脊髓亞急性聯(lián)合變性診療指南脊髓亞急性聯(lián)合變性是一種因維生素B??缺乏導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要累及脊髓后索、側(cè)索及周圍神經(jīng)，部分患者可合并大腦白質(zhì)、視神經(jīng)及精神癥狀。該病起病隱匿，早期癥狀易被忽視，若未及時(shí)干預(yù)，可導(dǎo)致不可逆神經(jīng)損傷。以下從病因與發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、診斷與鑒別診斷、治療及預(yù)后等方面進(jìn)行系統(tǒng)闡述。一、病因與發(fā)病機(jī)制維生素B??（鈷胺素）是維持神經(jīng)系統(tǒng)功能的關(guān)鍵營養(yǎng)素，其缺乏是脊髓亞急性聯(lián)合變性的核心致病因素。正常生理狀態(tài)下，維生素B??需與胃壁細(xì)胞分泌的內(nèi)因子結(jié)合形成復(fù)合物，經(jīng)回腸黏膜吸收后，與轉(zhuǎn)鈷胺素Ⅱ結(jié)合進(jìn)入血液循環(huán)，最終參與細(xì)胞內(nèi)代謝。其缺乏的常見原因包括：1.攝入不足：長期嚴(yán)格素食（如純素食者未補(bǔ)充強(qiáng)化食品或營養(yǎng)素）、營養(yǎng)不良（如老年人、貧困地區(qū)人群）、長期酗酒（影響吸收且增加消耗）。2.吸收障礙：惡性貧血（胃壁細(xì)胞萎縮導(dǎo)致內(nèi)因子缺乏，約占維生素B??缺乏的50%）、胃大部切除或全胃切除術(shù)后（內(nèi)因子分泌減少）、小腸疾病（如克羅恩病、乳糜瀉、回腸切除或結(jié)核累及回腸）、寄生蟲感染（如闊節(jié)裂頭絳蟲競爭維生素B??）。3.利用障礙：長期使用干擾維生素B??吸收的藥物（如二甲雙胍、質(zhì)子泵抑制劑、秋水仙堿、對(duì)氨基水楊酸）、先天性轉(zhuǎn)鈷胺素Ⅱ缺乏（罕見，多見于嬰幼兒）。維生素B??缺乏可通過兩條代謝途徑導(dǎo)致神經(jīng)損傷：其一，維生素B??是蛋氨酸合成酶的輔酶，缺乏時(shí)同型半胱氨酸轉(zhuǎn)化為蛋氨酸受阻，導(dǎo)致S-腺苷蛋氨酸（SAM）生成減少，影響髓鞘堿性蛋白甲基化，破壞髓鞘結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性；其二，維生素B??是甲基丙二酰輔酶A變位酶的輔酶，缺乏時(shí)甲基丙二酸（MMA）堆積，干擾脂肪酸β-氧化，異常奇數(shù)鏈脂肪酸插入髓鞘脂質(zhì)，導(dǎo)致髓鞘腫脹、斷裂。上述機(jī)制共同作用，引起脊髓后索（深感覺傳導(dǎo)束）、側(cè)索（皮質(zhì)脊髓束）及周圍神經(jīng)脫髓鞘，嚴(yán)重時(shí)可累及大腦白質(zhì)、視神經(jīng)及脊髓前角細(xì)胞。二、臨床表現(xiàn)本病多見于40-60歲人群，男女無顯著差異，起病隱匿，病程呈亞急性或慢性進(jìn)展，可分為神經(jīng)癥狀前階段與神經(jīng)癥狀階段。（一）神經(jīng)癥狀前階段（維生素B??缺乏早期）以非特異性全身癥狀為主，常被忽視。表現(xiàn)為乏力、易疲勞、食欲減退、舌炎（舌面光滑、灼痛、味覺減退）、口角炎、腹瀉或便秘（因胃黏膜萎縮或小腸吸收功能障礙）。部分患者出現(xiàn)貧血相關(guān)癥狀，如頭暈、心悸、面色蒼白（大細(xì)胞性貧血多見，約70%患者合并貧血）。（二）神經(jīng)癥狀階段（典型期）神經(jīng)系統(tǒng)癥狀多在維生素B??缺乏3-6個(gè)月后出現(xiàn)，按受累部位可分為：1.脊髓后索受累：深感覺障礙為核心表現(xiàn)?；颊咦杂X肢體遠(yuǎn)端麻木、刺痛（襪套樣感覺異常），逐漸出現(xiàn)振動(dòng)覺、位置覺減退或消失（如閉目時(shí)無法感知手指或腳趾位置）。因深感覺傳入缺失，患者行走時(shí)步態(tài)不穩(wěn)、踩棉花感，夜間或閉眼時(shí)加重（感覺性共濟(jì)失調(diào)）。查體可見跟膝脛試驗(yàn)陽性（閉眼時(shí)無法準(zhǔn)確完成動(dòng)作）、Romberg征陽性（閉目站立不穩(wěn)）。2.脊髓側(cè)索受累（皮質(zhì)脊髓束損傷）：表現(xiàn)為錐體束征。早期下肢無力、發(fā)僵，逐漸發(fā)展為痙攣性截癱。查體可見下肢肌力減退（以伸肌為主）、腱反射亢進(jìn)、髕陣攣或踝陣攣陽性，病理征（如Babinski征）陽性。嚴(yán)重時(shí)可累及上肢，出現(xiàn)腱反射活躍及病理征。3.周圍神經(jīng)受累：約50%患者合并周圍神經(jīng)病變，表現(xiàn)為肢體遠(yuǎn)端對(duì)稱性感覺減退（痛溫覺輕度受累，深感覺受累更顯著）、肌肉壓痛（腓腸肌多見），部分患者出現(xiàn)肌力輕度下降（以遠(yuǎn)端為主）。4.腦及視神經(jīng)受累（約10%-20%患者）：大腦白質(zhì)脫髓鞘可導(dǎo)致精神癥狀，如抑郁、焦慮、記憶力減退、定向力障礙，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)癡呆或精神分裂樣表現(xiàn)（如幻視、幻聽）。視神經(jīng)受累時(shí)出現(xiàn)視力減退、視野缺損（中心暗點(diǎn)多見），眼底檢查可見視盤蒼白（視神經(jīng)萎縮）。5.其他：自主神經(jīng)功能障礙較少見，可表現(xiàn)為排尿困難、性功能減退（因脊髓側(cè)角自主神經(jīng)纖維受累）。三、輔助檢查（一）實(shí)驗(yàn)室檢查1.維生素B??水平檢測(cè)：血清維生素B??＜133pmol/L（＜180pg/mL）為降低，但需注意約20%患者因結(jié)合型維生素B??（與轉(zhuǎn)鈷胺素Ⅰ結(jié)合）升高，血清水平可正常（“假性正常”），需結(jié)合其他指標(biāo)。2.甲基丙二酸（MMA）與同型半胱氨酸（Hcy）：維生素B??缺乏時(shí)，MMA（＞0.4μmol/L）和Hcy（＞15μmol/L）均升高（MMA特異性更高，Hcy升高也可見于葉酸缺乏）。3.血常規(guī)與骨髓象：血常規(guī)可見大細(xì)胞性貧血（MCV＞100fl）、紅細(xì)胞大小不等、中性粒細(xì)胞分葉過多（核分葉≥5葉的中性粒細(xì)胞＞5%）。骨髓象呈巨幼紅細(xì)胞增生（幼紅細(xì)胞體積大、核染色質(zhì)疏松）。4.內(nèi)因子抗體與胃壁細(xì)胞抗體：惡性貧血患者內(nèi)因子抗體（IFA）陽性率約50%，胃壁細(xì)胞抗體（PCA）陽性率約90%，有助于病因診斷。（二）影像學(xué)檢查脊髓MRI是關(guān)鍵輔助手段，典型表現(xiàn)為T?加權(quán)像（T?WI）脊髓后索（頸髓、胸髓為主）對(duì)稱性高信號(hào)，橫斷面呈“倒V征”（后索受累）或“鐵軌征”（后索與側(cè)索同時(shí)受累）；矢狀面可見連續(xù)或節(jié)段性高信號(hào)（長度多為2-5個(gè)椎體節(jié)段）。急性期病灶可強(qiáng)化（因血-脊髓屏障破壞），慢性期病灶縮小或信號(hào)減弱（髓鞘修復(fù)或膠質(zhì)增生）。部分患者可見大腦白質(zhì)散在T?高信號(hào)（非特異性）。（三）電生理檢查1.神經(jīng)傳導(dǎo)速度（NCV）：周圍神經(jīng)受累時(shí)，感覺神經(jīng)動(dòng)作電位（SNAP）波幅降低、傳導(dǎo)速度減慢（以深感覺纖維為主，較運(yùn)動(dòng)纖維更顯著）。2.體感誘發(fā)電位（SEP）：上下肢SEP潛伏期延長、波幅降低，提示脊髓后索傳導(dǎo)障礙。3.視覺誘發(fā)電位（VEP）：視神經(jīng)受累時(shí)，P100潛伏期延長、波幅降低。四、診斷與鑒別診斷（一）診斷標(biāo)準(zhǔn)需結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)、輔助檢查綜合判斷，核心要點(diǎn)如下：1.高危因素：存在維生素B??缺乏的病因（如長期素食、胃切除史、惡性貧血、小腸疾病等）。2.癥狀與體征：脊髓后索（深感覺障礙、感覺性共濟(jì)失調(diào)）、側(cè)索（錐體束征）及周圍神經(jīng)（遠(yuǎn)端感覺異常）受累的三聯(lián)征，可合并貧血或精神癥狀。3.輔助檢查：血清維生素B??降低（或MMA/Hcy升高）、脊髓MRI特征性T?高信號(hào)、電生理提示后索及周圍神經(jīng)傳導(dǎo)異常。4.試驗(yàn)性治療反應(yīng)：補(bǔ)充維生素B??后癥狀改善（2-4周內(nèi)感覺異常減輕、肌力恢復(fù)），支持診斷。（二）鑒別診斷1.多發(fā)性硬化（MS）：多為青年女性，表現(xiàn)為緩解-復(fù)發(fā)病程，病灶多位于腦室周圍、腦干、脊髓（可同時(shí)累及灰質(zhì)和白質(zhì)），MRI可見“直角脫髓鞘征”（Dawson手指），腦脊液寡克隆區(qū)帶陽性，無維生素B??缺乏證據(jù)。2.脊髓壓迫癥（如椎間盤突出、腫瘤）：起病緩慢，癥狀進(jìn)行性加重，有脊髓受壓平面以下運(yùn)動(dòng)、感覺、自主神經(jīng)功能障礙，MRI可見脊髓受壓、移位或占位病變，無貧血及維生素B??缺乏表現(xiàn)。3.周圍神經(jīng)病（如糖尿病性、酒精性）：以肢體遠(yuǎn)端對(duì)稱性感覺運(yùn)動(dòng)障礙為主，無錐體束征及深感覺性共濟(jì)失調(diào)，血糖升高（糖尿病性）或長期酗酒史（酒精性），維生素B??水平正常。4.亞急性脊髓視神經(jīng)?。⊿MON）：有氯碘喹啉用藥史，表現(xiàn)為痙攣性截癱、感覺性共濟(jì)失調(diào)、視力下降，脊髓MRI無特征性后索高信號(hào)，維生素B??水平正常。5.遺傳性痙攣性截癱（HSP）：有家族史，兒童或青年起病，進(jìn)展緩慢，以雙下肢痙攣性癱瘓為主，無感覺障礙或貧血，維生素B??水平正常。五、治療治療原則為早期、足量補(bǔ)充維生素B??，去除病因，輔以神經(jīng)營養(yǎng)及康復(fù)訓(xùn)練。（一）維生素B??替代治療1.急性期（癥狀出現(xiàn)3個(gè)月內(nèi)）：需快速糾正缺乏狀態(tài)，首選肌內(nèi)注射甲鈷胺（維生素B??活性形式）。推薦劑量：甲鈷胺1000μg，每日1次，連續(xù)2-4周；之后改為每周2-3次，持續(xù)3-6個(gè)月（直至癥狀穩(wěn)定或恢復(fù)）。若合并嚴(yán)重貧血（Hb＜60g/L），可同時(shí)輸注紅細(xì)胞懸液（避免誘發(fā)心衰）。2.維持期：癥狀穩(wěn)定后，改為甲鈷胺500-1000μg，每月1次肌內(nèi)注射（惡性貧血或內(nèi)因子缺乏者需終身注射）；或口服甲鈷胺（1000μg/d），但需確認(rèn)患者存在有效吸收（無內(nèi)因子缺乏時(shí)口服生物利用度約1%，內(nèi)因子缺乏時(shí)口服無效）。3.注意事項(xiàng)：維生素B??與維生素B?、維生素B?聯(lián)用可增強(qiáng)神經(jīng)修復(fù)（如維生素B?100mg/d肌內(nèi)注射，維生素B?50mg/d口服）；治療初期需監(jiān)測(cè)血鉀（因造血旺盛可導(dǎo)致低鉀血癥，尤其合并貧血者）。（二）病因治療1.糾正攝入不足：指導(dǎo)患者調(diào)整飲食，增加富含維生素B??的食物（如肉類、魚類、蛋類、乳制品）；嚴(yán)格素食者需補(bǔ)充維生素B??強(qiáng)化食品或營養(yǎng)素（如甲鈷胺片500μg/d口服）。2.治療吸收障礙：惡性貧血患者需終身肌內(nèi)注射維生素B??；胃切除術(shù)后患者需定期（每3-6個(gè)月）監(jiān)測(cè)維生素B??水平并補(bǔ)充；小腸疾?。ㄈ缈肆_恩?。┗颊咝杩刂圃l(fā)?。ㄈ缡褂眉に?、生物制劑），必要時(shí)經(jīng)腸外補(bǔ)充。3.調(diào)整干擾藥物：長期使用二甲雙胍、質(zhì)子泵抑制劑者，建議每1-2年監(jiān)測(cè)維生素B??水平，必要時(shí)預(yù)防性補(bǔ)充（甲鈷胺500μg/d口服）。（三）對(duì)癥與康復(fù)治療1.神經(jīng)營養(yǎng)：可加用鼠神經(jīng)生長因子（30μg/d肌內(nèi)注射，4周為1療程）、神經(jīng)節(jié)苷脂（20-40mg/d靜脈滴注，2-4周）等促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)（證據(jù)等級(jí)較低，需個(gè)體化選擇）。2.康復(fù)訓(xùn)練：針對(duì)感覺性共濟(jì)失調(diào)，進(jìn)行平衡功能訓(xùn)練（如閉眼站立、步態(tài)訓(xùn)練）；針對(duì)痙攣性截癱，進(jìn)行被動(dòng)關(guān)節(jié)活動(dòng)、牽張訓(xùn)練（如踝背屈牽伸）及抗痙攣藥物（如巴氯芬5-10mg，每日3次）；肢體無力者進(jìn)行漸進(jìn)式肌力訓(xùn)練（如彈力帶抗阻訓(xùn)練）。3.并發(fā)癥管理：長期臥床者需預(yù)防壓瘡（每2小時(shí)翻身）、深靜脈血栓（氣壓治療、低分子肝素抗凝）；排尿困難者予間歇性導(dǎo)尿或口服α受體阻滯劑（如坦索羅辛0.2mg/d）。六、預(yù)后脊髓亞急性聯(lián)合變性的預(yù)后與治療時(shí)機(jī)密切相關(guān)。癥狀出現(xiàn)3個(gè)月內(nèi)開始治療者，80%以上可顯著改善（感覺異常消失、肌力恢復(fù)、步態(tài)穩(wěn)定）；超過6個(gè)月治療者，僅30%-50%患者部分恢復(fù)，常遺留永久性神經(jīng)損害（如步態(tài)不穩(wěn)、下肢無力）；病程超過1年者，神經(jīng)功能恢復(fù)困難。影響預(yù)后的因素包括：①維生素B??缺乏的嚴(yán)重程度（MMA/Hcy水平越高，神經(jīng)損傷越重）；②是否合并其他神經(jīng)