裝訂處試總結(jié)近二十年來藥物制劑方面出現(xiàn)的新技術(shù)藥劑學(xué)是一門研究藥物制劑的基本理論、處方設(shè)計(jì)、制備工藝、質(zhì)量控制和合理使用等內(nèi)容的綜合性學(xué)科。近年來，出現(xiàn)多種藥劑學(xué)新技術(shù)，在改善藥物功效中起到了非常重要的作用。一、藥劑學(xué)新技術(shù)（一）固體分散體制備技術(shù)固體分散技術(shù)作為一種新型的制劑系統(tǒng)，主要是通過微粉化、粉狀溶液、固體分散體和溶劑沉積等技術(shù)將難溶性藥物高度分散在固體載體材料中，顯著增加難溶藥物的溶解性能，從而提高藥物制劑生物利用度[1]。近年來，發(fā)展了將固體分散體直接填充入膠囊的技術(shù)[2]，固體分散體作為一種中間劑型，可根據(jù)需要制成軟膠囊劑、硬膠囊劑等，便于臨床上緩控釋制劑的開發(fā)。另外，表面活性載體的應(yīng)用越來越普遍，由于載體對于游離性藥物而言，是作為分散劑或乳化劑的，從而阻止了任何水不溶性表面層的形成，藥物被分散或乳化成了極細(xì)的狀態(tài)，顯著提高了藥物的溶解度?，F(xiàn)在利用固體分散體制備的緩控釋制劑越來越多，如對于難溶性藥物伊曲康唑，采用噴霧干燥法制備其固體分散體，由于選用了聚乙烯吡咯烷酮（PVPK30）為載體，顯著提高了伊曲康唑的溶解度及體外溶出速率[3]黃曙賓等[4]以乙基纖維素為載體，采用固體分散體技術(shù)制備的葛根素緩釋膠囊有很明顯的緩釋效果，并顯著提高了葛根素的生物利用度。杜江等[5]采用噴霧干燥法制備的黃褐毛忍冬總皂苷的腸溶型固體分散體能達(dá)到腸溶和粉末化。呂文莉等[6]采用固體分散體技術(shù)，使番茄紅素以分子復(fù)合物的狀態(tài)存在于固體分散體中，顯著改善了難溶性番茄紅素的生物利用度。（二）包合物制備技術(shù)包合物（inclusioncomplex）系指一種特殊的絡(luò)合物，是由一種分子被全部或部分包合于另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)而形成的。這種包合物由具有一定空穴結(jié)構(gòu)的主分子（包合材料）和客分子（通常為有機(jī)藥物）兩種成分組成。主分子的空穴結(jié)構(gòu)，足以將客分子容納在內(nèi)，通常按1∶1比例形成分子囊。目前常用的包合材料為環(huán)糊精及其衍生物[7]。有機(jī)藥物借VanderWaals力形成包合物后，有如下功效：（1）增大溶解度，提高穩(wěn)定性，使液體藥物粉末化。如難溶性藥物前列腺素E2經(jīng)包合后溶解度大大提高，可制成注射用粉末。（2）掩蓋藥物的不良?xì)馕?。如陳皮揮發(fā)油制成包合物后，可粉末化且可防止揮發(fā)；鹽酸雷尼替丁制成包合物后能顯著改善其不良臭味，提高患者用藥的依從性。（3）調(diào)節(jié)藥物的釋放速率，提高藥物的生物利用度。如諾氟沙星制成β-環(huán)糊精包合物膠囊后，起效快，相對生物利用度提高到141.6％；硝酸異山梨醇酯-甲基β-環(huán)糊精包合物片劑具有明顯的緩釋性，其血藥水平可維持相當(dāng)長的時(shí)間。（4）降低藥物的刺激性與毒副作用。如磷酸苯丙哌林片可減小舌部麻木的副作用。（三）聚合物膠束、納米乳與亞微乳制備技術(shù)膠束是由過量的表面活性劑在水中自組裝形成的一種熱力學(xué)穩(wěn)定系統(tǒng)，其疏水核心能較大量地包載疏水性藥物，具有緩釋作用[8]。由于進(jìn)入體內(nèi)后，低分子表面活性劑膠束會被血液稀釋，從而容易解締合，無法將藥物送至靶區(qū)。而聚合物膠束卻是一種優(yōu)良的藥物載體，且有天然的被動靶向作用。粒徑較小的聚合物膠束，有很好的阻止透過性，不易被巨噬細(xì)胞吞噬，能在有滲透性血管的組織（如腫瘤、炎癥區(qū)或梗死區(qū)）聚集；粒徑大的聚合物膠束，主要濃集在巨噬細(xì)胞豐富的肝脾等部位。膠束的疏水中心能大量地包載疏水性藥物，如包載的藥物是液態(tài)，則形成納米乳或亞微乳；如包載的藥物是固態(tài)，則形成納米囊或亞微囊聚合物膠束、納米乳和亞微乳均可作為藥物的載體，但目前在藥劑學(xué)中還主要處于試驗(yàn)研究階段，已廣泛應(yīng)用的實(shí)例有抗排斥反應(yīng)的環(huán)孢素濃乳，其在體內(nèi)可自發(fā)地形成納米乳。（四）微囊與微球制備技術(shù)微囊和微球的粒徑范圍為1～250nm，屬微米級，又統(tǒng)稱微粒[9]。微囊（microcapsules）系指利用天然的或合成的高分子材料作為囊膜（membranewall）將固態(tài)或液態(tài)藥物包裹而成的藥殼型微囊；微球（microspheres）則指使藥物溶解和（或）分散在高分子材料中，形成的骨架型微小球狀實(shí)體。蛋白質(zhì)和多肽類大分子物質(zhì)以及抗生素等藥物對一些難治愈疾病有很強(qiáng)的藥理作用，且副作用少，但是穩(wěn)定性差。近年來，微囊化技術(shù)越來越多地應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域[10]，將一些生物大分子物質(zhì)微囊化后能最大程度地保持藥物的生物活性。另外，還可通過調(diào)節(jié)微囊或微球壁厚度和孔徑大小，以達(dá)到緩釋或控釋的目的。如李藥蘭等[11]以乙基纖維素為囊材，采用乳液溶劑揮發(fā)技術(shù)制備的茶多酚緩釋膠囊，達(dá)到了提高茶多酚穩(wěn)定性和緩釋的雙重作用。易金娥等[12]以生物可降解型明膠和阿拉伯膠為囊材，采用復(fù)凝聚法制備的阿維菌素微囊，顯著提高了阿維菌素的療效，降低其毒副作用。（五）納米粒與亞微粒制備技術(shù)納米粒（nanoparticles）由高分子物質(zhì)組成，粒徑為10～100nm，其可分為骨架實(shí)體型的納米球和膜殼藥庫型的納米囊。如果粒徑為100～1000nm，則為亞微粒。藥劑學(xué)中納米粒、亞微粒具有特殊的醫(yī)療價(jià)值[13]。因?yàn)橹瞥杉{米粒和亞微粒的藥物，理化性質(zhì)被隱藏，其體內(nèi)過程依賴于載體的理化性質(zhì)。另外，納米粒、亞微粒對肝、脾或骨髓等部位均具有被動靶向性，這個(gè)特點(diǎn)在疑難病的治療和新劑型的研究中有廣泛的用途：（1）作為抗癌藥物的載體，是極其具有價(jià)值的，因?yàn)槟[瘤的血管間隙只有100nm，能允許粒徑小于100nm的粒子，如載藥納米粒，從腫瘤有隙漏的內(nèi)皮組織血管中逸出，從而進(jìn)入腫瘤內(nèi)發(fā)揮療效；（2）能使抗生素、抗真菌和抗病毒藥對細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌的感染的治療療效增加；（3）作為口服制劑，可防止一些藥物，如肽、疫苗類等，在消化道的失活，提高口服穩(wěn)定性和生物利用度；（4）作為黏膜給藥的載體，納米粒和亞微粒滴眼劑可以黏附于結(jié)膜和角膜，從而大大延長作用時(shí)間，另外也可制成鼻黏膜、經(jīng)皮吸收等各種給藥途徑的制劑，延長或提高藥效。（六）脂質(zhì)體與泡囊制備技術(shù)脂質(zhì)體是由一層或多層同心的脂質(zhì)雙分子膜包封而成的球狀體，其作為藥物的載體可提高藥物療效，減少副作用[14]。目前，脂質(zhì)體已用于抗癌藥物、抗菌和抗寄生蟲病藥物、抗病毒藥物、酶和激素等的載體，并還可作為免疫激活劑，用于抗腫瘤的轉(zhuǎn)移等，均取得了顯著的療效。另外，最近還新開發(fā)了溫度敏感脂質(zhì)體、pH敏感脂質(zhì)體，免疫脂質(zhì)體、摻入糖脂的脂質(zhì)體、前體脂質(zhì)體、聚合脂質(zhì)體、磁性脂質(zhì)體等等，這些新型脂質(zhì)體在包封率、穩(wěn)定性和靶向分布等方面進(jìn)行了改進(jìn)，大大擴(kuò)大了脂質(zhì)體的應(yīng)用范圍。陸偉躍等[15]研制的一種葉酸-脂質(zhì)體，能通過葉酸受體途徑內(nèi)吞入胞，顯著靶向富集F受體的腫瘤細(xì)胞。張磊等[16]采用逆相蒸發(fā)-超聲法制備了胰島素納米脂質(zhì)體，證實(shí)制備的脂質(zhì)體能保護(hù)胰島素在小腸中的活性，且能促進(jìn)胰島素的吸收。陳凝等[17]運(yùn)用實(shí)驗(yàn)證明紫杉醇脂質(zhì)體體內(nèi)給藥對外周白細(xì)胞的抑制作用要小于紫杉醇注射液，且其脂質(zhì)體的抑瘤效果顯著優(yōu)于其注射液。泡囊（niosomes）又稱類脂質(zhì)體，由非離子型表面活性劑組成，也具有類似脂質(zhì)體的封閉的雙層結(jié)構(gòu)，與脂質(zhì)體的體內(nèi)外性質(zhì)極其相似，但比脂質(zhì)體穩(wěn)定，不易泄露，是一類極有前途的新型給藥系統(tǒng)。粒徑較小的泡囊（小于50nm），不易被巨噬細(xì)胞吞噬，可延長體內(nèi)時(shí)間，具有優(yōu)良的組織穿透性，尤其可在腫瘤、炎癥區(qū)或梗死區(qū)等有滲透性血管的組織聚集，故具有天然的被動靶向作用。粒徑大的泡囊在肝、脾濃集處也有被動靶向作用。另外，泡囊也有緩釋性、提高藥物穩(wěn)定性和降低藥物毒性等特性。二、新技術(shù)在傳統(tǒng)制藥工藝方面的應(yīng)用采用高新T藝技術(shù)改革傳統(tǒng)制藥工藝是中藥現(xiàn)代化的內(nèi)容之一。近年來微粉技術(shù)、超臨界c0，革取法、超濾法、微波技術(shù)等新技術(shù)在藥劑領(lǐng)域巾得到廣泛的應(yīng)用。1、超微粉碎是運(yùn)用超聲速氣流粉碎、超低溫粉碎技術(shù)將原生藥材粉碎成直徑小于lO／nn的粉體，在此細(xì)度條件下，一般藥材細(xì)胞的破壁率≥95％，可大幅提高藥物的釋放速度和釋放最，增加藥物的吸收率，提高共生物利用度，保留生物活性成分，提高藥效。該技術(shù)在中藥生產(chǎn)中已顯露冉特有的優(yōu)勢。例如：用微粉技術(shù)制備的誠年月泰和糖泰膠囊進(jìn)行藥效學(xué)研究表明，在鎮(zhèn)痛、改善微循環(huán)、降血糖方面均屆著優(yōu)于傳統(tǒng)粉碎技術(shù)；六味地黃超微細(xì)粉急性毒性量效關(guān)系明顯，抗疲勞、降糖、碳糙廓清、耐缺氧及溶索生成作用約與傳統(tǒng)加工細(xì)粉3倍量相當(dāng)；經(jīng)超細(xì)粉碎技術(shù)處理的二妙丸在體內(nèi)吸收、分布明顯優(yōu)于普通二妙丸，消除也較普通二妙丸快”。2、超臨界c02萃取法，選擇性好，可有針對性地萃取中藥的某種成分；操作溫度低，接近室溫(31．06℃)下萃取，尤宜熱敏成分的萃取，并避氧避光，使蘋取物穩(wěn)定；從萃取到分離可一步完成；co，價(jià)廉易得；可調(diào)控萃取物的粒度；操作范圍廣，便于剝控“o。例如：用超I臨界c02蘋取法提取夏天無所得同含物較少，有效成分含量高，其中延胡索乙素提取率達(dá)89．3％，該法具有低溫操作、耗能低、時(shí)間短、無有機(jī)殘留等優(yōu)點(diǎn)”]；超臨界c02法從羌活中萃取香豆素類成分與常規(guī)提取法相比，提取物中異歐前胡素和總香豆素含量大為提高．且工藝過程大大簡化，省時(shí)、省溶劑。3、超濾是一種膜分離技術(shù)，根據(jù)體系中分子的大小和形狀，通過膜的篩分作用在分子水平上進(jìn)行分離，能分離分子量為1×l護(hù)～1×1驢道爾頓的物質(zhì)，起到分離、純化、濃縮或脫鹽的作用；可濾除中藥提取液Ilf的細(xì)菌、微粒、大分子雜質(zhì)(膠質(zhì)、鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、多糖等)”。。如超濾法制備中藥注射劑時(shí)，可除去熱源等雜質(zhì)，既保留有效成分，又提高澄明度，且能部分脫色。4、微波輔助提取又稱微波萃取，是微波和傳統(tǒng)的溶劑萃取法相結(jié)合而成的一種萃取方法。用此法提取中藥所得的產(chǎn)品具有雜質(zhì)含量低、有效成分含量高且提取時(shí)問短的優(yōu)點(diǎn)。如對金銀花中綠原酸類化合物的提取和分析測定，微波法好于超聲波法；黃化蒿中青蒿素的微波輔助提取能夠大大提高提取速率，其溶劑f可收率與加熱攪拌提取法、索氏提取法的溶劑回收串相當(dāng)”。三、新技術(shù)在給藥系統(tǒng)方面的應(yīng)用由于臨床需要和現(xiàn)代科技的進(jìn)步，極大推動了各類給藥系統(tǒng)的出現(xiàn)和發(fā)展，特別是在靶向給藥、緩控釋給藥、透皮給藥和粘膜給藥等療面取得了較為突出的成就。（一）靶向制劑的研究靶向給藥系統(tǒng)能將藥物定向輸送到靶器官，減少藥物在正常組織中的分布，提高療效，減少藥物用量，減輕毒副作用。靶向制劑包括被動靶向制劑、主動靶向制劑、物理化學(xué)靶向制劑三大類。（二）控釋制劑的研究理想的藥物輸送系統(tǒng)應(yīng)具有定時(shí)、定量和定向給藥的特征。靶向制劑可解決定向給藥的問題，而定時(shí)、定量給藥則需要通過控釋制劑來實(shí)現(xiàn)”…?？蒯屩苿┲饕煞譃榱慵壓闼籴尫胖苿⒆哉{(diào)式控釋給藥系統(tǒng)、脈沖式釋藥系統(tǒng)。（三）透皮給藥系統(tǒng)的研究透皮給藥系統(tǒng)是控釋制劑的一種特例，它可產(chǎn)生持久、恒定和可控的血藥濃度，減輕毒副作用；避免首過效應(yīng)，提高生物利用度；免除注射用藥的痛苦；用藥及停藥方便；減少給藥次數(shù)和劑量。藥劑學(xué)促滲作用最常用的方法是使用各種類型的透皮吸收促進(jìn)劑；化學(xué)促滲作用常常合成有適當(dāng)水油分配系數(shù)的前體藥物；物理學(xué)促滲作用常用離子導(dǎo)人、電穿孔、超聲、激光等技術(shù)。[參考文獻(xiàn)][1]張曉靜.固體分散制劑現(xiàn)狀的分析與研究[J].中國醫(yī)學(xué)雜志，2004，2（2）：53-54.[2]任秀華，