2025AACE共識聲明：1型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病的管理解讀精準(zhǔn)診療，守護(hù)內(nèi)分泌健康目錄第一章第二章第三章疾病概述與發(fā)病機(jī)制診斷標(biāo)準(zhǔn)與技術(shù)核心治療策略目錄第四章第五章第六章并發(fā)癥管理監(jiān)測隨訪體系特殊人群管理疾病概述與發(fā)病機(jī)制1.MEN1的定義與遺傳特征常染色體顯性遺傳模式：MEN1型由11號染色體上的MEN1基因突變引起，子代有50%概率遺傳致病突變，外顯率超過90%，多數(shù)患者在50歲前出現(xiàn)臨床癥狀。家族性與散發(fā)性并存：約70%病例為家族性遺傳，30%為新生突變所致，需通過基因檢測明確先證者及其一級親屬的攜帶狀態(tài)。高外顯率與多器官受累：攜帶者幾乎均會發(fā)展為至少一種內(nèi)分泌腫瘤，典型累及甲狀旁腺、胰腺/十二指腸和垂體，需終身監(jiān)測。MEN1基因編碼的menin蛋白作為腫瘤抑制因子，其功能喪失通過“二次打擊”機(jī)制導(dǎo)致腫瘤發(fā)生：遺傳性胚系突變（第一次打擊）聯(lián)合體細(xì)胞獲得性突變（第二次打擊），最終導(dǎo)致特定組織中抑癌功能完全缺失。致病基因突變機(jī)制主要累及內(nèi)分泌腺體95%以上患者出現(xiàn)甲狀旁腺增生或腺瘤，表現(xiàn)為高鈣血癥、腎結(jié)石及骨質(zhì)疏松，可能與甲狀旁腺細(xì)胞鈣敏感受體下調(diào)有關(guān)。原發(fā)性甲旁亢最常見通常4個甲狀旁腺均增生，手術(shù)需權(quán)衡全切與術(shù)后永久性甲旁減的風(fēng)險，術(shù)中PTH監(jiān)測至關(guān)重要。多腺體受累特點功能性腫瘤主導(dǎo)胃泌素瘤（導(dǎo)致Zollinger-Ellison綜合征）和胰島素瘤（低血糖發(fā)作）最常見，分別占60%和20%，其余為無功能瘤但仍有惡性潛能。惡性風(fēng)險分層腫瘤大?。?cm或Ki-67指數(shù)＞3%提示轉(zhuǎn)移風(fēng)險增高，需結(jié)合影像學(xué)（EUS或68Ga-DOTATATEPET/CT）評估手術(shù)必要性。主要累及內(nèi)分泌腺體泌乳素瘤占比最高占MEN1相關(guān)垂體瘤的60%，表現(xiàn)為閉經(jīng)-溢乳或性功能障礙，多巴胺激動劑（如卡麥角林）為首選治療，耐藥者需手術(shù)干預(yù)。生長激素瘤與ACTH瘤肢端肥大癥或庫欣病較少見，但治療難度大，可能需聯(lián)合手術(shù)、放療及生長抑素類似物控制激素分泌。主要累及內(nèi)分泌腺體腎上腺皮質(zhì)腫瘤多為無功能腺瘤，但需篩查皮質(zhì)醇增多癥或嗜鉻細(xì)胞瘤（罕見），影像學(xué)隨訪即可，除非直徑＞4cm。非內(nèi)分泌表現(xiàn)面部血管纖維瘤、膠原瘤等皮膚病變可作為早期診斷線索，可能與menin在間充質(zhì)細(xì)胞分化中的作用相關(guān)。主要累及內(nèi)分泌腺體診斷標(biāo)準(zhǔn)與技術(shù)2.臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷需滿足至少兩個特征性內(nèi)分泌腫瘤的臨床表現(xiàn)，包括甲狀旁腺增生、腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和垂體瘤的任意兩項組合。主要內(nèi)分泌腫瘤組合若一級親屬中已有確診MEN1患者，個體出現(xiàn)單一特征性內(nèi)分泌腫瘤表現(xiàn)即可高度懷疑，需進(jìn)一步基因檢測確認(rèn)。家族遺傳背景持續(xù)性高鈣血癥伴甲狀旁腺素升高、反復(fù)低血糖發(fā)作伴胰島素水平異?；虼贵w激素分泌紊亂等生化異?？勺鳛橹匾o助診斷依據(jù)。生化指標(biāo)異常結(jié)果解讀明確區(qū)分致病突變、可能致病突變和意義未明變異，結(jié)合臨床表型進(jìn)行綜合判斷，必要時開展功能學(xué)研究驗證變異致病性。先證者篩查對疑似患者首先進(jìn)行MEN1基因全長測序，重點檢測第11號染色體上的編碼區(qū)突變，包括無義突變、移碼突變和大片段缺失。家系驗證在先證者發(fā)現(xiàn)致病突變后，應(yīng)對所有一級親屬進(jìn)行特定突變位點的靶向檢測，明確遺傳狀態(tài)。技術(shù)選擇采用二代測序技術(shù)提高檢出率，對陰性結(jié)果但臨床高度懷疑者需補(bǔ)充MLPA檢測以發(fā)現(xiàn)大片段缺失/重復(fù)?；驒z測流程對基因突變攜帶者建立年度監(jiān)測計劃，包括血清標(biāo)志物（降鈣素、嗜鉻粒蛋白A）和周期性影像學(xué)隨訪（每2-3年全身MRI）。動態(tài)監(jiān)測方案系統(tǒng)檢測血鈣、PTH、胃泌素、胰島素、胰高血糖素、泌乳素、生長激素等激素水平，評估多腺體功能狀態(tài)。激素譜分析采用生長抑素受體顯像（如68Ga-DOTATATEPET/CT）全面篩查神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，增強(qiáng)CT/MRI用于定位胰腺和垂體病變。功能影像學(xué)生化與影像學(xué)評估核心治療策略3.手術(shù)干預(yù)指征功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤：當(dāng)腫瘤直徑≥2cm或存在激素過量分泌癥狀（如胰島素瘤導(dǎo)致低血糖）時，需考慮手術(shù)切除。甲狀旁腺功能亢進(jìn)：血鈣顯著升高（>11.5mg/dL）或合并腎結(jié)石、骨質(zhì)疏松等并發(fā)癥時，推薦甲狀旁腺切除術(shù)。垂體腺瘤壓迫癥狀：若腫瘤壓迫視交叉引起視野缺損，或分泌過量激素（如生長激素導(dǎo)致肢端肥大癥），需手術(shù)減壓或切除。長效奧曲肽（30mg/4周）用于控制類癌綜合征或胰腺NET相關(guān)激素分泌癥狀，可降低血清胃泌素水平50%以上。生長抑素類似物控制激素分泌奧美拉唑需60-120mg/天分次給藥，維持胃酸分泌率<10mEq/h，定期監(jiān)測胃pH值調(diào)整劑量。質(zhì)子泵抑制劑劑量加倍治療胃泌素瘤依維莫司（10mg/天）適用于無法手術(shù)的G1/G2級胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，可延長無進(jìn)展生存期11個月。mTOR抑制劑用于晚期胰腺NET舒尼替尼（37.5mg/天）用于轉(zhuǎn)移性胰腺NET，需監(jiān)測QT間期和甲狀腺功能。多靶點酪氨酸激酶抑制劑藥物治療方案多學(xué)科團(tuán)隊聯(lián)合決策由內(nèi)分泌科、外科、腫瘤科、放射科組成的MDT團(tuán)隊，根據(jù)腫瘤功能狀態(tài)、生長速度和并發(fā)癥風(fēng)險制定方案。動態(tài)風(fēng)險評估模型應(yīng)用結(jié)合年齡、腫瘤負(fù)荷、Ki-67指數(shù)等參數(shù)，每6個月更新治療策略，如甲狀旁腺手術(shù)時機(jī)選擇?；驒z測指導(dǎo)治療分層MEN1基因突變類型與表型嚴(yán)重程度相關(guān)，錯義突變患者可能更適合保守治療，而無義突變需更積極干預(yù)。個體化治療路徑并發(fā)癥管理4.030201甲狀旁腺功能亢進(jìn)管理：定期監(jiān)測血鈣及PTH水平，對癥狀明顯或血鈣顯著升高者推薦手術(shù)切除病變甲狀旁腺，輔以鈣受體激動劑治療。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤激素控制：針對胰島素瘤、胃泌素瘤等，采用生長抑素類似物抑制激素分泌，結(jié)合靶向藥物或手術(shù)干預(yù)以緩解癥狀。垂體瘤相關(guān)激素調(diào)節(jié)：根據(jù)分泌激素類型（如GH、PRL）選擇多巴胺激動劑、SRLs或手術(shù)，并定期評估激素水平及腫瘤體積變化。激素紊亂處理垂體瘤視交叉壓迫經(jīng)蝶竇手術(shù)減壓為首選，對術(shù)后殘留病灶輔以立體定向放療。術(shù)前需評估視野缺損程度，術(shù)后每3個月復(fù)查垂體MRI和視野檢查。胰腺腫瘤膽道梗阻ERCP下支架置入解除黃疸，同時聯(lián)合新輔助化療縮小腫瘤體積。對局部進(jìn)展期病例可考慮Whipple手術(shù)，需評估肝轉(zhuǎn)移情況?？v隔腫瘤氣道壓迫緊急情況下需氣管插管或氣管切開，后續(xù)治療根據(jù)病理類型選擇化療或放療。胸腺類癌需完整切除并清掃前縱隔淋巴結(jié)。脊柱轉(zhuǎn)移瘤脊髓壓迫需在24小時內(nèi)完成脊柱MRI確診，立即開始大劑量地塞米松治療并安排減壓手術(shù)或放療，術(shù)后需康復(fù)訓(xùn)練預(yù)防截癱并發(fā)癥。腫瘤壓迫應(yīng)對惡性病變監(jiān)測胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤每6-12個月行動態(tài)增強(qiáng)MRI，肺部采用低劑量CT篩查，嗜鉻細(xì)胞瘤推薦68Ga-DOTATATEPET/CT全身評估。影像學(xué)隨訪方案監(jiān)測血清嗜鉻粒蛋白A、神經(jīng)元特異性烯醇化酶水平變化，對胃泌素瘤患者加測空腹胃泌素，異常升高提示腫瘤進(jìn)展。分子標(biāo)志物追蹤對MEN1基因突變攜帶者后代從10歲起開始篩查，包括年度血鈣、PTH、泌乳素檢測，每3年進(jìn)行全胰腺MRI和垂體增強(qiáng)掃描。遺傳學(xué)監(jiān)測監(jiān)測隨訪體系5.01推薦使用增強(qiáng)CT/MRI或生長抑素受體顯像（SRS）進(jìn)行胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的定位和監(jiān)測，尤其對直徑>1cm的病灶需每6-12個月復(fù)查。影像學(xué)檢查02常規(guī)監(jiān)測血清嗜鉻粒蛋白A（CgA）、胃泌素、胰多肽（PP）等激素水平，功能性腫瘤需額外檢測相應(yīng)激素（如胰島素、胰高血糖素）。生化標(biāo)志物檢測03對于CT/MRI未發(fā)現(xiàn)的小病灶（<1cm），EUS可提供高分辨率影像，并輔助細(xì)針穿刺活檢明確病理。內(nèi)鏡超聲（EUS）應(yīng)用04針對>2cm的腫瘤或生長迅速的病灶，需由內(nèi)分泌科、外科、影像科等多學(xué)科團(tuán)隊討論手術(shù)指征。多學(xué)科評估胰腺NETs監(jiān)測激素功能評估每年檢測泌乳素（PRL）、生長激素（GH/IGF-1）、ACTH（皮質(zhì)醇）等垂體相關(guān)激素，無功能瘤需關(guān)注垂體前葉功能減退。確診時及每1-2年行垂體MRI（增強(qiáng)薄層掃描），若出現(xiàn)視力障礙或激素異常則縮短間隔至3-6個月。大腺瘤（>1cm）或毗鄰視交叉的腫瘤需定期視野檢查，評估視神經(jīng)受壓風(fēng)險。動態(tài)MRI監(jiān)測眼科會診垂體瘤隨訪方案血鈣與PTH監(jiān)測每6個月檢測血清鈣、磷及完整PTH（iPTH），持續(xù)高鈣血癥（>2.75mmol/L）需評估手術(shù)指征。雙能X線吸收法（DXA）評估腰椎和髖部骨密度，每1-2年復(fù)查以監(jiān)測甲狀旁腺功能亢進(jìn)性骨病。聯(lián)合血鈣檢測鑒別家族性低尿鈣性高鈣血癥（FHH），尿鈣>400mg/24h支持原發(fā)性甲旁亢診斷。術(shù)前需行99mTc-MIBI顯像或頸部超聲，但術(shù)中仍需全面探查4枚甲狀旁腺。骨密度檢查24小時尿鈣排泄頸部影像學(xué)定位甲狀旁腺功能評估特殊人群管理6.多學(xué)科協(xié)作監(jiān)測組建內(nèi)分泌科、產(chǎn)科、遺傳學(xué)專家團(tuán)隊，定期評估甲狀旁腺功能、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤及垂體病變進(jìn)展，妊娠期每3個月進(jìn)行激素水平檢測。藥物調(diào)整與風(fēng)險控制避免使用放射性碘治療甲狀旁腺功能亢進(jìn)，優(yōu)先選擇鈣受體激動劑；胰島素瘤患者需動態(tài)調(diào)整血糖管理方案，防止低血糖事件。遺傳咨詢與產(chǎn)前診斷提供MEN1基因檢測咨詢，對高風(fēng)險胎兒建議絨毛取樣或羊水穿刺，明確突變攜帶狀態(tài)以指導(dǎo)圍產(chǎn)期干預(yù)策略。妊娠期管理要點包括空腹血糖、血鈣/PTH、垂體MRI（薄層增強(qiáng)）、腹部超聲，10歲后追加胃泌素/胰多肽檢測，每3年重復(fù)胰腺CT/MRI。基因確診者5歲啟動基線評估青春期前兒童重點篩查生長激素缺乏（IGF-1年檢），青春期啟動后加測PRL（泌乳素瘤篩查）和性腺軸功能（FSH/LH/睪酮或雌二醇）。針對性激素監(jiān)測兒童MEN1患者需配套心理評估（尤其體像障礙風(fēng)險），建議每年1次心理科隨訪，基因陽性但無癥狀者避免過度醫(yī)療化標(biāo)簽。心理干預(yù)整合先證者確診后，一級親屬5歲起行MEN1基因檢測（含CNV分析），陰性者每5年臨床復(fù)查直至30歲。家族成員級聯(lián)篩查兒童患者篩查策略無癥狀基因攜帶者干預(yù)根據(jù)突變類型（錯義突變vs截短