)后加強(qiáng)CRT，多數(shù)隨機(jī)研究并未在整體OS取得突破性改善，真正意義上的圍手術(shù)期系統(tǒng)治療模式一直缺乏高等級陽性證據(jù)。隨著免疫檢查點抑制劑在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移HNSCC（KEYNOTE-048）的探索逐步成熟，研究重心也逐漸前移到可切除局部晚期圍手術(shù)期階段。KEYNOTE-689研究是一項評估帕博利珠單抗圍手術(shù)期治療可切除局部晚期頭頸部鱗癌的國際多中心隨機(jī)III期研究。研究納入714例未經(jīng)系統(tǒng)治療的III-IVA期可切除口腔、喉、下咽及部分HPV陰性口咽癌，按1:1隨機(jī)分入“圍手術(shù)期帕博利珠單抗組”或“標(biāo)準(zhǔn)圍手術(shù)期治療組”：免疫組術(shù)前給予2個周期帕博利珠單抗，隨后行根治性切除，術(shù)后根據(jù)病理風(fēng)險分層接受調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）±同步順鉑，并繼續(xù)帕博利珠單抗維持15個周期；對照組流程相同但不含術(shù)前及術(shù)后免疫治療[26]。在中位隨訪約38個月的統(tǒng)計中，免疫組在不同PD-L1水平均獲得無事件生存期（EFS）改善：全人群36個月EFS約57.6%vs46.4%，HR=0.73；CPS≥1人群58.2%vs44.9%，HR=0.7；CPS≥10人群59.8%vs45.9%，HR=0.66，呈現(xiàn)PD-L1表達(dá)越高、相對獲益越大的梯度趨勢。無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期（DMFS）改善幅度尤為突出，而局部區(qū)域控制率在兩組間相近，提示圍手術(shù)期免疫主要通過抑制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移降低遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險。需要注意的是，新輔助階段免疫組的主要病理緩解（mPR）與病理完全緩解（pCR）提升較為有限（mPR9.4%，pCR3%）；且約24%的患者在兩周期新輔助過程中出現(xiàn)影像學(xué)進(jìn)展，其中15例因此失去手術(shù)機(jī)會，另有77例雖影像學(xué)PD但仍順利完成手術(shù)，由于未被計入EFS，使窗口期進(jìn)展風(fēng)險在主要終點評估中被部分低估。另一方面，部分患者術(shù)后病理風(fēng)險等級由中/高危降為低危，從而允許術(shù)后放療劑量或同步化療強(qiáng)度的實際下調(diào)，體現(xiàn)出“降階”潛力。亞組分析上來看，大多亞組均呈現(xiàn)一致的EFS獲益，包括口腔癌、喉癌及HPV陰性口咽癌等；但下咽癌亞組呈反向趨勢，對照組獲益更多，考慮該亞組樣本量僅54例，因此仍不能完全否定圍手術(shù)期免疫治療對下咽癌的潛在獲益，仍需真實世界研究進(jìn)一步確認(rèn)。安全性方面，圍手術(shù)期帕博利珠單抗并未顯著增加≥3級治療相關(guān)不良事件（兩組分別為44.6%vs42.9%），新輔助階段嚴(yán)重不良事件約10%-11%，未出現(xiàn)新的免疫相關(guān)毒性譜?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，F(xiàn)DA于2025年批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于CPS≥1的可切除局部晚期HNSCC圍手術(shù)期治療。CAMORAL為一項來自上海九院聯(lián)合多中心完成的開放標(biāo)記隨機(jī)II期研究。研究納入III-IVB期可切除口腔、咽喉等HNSCC患者128例，試驗組術(shù)前接受2個周期卡瑞利珠單抗聯(lián)合卡鉑+白蛋白紫杉醇的新輔助治療，隨后行根治性切除，術(shù)后根據(jù)病理風(fēng)險分層給予IMRT±同步含鉑CRT，并繼續(xù)卡瑞利珠單抗維持最多15個周期；對照組直接手術(shù)，術(shù)后給予相同放/放化療方案但不含免疫治療[27]。中位隨訪約24個月時，試驗組2年EFS率由對照組的約46.1%提高至約77.8%，對應(yīng)HR約0.34，達(dá)到預(yù)設(shè)顯著性標(biāo)準(zhǔn)；2年OS試驗組約91.2%，同樣明顯優(yōu)于對照組（69.1%）。新輔助階段病理應(yīng)答顯著：試驗組mPR約45%-50%，約1/4患者達(dá)到了pCR，R0切除率仍維持在≥95%的高水平，顯示出“免疫+化療”方案在縮瘤與提高手術(shù)可切除性方面更具優(yōu)勢。復(fù)發(fā)模式分析提示，試驗組2年局部區(qū)域復(fù)發(fā)率約7%-9%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率約5%-7%，均低于對照組的約20%和15%-18%。毒性方面，試驗組≥3級治療相關(guān)不良事件發(fā)生率約60%，高于對照組約20%，但多為可管理的化療和免疫相關(guān)AE，未顯著增加圍手術(shù)期死亡或嚴(yán)重手術(shù)并發(fā)癥。綜合來看，CAMORAL進(jìn)一步驗證了采用化療聯(lián)合PD-1抑制劑對局部晚期HNSCC病理緩解的深度影響，并同時顯示出EFS與OS的雙重改善。REMATCH2201是華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院完成的一項單中心、前瞻性II期研究。研究共入組52例可切除、HPV陰性局晚期HNSCC（主要為喉癌和下咽癌），采用3個周期AP（順鉑+白蛋白紫杉醇）聯(lián)合PD-1抑制劑派安普利單抗的新輔助方案，第2周期后行喉鏡及MRI復(fù)查，腫瘤縮?。?0%的患者經(jīng)MDT討論后實施縮小手術(shù)范圍手術(shù)，術(shù)后按病理高危因素分層給予放/放化療，并繼續(xù)派安普利單抗輔助9個周期[28]。截至目前披露的隨訪中，50例可評估患者ORR達(dá)96%，47例手術(shù)患者中pCR率約40.7%；12個月和24個月EFS分別約97.6%和89.3%，24個月OS約92.9%。安全性方面，整個圍手術(shù)期方案中≥3級不良事件約15%，以化療相關(guān)毒性為主，大多數(shù)患者在術(shù)后9個月時多項功能量表接近或恢復(fù)至基線水平。總體而言，REMATCH2201為局部晚期喉癌及下咽癌新輔助免疫聯(lián)合化療前提下實施“減量切緣手術(shù)”的可行性和中期安全性提供了初步的證據(jù)。一項由北大口腔團(tuán)隊開展的單臂II期臨床研究納入了34例既往行根治性放療后局部或區(qū)域復(fù)發(fā)的頭頸鱗癌患者，先給予2個周期替雷利珠單抗聯(lián)合順鉑+白蛋白紫杉醇的新輔助治療，然后由MDT評估是否行挽救性手術(shù)，并在術(shù)后繼續(xù)替雷利珠單抗9周期輔助治療[29]。新輔助階段的影像學(xué)ORR為35.3%（12/34），DCR達(dá)94.1%（32/34）；34例中有26例順利完成挽救性手術(shù)，病理評估顯示mPR率19.2%（5/26），pCR率15.4%（4/26）。中位隨訪15.1個月，1年EFS約63.4%，1年OS約82.5%。安全性方面，新輔助階段僅1例（2.9%）發(fā)生3-4級高血糖，其余不良事件多為1-2級的脫發(fā)、疲勞、貧血和甲狀腺功能異常等，未見免疫相關(guān)圍手術(shù)期死亡事件，提示挽救性手術(shù)圍手術(shù)期的免疫治療在總體流程上可行且毒性可控，期待后續(xù)隨機(jī)對照研究的進(jìn)一步驗證。2.2

新輔助治療的進(jìn)展既往研究提示，術(shù)前新輔助化療或化療+靶向治療在多數(shù)以O(shè)S為主要終點的方案中獲益證據(jù)有限，無法成為局部晚期可切除HNSCC新輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)模式。隨著免疫檢查點抑制劑在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移HNSCC中廣泛應(yīng)用，新輔助的研究也逐漸轉(zhuǎn)向以PD-1/PD-L1抗體為核心的治療方案，期望通過病理降期，并為后續(xù)手術(shù)根治性切除和提高生存率創(chuàng)造條件。一項來自國內(nèi)天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院的開放標(biāo)簽、隨機(jī)對照II期臨床研究，納入了122例可切除局部晚期HNSCC（III-IVA期）患者，按1:1隨機(jī)分組特瑞普利單抗+順鉑+白蛋白紫杉醇3個周期新輔助或術(shù)前3周期單純新輔助化療，術(shù)后兩組均按病理風(fēng)險分層接受放/放化療[30]。結(jié)果顯示，實驗組可顯著加深病理緩解：pCR率57.8%vs34.9%，mPR率82.2%vs53.5%；新輔助階段ORR亦明顯提高。在中位隨訪約2年時，實驗組呈現(xiàn)更好的無病生存和總生存趨勢（2年DFS約86.7%vs72.0%，OS約90.6%vs77.7%），長期生存獲益仍需進(jìn)一步隨訪確認(rèn)?？傮w來看，該隨機(jī)II期研究從病理緩解和可行性角度，為“化免新輔助”在可切除局晚期HNSCC中的進(jìn)一步III期驗證提供了重要依據(jù)。NeoCPC是中山大學(xué)腫瘤防治中心牽頭的單臂II期研究，該研究納入48例可切除T2-T4、N0-N3b、M0的局部晚期HNSCC患者，給予3個周期順鉑+白蛋白紫杉醇+卡瑞利珠單抗術(shù)前新治療，隨后根據(jù)評估選擇手術(shù)或器官保留策略[31]。在27例接受手術(shù)的患者中，pCR率達(dá)55.6%，mPR率達(dá)63.0%，影像學(xué)ORR89.6%。3-4級治療相關(guān)不良事件6.3%，主要為周圍神經(jīng)病變及肺炎；未見導(dǎo)致停藥/減量/死亡的不良反應(yīng)，且未觀察到治療相關(guān)手術(shù)延遲，提示該新輔助方案在獲得深度病理緩解的同時，安全性仍處于可接受范圍。NeoRTPC02是國內(nèi)南方多中心合作的一項開放標(biāo)簽、單臂、多中心II期研究，納入28例未經(jīng)治療的III-IVB期可切除HNSCC，先給予2個周期低劑量放療（1Gy/次，D1、2、8、15，兩周期共8Gy）聯(lián)合替雷利珠單抗、順鉑及白蛋白紫杉醇，治療完成約4周后行根治性手術(shù)[32]。在23例接受手術(shù)的患者中，mPR率達(dá)60.9%，pCR率21.7%，R0切除率為100%，影像學(xué)ORR約64.3%?！?級治療相關(guān)不良事件發(fā)生率約35.7%，主要為化療毒性，免疫相關(guān)不良事件以1-2級為主，所有計劃手術(shù)均未被延遲。單細(xì)胞測序顯示，治療后CD8?記憶/效應(yīng)前體T細(xì)胞與活化B細(xì)胞顯著增加，免疫抑制型巨噬細(xì)胞減少，并伴隨cDC2等抗原遞呈細(xì)胞富集，提示低劑量放療可能通過重塑腫瘤免疫微環(huán)境增強(qiáng)PD-1抑制劑的作用，從機(jī)制上為低劑量放療+免疫協(xié)同作用提供了生物學(xué)依據(jù)。一項系統(tǒng)綜述與Meta分析對截至2024年3月前已報道的15項可切除HNSCC新輔助免疫試驗（共459例）進(jìn)行了綜合評價，重點比較了免疫治療單藥與免疫聯(lián)合化療兩類方案的短期療效與安全性[33]。合并分析顯示，整體pCR率為14.9%；其中免疫單藥組僅1.4%，而免疫聯(lián)合化療組高達(dá)30.1%。1年DFS方面，免疫單藥為80.4%，免疫聯(lián)合化療則升至89.8%，提示免疫聯(lián)合化療在病理緩解和短期無病生存上均明顯優(yōu)于單藥免疫。同時，免疫聯(lián)合化療組≥3級治療相關(guān)不良事件發(fā)生率約22.9%，高于免疫單藥的8.5%，體現(xiàn)出“以更高毒性換取更深病理緩解”的典型強(qiáng)化模式。這一Meta分析提示免疫單藥縮瘤能力有限，而PD-1/PD-L1聯(lián)合含鉑+紫杉類化療的新輔助方案在pCR/mPR與1年DFS上具有更明確優(yōu)勢，但仍需通過大樣本隨機(jī)III期試驗驗證其長期生存獲益潛力及適用人群。2.3術(shù)后輔助治療的進(jìn)展2.3.1術(shù)后免疫及靶向輔助治療NIVOPOSTOP是法國頭頸放療協(xié)作組GORTEC發(fā)起的多中心前瞻性、隨機(jī)對照III期研究，探索在手術(shù)+標(biāo)準(zhǔn)術(shù)后放療/放化療基礎(chǔ)上疊加納武利尤單抗是否可進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)風(fēng)險[34]。研究納入680例III-IVA期且具備高?；驑O少數(shù)中危病理因素的可切除HNSCC。試驗組的納武利尤單抗給予方式為：CRT前1次誘導(dǎo)+CRT期間聯(lián)合+CRT后6個周期維持（共10次），對照組為標(biāo)準(zhǔn)CRT。在計劃的期中分析（中位隨訪約3年）中，試驗達(dá)到主要終點：3年DFS由對照組約52.5%提升至約63.1%，HR約0.76，統(tǒng)計學(xué)有顯著性差異。亞組分析顯示，口腔、喉、HPV陰性口咽癌，特別是下咽癌等不同亞區(qū)腫瘤均有獲益，提示在以手術(shù)+術(shù)后CRT為標(biāo)準(zhǔn)路徑的高危人群中，術(shù)后繼續(xù)在CRT平臺上強(qiáng)化PD-1抑制劑可進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。復(fù)發(fā)模式分析顯示，納武利尤單抗主要降低了局部區(qū)域復(fù)發(fā)的累積發(fā)生率，3年局部復(fù)發(fā)由約20%降至約13%，HR=0.63，而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無顯著性差異。OS數(shù)據(jù)仍未成熟，但曲線已呈現(xiàn)與DFS一致的差異趨勢。安全性方面，納武利尤單抗聯(lián)合CRT的≥3級治療相關(guān)不良事件比例雖略高于對照組，但并未影響CRT的完成率，也未增加治療相關(guān)死亡?？傮w而言，NIVOPOSTOP證明了在可切除患者根治治療時繼續(xù)給予有限周期納武利尤單抗，可以在高危可切除HNSCC中進(jìn)一步提高DFS并降低局部區(qū)域復(fù)發(fā)風(fēng)險，為術(shù)后輔助免疫的應(yīng)用提供了首個陽性的III期臨床證據(jù)。ADRISK研究是德國發(fā)起的前瞻性、多中心、隨機(jī)對照IIb期試驗，入組III-IV期口腔、口咽、下咽及喉癌患者，術(shù)后病理為中/高危（高危占比64%）。所有患者術(shù)后均接受IMRT+順鉑同步放化療（aRCH），隨后按1:1隨機(jī)分配至單純aRCH組或aRCH+帕博利珠單抗組，后者在放化療期間及之后加用帕博利珠單抗，最長維持12個月[35]。在2025年ESMO公布的首份療效分析（中位隨訪約30個月、實際事件數(shù)僅約62例）中[36]，aRCH+帕博利珠單抗組相較aRCH單藥僅呈現(xiàn)數(shù)值上的EFS/OS改善：EFS

HR約0.81，OS

HR=0.85，均未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著。探索性亞組分析提示，在HPV陰性且PD-L1CPS≥10的患者中EFS有一定獲益趨勢，而在p16陽性或PD-L1低表達(dá)亞組中療效差異非常有限。分析其與NIVOPOSTOP研究結(jié)果的差異，考慮該研究隊列中口咽癌比例超過65%，p16陽性比例約44%，使得兩項研究結(jié)果出現(xiàn)差異。另外，該研究中中?；颊哒紦?jù)比例較高，提示僅高風(fēng)險人群可能能在輔助免疫治療中獲益。安全性方面，免疫維持組治療相關(guān)死亡率與對照組相近。該研究提示在未經(jīng)過生物標(biāo)志物篩選的整體人群中放化療加免疫未能顯著改善EFS/OS，但針對HPV陰性且PD-L1高表達(dá)亞組有獲益的趨勢。RTOG-0920（NRG/RTOG0920）是一項北美多中心、隨機(jī)III期研究，針對完全切除后的中?？谇?口咽/喉部鱗癌，1:1隨機(jī)比較術(shù)后IMRT聯(lián)合每周西妥昔單抗vs術(shù)后IMRT單獨治療的療效[37]。研究共入組702例、其中577例符合隨機(jī)/可評估，84.6%腫瘤EGFR高表達(dá)，中位隨訪7.2年時死亡事件少于預(yù)期（184例），結(jié)果顯示OS未達(dá)顯著改善（5年OS76.5%vs68.7%，HR=0.81），但DFS有顯著改善（5年DFS71.7%vs63.6%，HR=0.75），且獲益主要見于HPV陰性人群；安全性方面，聯(lián)合組急性3-4級毒性顯著增加（70.3%vs39.7%，主要為皮膚/黏膜反應(yīng)），而晚期≥3級毒性差異不顯著（33.2%vs29.0%）?？傮w提示：在術(shù)后中危HNSCC中，PORT+西妥昔單抗可以換取DFS提升但未證實OS獲益，可能更適合作為HPV陰性且復(fù)發(fā)風(fēng)險更高患者的可選強(qiáng)化方案之一。2.3.2術(shù)后放療降強(qiáng)度MC1675是美國MayoClinic開展的一項開放標(biāo)簽、III期隨機(jī)對照研究，評估HPV相關(guān)口咽癌（oropharyngealsquamouscellcarcinoma，OPSCC）術(shù)后在嚴(yán)格分層基礎(chǔ)上是否可以大幅降低輔助放療劑量而不降低腫瘤控制概率。入組對象為經(jīng)口機(jī)器人手術(shù)（TORS）、經(jīng)口激光手術(shù)或開放手術(shù)獲得R0切除的p16陽性O(shè)PSCC，且存在需要術(shù)后放療的中/高危因素（如多發(fā)淋巴結(jié)受累、較大淋巴結(jié)、近切緣或有限的包膜外侵犯等）。228例患者按2:1隨機(jī)分配至兩種術(shù)后方案：去強(qiáng)化組接受大幅減量的輔助放療（總體30-36Gy+多西他賽，每日2次分割，2周），對照組接受標(biāo)準(zhǔn)輔助治療（60-66Gy常規(guī)劑量放療，是否合并含鉑同步化療由危險因素及研究中心常規(guī)決定）[38]。結(jié)果顯示，去強(qiáng)化組在3-24個月慢性3級及以上毒性發(fā)生率上明顯低于標(biāo)準(zhǔn)輔助組（3%vs11%），長期嚴(yán)重吞咽障礙、胃管依賴以及頑固性口干、頸肩纖維化等遲發(fā)并發(fā)癥均顯著減少，而2年局部控制率在兩組間高度相近（去強(qiáng)化組約98.1%，標(biāo)準(zhǔn)組約95.7%）；無論是無病生存還是總生存，隨訪至中期時兩組曲線幾乎重疊，均維持在較高水平。這項研究提示在嚴(yán)格手術(shù)和病理分層前提下，降低HPV相關(guān)OPSCC術(shù)后放療劑量并避免同步化療，仍可以維持較好的局控率和生存率，且可以顯著降低長期晚期毒性和功能損傷，為未來HPV陽性O(shè)PSCC術(shù)后減量放療策略奠定了重要基礎(chǔ)。ECOG-ACRINE3311是美國多中心開展的前瞻性、隨機(jī)分組II期試驗，針對可切除的p16陽性局部晚期OPSCC，探討能否根據(jù)術(shù)后病理風(fēng)險分層降低或省略術(shù)后放（化）療強(qiáng)度而不犧牲腫瘤控制。研究納入III-IVA期、p16陽性且適合經(jīng)口手術(shù)的OPSCC，所有患者均接受TORS/TLM聯(lián)合頸清掃，按病理特征分為：低危（T1-2、R0切除、切緣≥3mm、N0-1[≤1枚陽性淋巴結(jié)]且無ENE/PNI/LVI）直接進(jìn)入隨訪（A組，僅觀察）；中危（T1-2、如陰性但接近切緣＜3mm、N1-2（2-4枚陽性淋巴結(jié))、且≤1mmENE、或存在PNI/LVI，但無ENE、無陽性切緣）術(shù)后按1:1隨機(jī)接受50Gy（B組）或60Gy（C組）單純IMRT；高危（陽性切緣或＞1mmENE或≥5枚陽性淋巴結(jié)）接受66GyIMRT聯(lián)合同步含鉑放化療（D組）[39]。359例入組患者低危/中危/高危分別占11%/58%/31%。隨訪2年時，四個隊列的PFS均在90%以上：A/B/C/D組2年P(guān)FS分別約96.9%、94.9%、96.0%和90.7%。毒性與功能結(jié)局方面，50Gy組急性3-5級毒性顯著低于60Gy組，吞咽相關(guān)生活質(zhì)量（如MDADI）在6-12個月恢復(fù)更快、長期評分略優(yōu)，提示在嚴(yán)格病理分層前提下，50Gy術(shù)后IMRT能在維持優(yōu)異PFS的同時明顯減輕治療負(fù)擔(dān)。值得注意的是，未行輔助放療的低?；颊呓?jīng)過52.4個月的中位隨訪時間發(fā)現(xiàn)，N1患者復(fù)發(fā)概率為14.8%，提示臨床治療中需要進(jìn)一步甄別真正的低危人群?？傮w而言，E3311首次驗證了對于術(shù)后p16陽性O(shè)PSCC，低?；颊呖梢悦獬g(shù)后放療，中危患者在不合并同步化療的前提下將劑量降至50Gy仍可獲得>90%的2-3年P(guān)FS，為后續(xù)TORS/TLM主導(dǎo)的風(fēng)險自適應(yīng)減強(qiáng)方案提供了一定的研究基礎(chǔ)。2.4

減容手術(shù)的研究進(jìn)展新輔助治療后能否“縮小手術(shù)切除范圍/降階手術(shù)”目前仍缺乏成共識。新輔助免疫聯(lián)合治療后腫瘤體積與浸潤范圍通常會發(fā)生顯著改變，手術(shù)邊界難以評判。目前僅有少數(shù)前瞻性單臂研究、單中心隊列和病理學(xué)研究支持在深度應(yīng)答+嚴(yán)格MDT評估前提下嘗試減容或降強(qiáng)度手術(shù)，且隨訪時間有限。因此，在不增加復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險的前提下能否縮小手術(shù)切緣以保證生活質(zhì)量，需要結(jié)合人群和具體方案謹(jǐn)慎解讀和分析。REMATCH2201研究是華中科技大學(xué)協(xié)和醫(yī)院實施的單中心、前瞻性II期研究，納入HPV陰性的局部進(jìn)展期HNSCC（以喉癌、下咽癌為主），探索“新輔助PD-1抑制劑+AP化療后，依據(jù)應(yīng)答縮小手術(shù)切緣”的可行性與中期結(jié)局。52例患者接受3個周期派安普利單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇+順鉑，新輔助2周期后經(jīng)喉鏡+MRI評估，腫瘤縮?。?0%且MDT評估可行者進(jìn)入減容手術(shù)隊列：按治療后殘余病灶邊界外擴(kuò)5-10mm設(shè)計切緣，對臨床CR區(qū)域則切除原發(fā)亞區(qū)并行多點術(shù)中冰凍活檢，若陽性再在保留喉功能前提下擴(kuò)大切除；其余高?；驊?yīng)答不足者實施傳統(tǒng)范圍切除[28]。在50例可評估患者中，ORR高達(dá)96%，47例接受手術(shù)，pCR率40.7%；進(jìn)入減容手術(shù)隊列的42例中，pCR率進(jìn)一步升至44.2%，喉/下咽患者喉功能保留率達(dá)到100%。中期隨訪顯示，減容手術(shù)組2年OS為92.8%，而5例標(biāo)準(zhǔn)切除患者為20%，提示在局晚喉及下咽鱗癌人群中，深度應(yīng)答+嚴(yán)格影像/內(nèi)鏡+冰凍質(zhì)控前提下縮小切緣，并未觀察到局控或DFS的明顯劣勢，且器官功能獲益顯著。不過減容手術(shù)的治療效果及對生存的長期影響仍需大規(guī)模隨機(jī)試驗進(jìn)一步驗證。中山大學(xué)腫瘤防治中心的一項基于2019-2023年的單中心回顧性隊列，系統(tǒng)評估了“新輔助化療+PD-1抑制劑→降強(qiáng)度手術(shù)（De-escalatedSurgery,DES）”在局晚期口腔鱗癌（OSCC）中的真實世界效果[40]。111例OSCC接受2-3周期含鉑化療聯(lián)合PD-1抑制劑后手術(shù)，手術(shù)范圍由新輔助后殘余腫瘤范圍實施手術(shù)而非采用新輔助前基線腫瘤邊界。新輔助后ORR77.5%，pCR40.5%；在原計劃需要聯(lián)合下頜骨切除或大范圍切除的患者中，最終有70.8%免于下頜骨切除，72.1%免于游離皮瓣重建，整體R0切除率仍維持在100%。中位隨訪約27個月，3年EFS約80.9%，3年OS約91.3%，局部復(fù)發(fā)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率并未因降階手術(shù)而明顯上升。該研究提示在嚴(yán)格MDT評估和規(guī)范術(shù)中判斷前提下，適度縮小手術(shù)范圍并不必然帶來局控與生存不利的代價，尤其在功能和整形需求突出的OSCC中具有臨床應(yīng)用前景。來自中山大學(xué)腫瘤防治中心在ESMO2025公布的1344P試驗，是一項針對局部晚期舌鱗癌（T3-4）的前瞻性單臂II期研究[41]。31例可切除舌癌患者接受2個周期替雷利珠單抗聯(lián)合順鉑+白蛋白紫杉醇的新輔助免疫化療后行手術(shù)，研究重點即在于評估新輔助應(yīng)答是否允許縮小舌切除范圍、減少游離皮瓣重建。結(jié)果顯示，mPR58.6%，pCR31.0%，R0切除率100%；其中89.7%患者實現(xiàn)手術(shù)范圍縮小，16例原本計劃需要游離皮瓣重建者在新輔助后可改為較小范圍切除并免予游離皮瓣。新輔助治療并未增加圍手術(shù)期并發(fā)癥，3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率約14.3%；平均9.6個月隨訪中僅見極少數(shù)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移事件。該研究提示在舌癌這樣高度依賴功能保留的部位，高比例病理緩解可能可以轉(zhuǎn)化為切除范圍與重建方式的實質(zhì)性降階，為后續(xù)以器官功能保留的隨機(jī)試驗提供了先導(dǎo)數(shù)據(jù)。上海九院發(fā)表的一項I期試驗納入20例III-IVA期可切除OSCC，采用卡瑞利珠單抗（q2w）聯(lián)合阿帕替尼新輔助3周期，主要終點為mPR[42]。研究中mPR率40%，pCR約15%，ORR64.3%，高PD-L1（CPS>10）患者全部達(dá)到mPR，提示免疫+抗血管生成在新輔助階段具有一定縮瘤潛力。手術(shù)策略設(shè)計上該研究規(guī)定即便影像縮瘤明顯，仍按“基線腫瘤邊界外0.5cm”實施切除，不允許因新輔助應(yīng)答而縮小切緣。術(shù)后采用準(zhǔn)連續(xù)whole-mount取材（每3mm取1張切片），計算殘余腫瘤體積比例（RVT%）評估病理緩解。該研究雖然本身并未嘗試降階手術(shù)，但通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)男g(shù)前標(biāo)記、按基線范圍切除及高密度取材，為后續(xù)“縮小切緣”的前瞻性試驗提供了可復(fù)制的病理評估技術(shù)流程。中山大學(xué)光華口腔醫(yī)院團(tuán)隊發(fā)表的前瞻性試點研究納入52例接受新輔助化療加免疫后手術(shù)的可切除HNSCC，通過whole-mount全切片+pan-CK染色系統(tǒng)刻畫新輔助后的腫瘤退縮模式[43]。所有患者接受2周期聯(lián)合順鉑+紫杉類聯(lián)合PD-1抗體新輔助治療，總體ORR75%，pCR15.4%，mPR40.4%。在此基礎(chǔ)上，作者將原發(fā)灶沿最大徑每2-3mm連續(xù)切片，并在整片數(shù)字病理上標(biāo)注殘余腫瘤細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)約71.2%患者呈“向心性退縮”（完全退縮或殘余灶集中于原腫瘤中心），而約28.8%為“非向心/散在退縮”，即殘余癌細(xì)胞呈斑片狀分布，可跨越影像學(xué)縮小邊界。這一結(jié)果提示：對大部分向心退縮患者，理論上存在安全縮小切緣的可能；但近三成患者若按“新影像邊界+少量安全距”切除，存在遺漏散在殘灶的風(fēng)險。進(jìn)一步分析顯示，基線CPS評分較高及PET/CTSUVmax降幅較大的患者更易出現(xiàn)向心性退縮，可能成為潛在的“可降階”的生物標(biāo)志物，但目前證據(jù)仍屬探索性。2.5TORS手術(shù)ORATOR研究是北美多中心開展的前瞻性、開放標(biāo)簽、隨機(jī)對照II期試驗，比較早期OPSCC（T1-2N0-2）采用根治放療還是TORS+頸清掃作為初始治療在吞咽功能和生存上的差異[44]。共68例患者按1:1隨機(jī)分入兩組：一組接受IMRT根治放療（淋巴結(jié)陽性可聯(lián)合同步化療），另一組接受TORS+頸清掃，并根據(jù)術(shù)后病理決定是否行輔助放療或放化療。最新結(jié)果顯示，中位隨訪約5.1年兩組MDADI總分逐漸趨同，長期隨訪期間整體曲線無顯著差異（P=0.11），提示長期吞咽相關(guān)生活質(zhì)量兩種策略總體相當(dāng)，但細(xì)分量表存在“毒性/功能方向不同”：RT組口干癥更明顯，而TORS組咽痛和吞咽困難更突出。Grade2-5治療相關(guān)不良事件發(fā)生率兩組相近（約91%vs97%，P=0.61），但RT組中性粒細(xì)胞減少、聽力損傷更多，TORS組則以吞咽障礙和疼痛相關(guān)毒性更為常見（均P<0.05）。在腫瘤學(xué)結(jié)局方面，兩組OS和PFS曲線高度重疊、均處于較高水平，未觀察到統(tǒng)計學(xué)差異，提示兩種治療模式在長期腫瘤控制上同樣有效，更多體現(xiàn)為毒性譜和生活質(zhì)量側(cè)重點不同。該研究提示早期OPSCC人群RT與TORS+頸清掃均可作為一線根治治療選擇，具體方案應(yīng)結(jié)合患者偏好、器官功能保護(hù)需求、基礎(chǔ)疾病以及團(tuán)隊經(jīng)驗，通過多學(xué)科討論進(jìn)行個體化抉擇。2025年ASCO發(fā)布了TORS手術(shù)相關(guān)指南[45]：在HPV相關(guān)OPSCC生存率顯著提升、功能保留需求越來越高的背景下，明確TORS在多學(xué)科綜合管理中的位置。該指南首先強(qiáng)調(diào)，TORS的首要前提是腫瘤學(xué)安全：能否在良好暴露前提下獲得可靠切緣，是決定是否實施TORS的關(guān)鍵；因此術(shù)前必須通過口腔/咽喉視診、柔性內(nèi)鏡和影像學(xué)綜合評估張口、頸椎活動度、牙列/下頜、腭舌弓及翼內(nèi)肌區(qū)等，若預(yù)期無法獲得R0切除，或暴露不佳、腫瘤跨中線、需大范圍軟腭切除、累及咽旁脂肪、腫瘤貼近舌骨或侵犯舌外肌、或圍手術(shù)期無法停用抗凝/抗血小板藥物，則不推薦TORS，而應(yīng)優(yōu)先選擇放療或同步放化療。對于T1-T2（HPV陽性或陰性）且具備充分經(jīng)口暴露、腫瘤位于一側(cè)、術(shù)前綜合評估提示具有較高R0切除概率的OPSCC，指南認(rèn)為TORS聯(lián)合頸淋巴結(jié)清掃是合理的一線選擇之一，其優(yōu)勢主要體現(xiàn)在：通過完整標(biāo)本獲取精細(xì)的病理風(fēng)險分層（切緣狀態(tài)、陽性淋巴結(jié)數(shù)、ENE、PNI/LVI等），為后續(xù)是否給予術(shù)后放療/放化療提供依據(jù)；對于HPV陰性或高T分期、腭弓/舌根深部或咽后壁受累明顯的病例，指南更為謹(jǐn)慎，認(rèn)為這類患者往往仍需高強(qiáng)度術(shù)后PORT/CRT，且TORS帶來的功能獲益未必足以抵消手術(shù)創(chuàng)傷及并發(fā)癥風(fēng)險，是否選擇TORS應(yīng)根據(jù)局部解剖、需要的切除范圍、預(yù)期功能及患者意愿，在MDT框架下逐例決策。該指南強(qiáng)調(diào)與放療/CRT的治療等效前提下的個體化選擇：在嚴(yán)格納入標(biāo)準(zhǔn)下，TORS為主的策略在局控和生存方面與IMRT為主的保器官治療總體療效相近，但毒性譜不同，因此決策時應(yīng)將患者對治療方式、短期毒性（黏膜炎、胃管）、長期吞咽功能和二次治療可能性的偏好納入考量。該指南也專門討論了TORS在復(fù)發(fā)/持續(xù)性病灶及未知原發(fā)中的角色：對于既往接受放/放化療后的局限性復(fù)發(fā)OPSCC，TORS可作為選擇性挽救手術(shù)方式之一，但必須充分告知出血、咽瘺和吞咽障礙等并發(fā)癥風(fēng)險；在頸部轉(zhuǎn)移但原發(fā)灶不明的患者中，經(jīng)口機(jī)器人/經(jīng)口舌根扁桃體切除有助于提高原發(fā)灶檢出率，從而優(yōu)化后續(xù)局部治療范圍。文章還強(qiáng)調(diào)中心經(jīng)驗和學(xué)習(xí)曲線的重要性，建議TORS應(yīng)在有規(guī)范培訓(xùn)和足夠手術(shù)量的機(jī)構(gòu)開展，由頭頸外科、放療科、腫瘤內(nèi)科、影像、病理和康復(fù)等組成的MDT共同決定適應(yīng)證、手術(shù)范圍與圍手術(shù)期管理，并建立并發(fā)癥上報和質(zhì)量控制體系。總體來看，這份ASCO指南探索了TORS對部分OPSCC患者在功能和分層決策上的價值，但同時明確了適應(yīng)證邊界、禁忌證及與放療/CRT的關(guān)系，強(qiáng)調(diào)在嚴(yán)格選擇、充分暴露、經(jīng)驗中心和MDT管理前提下使用。2025年我國也提出了TORS手術(shù)中國專家共識[46]，共識指出：無論HPV狀態(tài)，經(jīng)選擇的T1-2期扁桃體、軟腭、咽側(cè)壁及舌根腫瘤為TORS適應(yīng)證；對于T3-4a期，HPV相關(guān)病例需滿足≥2個療程及以上新輔助治療后原發(fā)腫瘤降期，且預(yù)計經(jīng)口可完成根治性切除’方可考慮TORS；HPV不相關(guān)T3-4a原則上不推薦TORS，但新輔助降期且預(yù)計可經(jīng)口完整切除者可慎重選擇。喉及下咽方面，共識認(rèn)為TORS目前主要適用于聲門上早期癌和選擇性的下咽T1-2病變，對cT3-4a喉/下咽癌，同樣強(qiáng)調(diào)先系統(tǒng)治療降期，再在嚴(yán)格選擇前提下可考慮TORS保喉。國內(nèi)外多中心前瞻性及大樣本回顧性隊列研究提示，早期口咽、喉及下咽惡性腫瘤經(jīng)TORS手術(shù)后均具有較高的腫瘤局部控制率和生存率，同時在吞咽功能保留、氣管切開率、長期胃管依賴等方面具有潛在優(yōu)勢。共識同時強(qiáng)調(diào)了TORS的安全性，術(shù)后出血被列為最重要的特異性風(fēng)險，建議高危病例同步行頸清掃并選擇性結(jié)扎甲狀腺上動脈、舌動脈等分支、術(shù)后嚴(yán)密監(jiān)測；對預(yù)計出血或上氣道梗阻風(fēng)險較高的患者，推薦預(yù)防性氣管切開或延遲拔管，同時大部分患者術(shù)后短期留置鼻飼管，T3-4a或大范圍切除者更易出現(xiàn)胃管依賴；此外，還需警惕誤吸、呼吸困難及咽瘺等并發(fā)癥，并在術(shù)中發(fā)現(xiàn)咽腔與頸部切口相通時立即修補(bǔ)?？傮w來看，該共識認(rèn)為，對于早期咽喉部腫瘤及選擇性的局晚腫瘤，在充分把握好適應(yīng)癥和個體化治療決策支持下，TORS具有較高的安全性和較好的治療效果。3.局部晚期無法手術(shù)頭頸部鱗癌3.1根治性放化療的治療進(jìn)展3.1.1放化療聯(lián)合免疫治療進(jìn)展局部晚期、不可切除HNSCC的根治治療仍以順鉑同步放化療（CRT）為基礎(chǔ)，盡管這一策略確立了長期局部控制的基石，但5年OS仍僅約50%-60%，p16陰性及其他高危亞組的局部及遠(yuǎn)處失敗率依舊較高。因此，多項研究圍繞在CRT平臺上疊加免疫治療或靶向治療展開，意在改善EFS、DMFS及OS等長期結(jié)局。KEYNOTE-412納入未經(jīng)系統(tǒng)治療、適合順鉑CRT的高危LA-HNSCC，比較帕博利珠單抗聯(lián)合CRT+帕博利珠單抗維持與CRT+安慰劑[47]。中位隨訪47.7個月時，帕博利珠單抗組中位EFS未達(dá)到（95%CI

44.7個月-未達(dá)到），對照組為46.6個月，整體人群僅呈數(shù)值改善趨勢,未達(dá)到顯著性差異。在此基礎(chǔ)上，2025年公布的長期隨訪顯示[48]，帕博利珠單抗組中位EFS延長至71.8個月，對照組為49.8個月（HR=0.79），5年EFS率55%vs47%；DMFS方面，免疫組中位DMFS未達(dá)到，對照組約64.3個月（HR=0.80）。OS尚未成熟，但3年后曲線逐漸分離，5年OS率約64.4%vs59.8%（HR約0.86）。亞組分析中，PD-L1CPS≥1和CPS≥20人群獲益更加明顯：CPS≥20人群中位EFS在免疫組尚未達(dá)到，對照組約65.9個月，對應(yīng)HR約0.70，OS

HR約0.73，提示高表達(dá)人群可能是主要獲益亞組。安全性方面，兩組≥3級不良事件發(fā)生率相近（約92%vs88%），以中性粒細(xì)胞減少、口腔黏膜炎、貧血、吞咽困難和淋巴細(xì)胞減少為主；HRQoL預(yù)設(shè)分析提示帕博利珠單抗+CRT組與單純CRT組在基線至45周隨訪期間變化曲線基本重疊，并未因免疫治療疊加導(dǎo)致生活質(zhì)量持續(xù)惡化[49]?？傮w而言，KEYNOTE-412雖未在初次主要分析中達(dá)到統(tǒng)計學(xué)陽性，但長期隨訪，尤其在PD-L1高表達(dá)亞組中顯示出更清晰的EFS/DMFS改善趨勢，為“CRT聯(lián)合PD-1抑制劑”在不可切除LA-HNSCC中的應(yīng)用提供了重要的隨機(jī)對照證據(jù)。JAVELINHeadandNeck100則評估了在標(biāo)準(zhǔn)順鉑CRT平臺上聯(lián)合PD-L1抗體阿維魯單抗的價值。研究納入697例III-IV期局晚患者接受根治性放化療，并按1:1隨機(jī)分配至阿維魯單抗10mg/kg或安慰劑組；阿維魯單抗/安慰劑在CRT前7天給予1次，CRT期間q2w，之后繼續(xù)維持，總療程最長1年[50]。中位隨訪約15個月時，兩組中位PFS均未達(dá)到，PFS

HR=1.21（95%CI

0.93-1.57），24個月PFS率約53%（阿維魯單抗組）vs57%（對照組）；OS曲線高度重疊，中位OS均未達(dá)到，24個月OS率約77%vs78%，未見明顯差異?？陀^緩解率兩組間亦相近（74%vs75%），提示在根治放化療基礎(chǔ)上疊加阿維魯單抗并未帶來額外的腫瘤控制優(yōu)勢。事后亞組分析顯示，僅在極少數(shù)PD-L1高表達(dá)患者中觀察到名義性HR下降趨勢，大多數(shù)PD-L1低表達(dá)/陰性亞組均未顯示明確獲益。整體安全性方面，阿維魯單抗組≥3級不良事件發(fā)生率略高（約88%vs82%），主要為CRT相關(guān)毒性（如重度黏膜炎、吞咽困難、中性粒細(xì)胞減少等），免疫相關(guān)不良事件（皮疹、甲狀腺功能異常、肝酶升高）在聯(lián)合組更常見，但多數(shù)可經(jīng)對癥處理控制，治療相關(guān)死亡發(fā)生率兩組接近。該研究為標(biāo)準(zhǔn)CRT平臺上全人群常規(guī)疊加PD-L1抑制劑提供了陰性證據(jù)。GORTEC2017-01（REACH）研究從PD-L1抑制劑+EGFR單抗+放療三聯(lián)策略出發(fā)，進(jìn)一步探索免疫增強(qiáng)CRT的可能。研究納入順鉑適用與不適用兩類LA-SCCHN患者，分別以IMRT+順鉑或IMRT+每周西妥昔單抗作為對照，實驗組則在兩類人群中統(tǒng)一采用IMRT+西妥昔單抗+阿維魯單抗，并在放療結(jié)束后繼續(xù)阿維魯單抗維持12個月[51]。共隨機(jī)入組370例患者，順鉑適用隊列的期中分析基于前317例89個事件的分析顯示，阿維魯單抗+西妥昔單抗+IMRT與標(biāo)準(zhǔn)順鉑+IMRT相比，中位PFS未達(dá)到，期中分析顯示1年P(guān)FS分別約為64%vs73%，HR=1.27，趨勢不利于實驗組，IMRT同步聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)順鉑仍為LA-HNSCC患者首選方案；順鉑不適用隊列中，阿維魯單抗+西妥昔單抗+RT在2年P(guān)FS上呈現(xiàn)一定數(shù)值改善（約44%vs31%，HR=0.85），并顯著降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率（遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移HR=0.31），但主要終點PFS未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著，對OS亦無明確差異。總體來看，REACH證實了阿維魯單抗+西妥昔單抗+放療方案在順鉑適用及不適用LA-SCCHN患者中的可行性和安全性，但未能在任一隊列中實現(xiàn)明確的生存終點陽性。NRG-HN004專門納入因腎功能、聽力損害或合并癥不適合順鉑的局部區(qū)域晚期HNSCC，比較度伐利尤單抗+RT與西妥昔單抗+RT[52]。在已公布的II期結(jié)果中，度伐利尤單抗組未能優(yōu)于西妥昔單抗組：2年P(guān)FS率分別為51%vs66%，未達(dá)到預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)；2年OS率分別為69.6%vs79%，局部區(qū)域失敗率約31.3%vs18.9%。安全性方面，grade3-4不良事件發(fā)生率為61.4%（度伐利尤單抗-RT）與79%（西妥昔單抗-RT），毒性以放療相關(guān)黏膜炎、皮炎為主，并伴隨免疫相關(guān)甲狀腺功能改變及皮疹?？傮w而言，NRG-HN004與REACH的結(jié)果類似：在順鉑不適用人群中，仍然延續(xù)以西妥昔單抗-RT為基礎(chǔ)的治療方案。3.1.2放化療續(xù)貫免疫治療進(jìn)展近年來多項臨床研究探討放化療聯(lián)合免疫治療均未在整體人群中顯示明確的生存獲益，使該治療模式面臨臨床瓶頸。是否可以在根治性治療結(jié)束后采用PD-1/PD-L1抑制劑輔助維持，以進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險，成為另一種可能性的選擇。CompARE則聚焦于中高?？谘树[癌的III期臨床研究，探索PD-L1抑制劑度伐利尤單抗在CRT前后夾心式介入的價值。試驗納入18-70歲、ECOG0-1的中危HPV陽性口咽癌（oropharyngealcancer）（如N2b+合并重度吸煙史、N3或T4）及高危HPV陰性O(shè)PC，隨機(jī)分配至標(biāo)準(zhǔn)CRT或CRT前1次度伐利尤單抗1500mg+CRT后2-6周內(nèi)啟動度伐利尤單抗1500mgq4w維持6個月的夾心序貫方案[53]。在約594例患者、37個月中位隨訪的中期分析中，整體人群3年OS約84%（CRT）vs82%（度伐利尤單抗組），HR=0.97，EFS未見顯著改善趨勢；中危HPV陽性亞組3年OS約90%vs84%，HR≈1.24，而高危HPV陰性亞組3年OS約52%vs65%，HR≈0.60（95%CI

0.30-1.24），僅提示非顯著的數(shù)值改善趨勢。兩組CRT完成率和劑量強(qiáng)度相近，度伐利尤單抗并未顯著增加嚴(yán)重毒性。綜合而言，CompARE研究采用了PD-L1抗體而非傳統(tǒng)的PD-1抗體，其在總體人群中未改善OS/EFS，僅在HPV陰性高危亞組中初步呈現(xiàn)生存獲益趨勢，需要進(jìn)一步的生物標(biāo)志物驅(qū)動研究來明確其價值。3.2

根治性放化療減量的研究進(jìn)展局部晚期不可切除HNSCC的根治性放化療在局部區(qū)域控制和長期生存方面奠定了基礎(chǔ)，但高劑量、大體積照射不可避免地帶來顯著的皮膚黏膜、吞咽困難等急性及遠(yuǎn)期毒性。因此，能否在不顯著犧牲腫瘤控制前提下，通過降低放療劑量或縮小照射體積，盡量減輕長期毒性，尤其是針對預(yù)后差的HPV陰性高危人群和預(yù)后良好的HPV陽性低危人群，分別探索不同的“放療減強(qiáng)”策略，成為目前研究的焦點。3.2.1非HPV相關(guān)頭頸部鱗癌人群研究UPGRADE-RT是荷蘭多中心開展的隨機(jī)對照III期研究，旨在評估在根治性放療中下調(diào)預(yù)防性淋巴結(jié)放射劑量是否既能保持腫瘤控制，又有機(jī)會改善吞咽功能等長期結(jié)局[54]。研究納入未經(jīng)治療的cT2-4N0-2M0咽喉部HNSCC，所有患者接受加速IMRT根治性放療，原發(fā)及高危區(qū)統(tǒng)一照射68Gy/34次/5.5周，不合并同步化療，僅在預(yù)防照射頸淋巴結(jié)劑量上按2:1隨機(jī)為43Gy（減量組，n=196）或50Gy（對照組，n=99）。結(jié)果顯示，1年時減量組與對照組飲食正?；u分幾乎重疊（91.6分vs92.6分）。在腫瘤控制方面，減量組2年頸淋巴瘤復(fù)發(fā)率為4.9%，對照組相應(yīng)復(fù)發(fā)率約4.3%，兩組區(qū)域控制和總生存曲線幾乎重合。探索性分析顯示，減量組部分急性吞咽困難和口干相關(guān)生活質(zhì)量評分略優(yōu)，但差異有限?？傮w來看，UPGRADE-RT研究提示在無同步化療、分期與影像評估嚴(yán)格前提下，將預(yù)防照射區(qū)放療劑量從50Gy降至43Gy在腫瘤學(xué)上是安全的，為未來在合并系統(tǒng)治療背景下進(jìn)一步降低預(yù)防照射劑量奠定了基礎(chǔ)。DEPEND研究是一項由芝加哥大學(xué)牽頭的單中心、II期非隨機(jī)臨床試驗，旨在評估HPV陰性的局部晚期HNSCC新輔助納武利尤單抗+化療后，根據(jù)影像學(xué)應(yīng)答分層給予定制CRT劑量的可行性和療效[55]。研究首先給予納武利尤單抗聯(lián)合卡鉑+紫杉類新輔助化療，再按RECISTv1.1評估腫瘤縮小程度，以縮小≥50%定義為深度緩解（deepresponse），并據(jù)此分流：深度緩解者接受66Gy降強(qiáng)度CRT，盡可能縮小預(yù)防性頸淋巴結(jié)照射體積；其余患者接受常規(guī)70-75GyCRT。在共36例入組、20個月中位隨訪中，新輔助階段客觀緩解率86%，深度緩解率53%，最終19例進(jìn)入66Gy降劑量組，16例接受標(biāo)準(zhǔn)劑量CRT。全隊列2年P(guān)FS為66%，2年OS為73%，雖然未提供兩亞組PFS/OS的正式比較，但報道指出在深度緩解者中實施66Gy降劑量未見明顯局控劣勢。毒性方面，降劑量組與標(biāo)準(zhǔn)組相比，≥3級黏膜炎（約74%vs94%）、放射性皮炎（約68%vs88%）和嚴(yán)重口干（約37%vs63%）均明顯減少，顯示在應(yīng)答良好的HPV陰性高?；颊咧?，通過降低總劑量和縮小照射體積可帶來實質(zhì)性的急性放射毒性減負(fù)。整體而言，DEPEND為HPV陰性LA-HNSCC中，新輔助免疫化療+應(yīng)答分層降劑量CRT提供了重要的前瞻性證據(jù)，但受限于樣本量小及缺乏對照，目前仍屬探索性結(jié)論。一項單中心回顧性隊列研究，在“傳統(tǒng)高危亞組”（喉癌、下咽癌及p16陰性O(shè)PC）中，探討根治性放化療時，將選擇性頸淋巴結(jié)照射（ElectiveNodalIrradiation，ENI）劑量下調(diào)至40Gy、同時適度縮小放療靶體積的安全性[56]。研究將采用40GyENI+CRT的患者與本中心以往采用常規(guī)劑量ENI（多為50Gy）+CRT的歷史對照進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，區(qū)域控制率和頸部復(fù)發(fā)模式與標(biāo)準(zhǔn)劑量隊列基本相當(dāng)，并未觀察到只發(fā)生在減量ENI野內(nèi)的明顯過度復(fù)發(fā)；總體生存和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險亦未見顯著差異。毒性與功能結(jié)局方面，40GyENI組在急性黏膜炎、長期吞咽相關(guān)不適和部分晚期頸部纖維化指標(biāo)上呈現(xiàn)一定的減輕趨勢，但受限于樣本量及回顧性設(shè)計，多數(shù)差異僅為數(shù)值趨勢，尚不足以單獨改變實踐。由于證據(jù)等級較隨機(jī)對照試驗為低，目前更適合作為MDT討論時的參考依據(jù)。3.2.2HPV陽性人群研究EVADER研究是一項多中心、前瞻性、單臂II期試驗，旨在針對低危HPV相關(guān)OPSCC探索僅縮小預(yù)防照射靶體積（ENI），而不降低原發(fā)劑量的放療減量策略。研究納入T1-3N0-1M0的HPV相關(guān)OPSCC，所有患者原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)均接受70Gy根治劑量，僅在未受累頸淋巴結(jié)區(qū)域按照腫瘤部位、T分期及陽性淋巴結(jié)分布方面定制化縮小ENI靶體積[57]。在99例符合分析條件的患者中，2年EFS為91.8%，2年OS為94.7%，隨訪期間僅5例局部或區(qū)域復(fù)發(fā)，其中真正照野外頸部復(fù)發(fā)僅1例。功能學(xué)隨訪顯示，放療后24個月FACT-HN總評分幾乎恢復(fù)至基線（平均變化+0.41），MDADI綜合吞咽評分僅輕度下降，明顯優(yōu)于傳統(tǒng)大體積ENI后常見的長期吞咽功能持續(xù)惡化。EVADER證明，在低危HPV相關(guān)OPSCC中，僅通過縮小ENI體積的根治性放療劑量即可在保持極高EFS/OS和局控率的同時，也可改善中長期吞咽功能和生活質(zhì)量。OPTIMAII是芝加