放射性核素治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移第二十一章第一節(jié)常用放射性藥物第二節(jié)臨床應(yīng)用重點難點掌握放射性核素治療的原理、適應(yīng)證及其臨床應(yīng)用熟悉惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的常用放射性藥物及其特性了解惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的綜合治療方法概述骨轉(zhuǎn)移是晚期惡性腫瘤的常見轉(zhuǎn)移方式，乳癌、前列腺癌和肺癌易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。

骨轉(zhuǎn)移癌可致骨相關(guān)事件。疼痛病理性骨折高鈣血癥脊柱不穩(wěn)和脊髓、神經(jīng)根壓迫癥狀

骨髓抑制其中最主要的癥狀是骨痛，嚴重影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。骨相關(guān)事件外放射治療手術(shù)治療骨修復(fù)治療化學(xué)治療中醫(yī)治療放射性核素靶向治療本章重點介紹放射性核素靶向治療并對其它方法進行簡介。主要治療方法

概述常用放射性藥物第一節(jié)一、原理(一)放射性藥物的趨骨性——靶向性1.89SrCl?和223RaCl?是鈣的類似物，在骨轉(zhuǎn)換增多的部位與骨礦物質(zhì)羥磷灰石形成復(fù)合物，參與骨代謝。2.177Lu-EDTMP、153Sm-EDTMP、186Re-HEDP和188Re-HEDP其配體EDTMP

和HEDP均屬磷酸鹽，在化學(xué)性質(zhì)上具有強的親骨性，它們由EDTMP

和HEDP介

導(dǎo)定位于骨，尤其是成骨活躍的骨轉(zhuǎn)移灶上。一

、原理(二)間接的濃聚機制惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移病灶部位由于骨組織受到破壞，成骨細胞的修復(fù)作用極其活躍，所以濃聚大量的放射性藥物，不是腫瘤細胞直接濃聚放射性藥物。(三)內(nèi)照射(internal

exposure)電離輻射作用放射性核素衰變—→

α、β射線

→

內(nèi)照射電離輻射作用—

→腫瘤細胞死亡。一、原理(四)放射性核素緩解惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛的機制1.電離輻射直接殺傷腫瘤細胞，使骨轉(zhuǎn)移病灶縮小、局部骨皮質(zhì)張力減低；2.電離輻射抑制腫瘤致痛性化學(xué)物質(zhì)的分泌，破壞腫瘤組織周圍的痛覺傳出神經(jīng)；3.電離輻射抑制緩激肽和前列腺素等炎性物質(zhì)的產(chǎn)生等。二、放射性藥物(一)理想的放射性藥物1.適合的有效半衰期；2.能選擇性被轉(zhuǎn)移灶所攝取，且有很高的病灶與正常骨組織攝取比；3.能迅速從軟組織和正常骨組織清除；4.

β射線的能量以在0.5～1.0MeV之間較理想；5.伴隨有發(fā)射γ射線的放射性藥物在治療同時可進行顯像，利于觀察放射性藥物在體

內(nèi)分布和病灶的濃聚情況。半衰期(d)治療射線α/β最大能量(MeV)平均軟組織射程(mm)γ能量(keV)常用劑量8?SrCl?50.5β1.52.44mCi223RaCl?11.4α5.640.05～0.081.35μCi/kg177Lu-EDTMP6.7B0.4970.35113/208100mCi153Sm-EDTMP1.9β0.810.551030.5～1mCi/kg186Re-HEDP3.8β1.071.113735mCi188Re-HEDP0.7β2.123.11550.4～0.6mCi/kg二、放射性藥物(二)放射性藥物的特點骨轉(zhuǎn)移瘤常用治療放射性藥物特點二、放射性藥物(三)99mTc-MDP

全身骨顯像在治療中的作用1.89SrCl?

、223RaCl?

與99mTc-MDP的趨骨性和體內(nèi)分布非常相近；2.177Lu-EDTMP、153Sm-EDTMP、186Re-HEDP和188Re-HEDP的配體與MDP均屬磷酸鹽，生物學(xué)特性相似。99mTc-MDP

全身骨顯像可指導(dǎo)核素靶向治療。臨床應(yīng)用第二節(jié)一、適應(yīng)證和禁忌證(一)適應(yīng)證1.

臨床和影像指征(1)惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移并伴有骨痛患者；(2)核素骨顯像示惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移病灶異常放射性濃聚；(3)惡性骨腫瘤未能手術(shù)切除或手術(shù)后有殘留癌腫，且骨顯像證實有較高的放射性濃聚的

患

者

。一、適應(yīng)證和禁忌證(一)適應(yīng)證2.

實驗室檢查指標治療前1周內(nèi)，血紅蛋白>90g/L,外周白細胞>3.5×10?/L,

血小板>80×10?/L。低于以上標準如何處理(1)可在治療前進行干預(yù)，使用粒細胞集落刺激生長因子等藥物，促進骨髓增生和功能

恢復(fù)

。(2)在排除慢性彌漫性血管內(nèi)凝血的情況下，權(quán)衡利弊，血細胞計數(shù)的下限可放寬至：白細胞總數(shù)>2.4×10?/L,血小板>60×10?/L。慢性彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)起病較緩，在2個月以上發(fā)病的DIC叫慢性DIC,

以持續(xù)、緩慢的出血或栓塞為主要表現(xiàn)。慢性DIC

多見于腫瘤、死胎滯留等疾病。實驗室檢查呈代償型甚至超代

償型，即血小板計數(shù)、PT

、APTT處于正常范圍，但必須有纖溶亢進的表現(xiàn)，如血

漿纖維蛋白原含量<1.5g/L

或進行性下降、3P試驗陽性或血漿FDP

增加，或D-二聚體升高或陽性。一

、適應(yīng)證和禁忌證(二)禁忌證(1)嚴重骨髓功能障礙者；(2)嚴重腎功能損害者(血肌酐>180μmol/L

和(或)腎臟GFR<30ml/min);(3)骨顯像病灶僅為溶骨性改變者；(4)妊娠和哺乳者。慎重用藥：(1)骨顯像示“超級顯像”的患者(廣泛的骨髓浸潤，骨髓貯備狀況差);(2)脊柱破壞伴病理性骨折或截癱患者；(3)預(yù)期壽命短于8周的患者；(4)晚期和(或)已經(jīng)歷多次放療、化療療效差者。二、治療前準備及注意事項(一)治療前準備(1)測量身高和體重，骨顯像，

X射線、病理學(xué)檢查，治療前7天內(nèi)血常規(guī)檢查，

肝、腎功能檢查，電解質(zhì)和酶學(xué)檢查。8周內(nèi)骨顯像示轉(zhuǎn)移部位有放射性濃聚。(2)必要時測定患者對放射性藥物的骨攝取率。(3)患者可在門診或住院接受治療。治療前應(yīng)詳細記錄，包括年齡、性別、體重、

身高、診斷及簽定知情書面同意書等。二、治療前準備及注意事項(二)注意事項(1)治療應(yīng)在核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師指導(dǎo)下進行，在有專門防護條件的活性室注射放射性藥物。(2)治療過程中，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)注意自身的輻射防護，用藥器皿及時回收保管。(3)應(yīng)告訴患者該方法為姑息治療，止痛有效率約為80%。(4)應(yīng)告訴患者該方法雖然有可能使病灶縮小或消失，但并不能完全治愈癌腫。治療

目的是緩解疼痛、控制病情進一步發(fā)展而非治愈轉(zhuǎn)移腫瘤。(5)有可能發(fā)生暫時骨痛加重的“閃爍”現(xiàn)象。(6)疼痛緩解可能發(fā)生在用藥后1周、有的甚至4周才緩解，疼痛未減輕前止痛藥物不

減

量

。三、治療方法均為靜脈注射，用量見前“常用放射性藥物的特點”部分。四

、療效的評價標準和隨訪觀察指標(一)骨痛反應(yīng)的評價標準I

級：所有部位的骨痛完全消失；Ⅱ級：25%以上部位的骨痛消失或骨痛明顯減輕，必要時服用少量的止痛藥物；Ⅲ級：骨痛減輕不明顯或無任何改善。四、療效的評價標準和隨訪觀察指標(二)療效評價標準I

級為顯效：

X

射線檢查或骨顯像證實所有部位的轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)鈣化或消失；Ⅱ級為有效：X

線檢查證實轉(zhuǎn)移灶上下徑和橫徑乘積減小50%或鈣化大于50%,或

骨顯像顯示轉(zhuǎn)移灶數(shù)目減少50%;Ⅲ級為好轉(zhuǎn)：X

線檢查證實轉(zhuǎn)移灶的兩徑乘積減小25%或鈣化大于25%,或骨顯像

證實轉(zhuǎn)移灶數(shù)目減少25%以上；IV級為無效：

X

線檢查證實轉(zhuǎn)移灶兩徑乘積減小或鈣化小于25%,或無變化，或骨

顯像顯示轉(zhuǎn)移灶數(shù)目減少不到25%,或無變化。四

、療效的評價標準和隨訪觀察指標(三)隨訪觀察指標(1)觀察和記錄食欲、睡眠和生活質(zhì)量的變化，并和治療前比較。(2)治療后血象檢查1個月內(nèi)每周一次，2～3個月每2周一次，以后每個月一次。(3)生化檢查治療后1個月內(nèi)查一次，如有異常則繼續(xù)觀察。(4)X線檢查或骨顯像3～6個月一次。五、療效觀察及影響療效的因素(一)療效觀察(1)惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛緩解率約為60%～92%;(2)可使10%～30%患者骨轉(zhuǎn)移灶消失、數(shù)量減少或病灶縮小。常用放射性藥物在疼痛緩解的治療效果上無顯著性差別。發(fā)射α粒子的223RaCl?

治療效果好于發(fā)射β射線的放射性藥物。五、療效觀察及影響療效的因素(二)影響療效的因素(1)原發(fā)腫瘤的類型和骨轉(zhuǎn)移灶的表現(xiàn)形式對療效有直接影響。原發(fā)癌為乳腺癌和前列腺癌的療效最好，肺癌和鼻咽癌次之；骨轉(zhuǎn)移癌表現(xiàn)為散發(fā)性局灶型小病灶，病灶在中軸骨，療效較好；如骨轉(zhuǎn)移為巨塊型，位于四肢或骨盆等部位療效較差。(2)已形成病理性骨折，或除骨轉(zhuǎn)移以外，還有其他多臟器的轉(zhuǎn)移患者止痛效果差。(3)長期應(yīng)用止痛藥物已成癮的患者，療效差。(4)骨顯像病灶大于3cm

者常伴有周圍軟組織侵犯，療效差。六、不良反應(yīng)(一)部分患者可有以下癥狀和體征1.

惡心、嘔吐；2.腹瀉或便秘；3.蛋白尿、血尿；4.

皮膚紅斑或皮疹；5.脫

發(fā)

；6.

發(fā)熱或寒戰(zhàn)；7.過敏所致的支氣管痙攣。六

、不良反應(yīng)(二)早期副作用少數(shù)患者發(fā)生骨痛加重(閃爍現(xiàn)象),持續(xù)2～5天。(三)后期副作用治療4～6周后部分患者出現(xiàn)暫時性骨髓抑制，發(fā)生不可逆骨髓抑制極為罕見。七、重復(fù)治療指征1.骨痛未完全消失或有復(fù)發(fā)者；2.第一次治療反應(yīng)好，效果明顯，白細胞不低于3.5×10?/L,血小板不低于80×10?/L,

可重復(fù)治療；3.重復(fù)治療間隔時間：

一般情況下，放射性藥物治療宜間隔4～6周。89SrCl?兩次治療應(yīng)

間隔3個月以上；4.首次治療有效者，多數(shù)重復(fù)治療效果較好。八、

綜合治療(一)外放射治療1.

原理高能量的X射線或γ射線破壞治療區(qū)域內(nèi)腫瘤細胞DNA,

腫瘤細胞被殺死或增殖受到抑制；繼而骨的膠原蛋白合成增加，血管纖維、基質(zhì)大量產(chǎn)生，成骨細胞活性增加形成新骨，

溶骨性病變產(chǎn)生再鈣化，利于骨結(jié)構(gòu)維持。2.療效疼痛緩解率約為80%,其中50%以上的患者疼痛緩解可維持6個月以上。3.應(yīng)用病灶集中的惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者尤其是負重骨首選放射治療，起到緩解疼痛、減少病理性骨折發(fā)生、減輕骨髓壓迫癥狀的作用。八、

綜合治療(二)骨修復(fù)治療1.

原理包括雙磷酸鹽類和地諾單抗治療等。它們能抑制破骨細胞，促進成骨，預(yù)防和治療骨質(zhì)破壞，并能降低骨轉(zhuǎn)移引起的高鈣血癥。2.療效雙膦酸鹽在用藥后4周疼痛達到50%的緩解。地諾單抗減少SREs的發(fā)生率效果優(yōu)于雙磷

酸鹽類且無腎臟毒性。3.應(yīng)用作為惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)用藥。八、

綜合治療(三)手術(shù)治療1.方法腫瘤手術(shù)切除減壓和骨骼穩(wěn)定性重建。2.應(yīng)用脊髓壓迫癥和病理性骨折。八、

綜合治療(四)化學(xué)治療1.

原

理應(yīng)用較多的是鉑類和紫杉醇類化合物等。(1)鉑類化合物：能有效干擾和破壞腫瘤細胞DNA

合成，或直接破壞分解已經(jīng)生成的DNA,對腫瘤細胞殺傷作用較強。(2)紫杉醇類：能誘導(dǎo)骨腫瘤細胞凋亡、抑制骨腫瘤生長增殖。2.

應(yīng)

用小劑量抗腫瘤藥和核素靶向藥物聯(lián)用，可提高核素靶向藥物的療效，并延長緩解疼痛的時間。八、

綜合治療(五)中醫(yī)治療1.

原

理中醫(yī)認為：(1)“癌是陰成形，在臟在骨者多為陰毒”;(2)癌痛的發(fā)生是由于脈絡(luò)閉阻、瘀塞不暢所致，“不通則痛”;(3)“腎主骨”,骨轉(zhuǎn)移癌引起的疼痛還與腎虛相關(guān)。2.

應(yīng)

用根據(jù)中醫(yī)辨證臨床用陽和湯、身痛逐瘀湯等治療骨轉(zhuǎn)移癌都取得了一定的療效，可作為骨轉(zhuǎn)移癌的基礎(chǔ)治療。全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移—

放射性核素靶向治療部分轉(zhuǎn)移灶累及神經(jīng)根或