人工合成抗菌藥喹諾酮類抗菌藥磺胺類抗菌藥其它合成類抗菌藥抗菌增效劑硝基呋喃類藥品硝基咪唑類藥品第1頁喹諾酮類（quinolones）含有4-喹諾酮母核人工合成抗菌藥喹諾酮類藥品分為四代第一、二代（六、七十年代）萘啶酸和吡哌酸僅對革蘭陰性菌含有中等抗菌活性，僅用于泌尿道和腸道感染第三代（八十年代）諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星（早期氟喹諾酮類）對革蘭陰性菌綜合臨床療效已超出青霉素族，到達第一、二代頭孢菌素療效第2頁喹諾酮類（quinolones）喹諾酮類藥品分為四代第三代（九十年代）司帕沙星、左氧氟沙星、格帕沙星（新氟喹諾酮類）抗菌譜擴大，含有較高安全性和較長t1/2，綜合臨床療效已到達或超出第三代頭孢菌素第四代（九十年代后）克林沙星、加替沙星增加了抗厭氧菌活性，對絕大多數(shù)致病菌綜合臨床療效已經(jīng)到達或超出β內(nèi)酰胺類抗生素第3頁喹諾酮類（quinolones）第4頁喹諾酮類（quinolones）構(gòu)效關(guān)系在4-喹諾酮母核N1、C3、C6、C7、C8引入不一樣基團，形成各具特點喹諾酮類增強抗菌活性：C6引入氟擴大抗菌譜：N1環(huán)丙基(支、衣，環(huán)丙、司氟、莫西、加替沙星)；C7哌嗪環(huán)(銅綠、金葡，諾氟、環(huán)丙、依諾沙星)提升藥品脂溶性：C7甲基哌嗪環(huán)(F、穿透，氧氟、左氧氟沙星)；C7甲基哌嗪環(huán)及C8氯或氟(F、t1/2，洛美、氟羅沙星)第5頁喹諾酮類（quinolones）構(gòu)效關(guān)系與金屬離子絡(luò)合而降低口服F：C3羧基、C4羰基易與食物中Fe2+、Ca2+、Mg2+、Al3+等金屬離子絡(luò)合影響藥品胃腸吸收；但又是DNA盤旋酶-DNA-喹諾酮三元復(fù)合物必需基團。光敏反應(yīng)：C8氯或氟(司氟、氟羅、洛美沙星)；C8甲氧基(G+、光敏，莫西、加替沙星)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性:與C7取代基團相關(guān)；與茶堿或NSAID適用時易出現(xiàn)第6頁喹諾酮類（quinolones）體內(nèi)過程吸收：口服吸收好。食物普通不影響藥品口服吸收，但可使達峰時間延遲。與富含F(xiàn)e2+、Ca2+、Mg2+食物同服可降低藥品生物利用度分布：血漿蛋白結(jié)合率均較低。組織和體液中藥品分布廣泛，肺臟、腎臟、前列腺組織、尿液、膽汁、糞便、巨噬細胞和中性粒細胞中藥品濃度均高于血藥濃度。不過，腦脊液、骨組織和前列腺液中藥品濃度低于血藥濃度第7頁喹諾酮類（quinolones）消除：藥品消除方式互不相同。培氟沙星主要由肝臟代謝并經(jīng)過膽汁排泄。氧氟沙星和洛美沙星主要(80%以上)以原形經(jīng)腎臟排出。其它多數(shù)藥品肝、腎消除兩種方式均同等主要。第8頁喹諾酮類（quinolones）抗菌作用第3代和第4代喹諾酮類屬于廣譜殺菌藥抗菌譜廣，殺菌濃度相當(dāng)于最低抑菌濃度(MIC)2～4倍第一代：抑制部分G-細菌感染，抗菌譜窄第二代：對G-桿菌有較強作用，對G+菌也有一定抗菌活性第9頁喹諾酮類（quinolones）抗菌作用第三代：抗菌譜廣,抗菌作用增強對G-細菌如銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、痢疾志賀菌、傷寒沙門菌、沙雷菌屬、產(chǎn)氣莢膜梭菌、流感嗜血桿菌、淋病奈瑟菌等含有較強抗菌作用對G+細菌如金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿溶血性鏈球菌等都有顯著抗菌作用第10頁喹諾酮類（quinolones）抗菌作用第四代抗菌作用更強，保留對多數(shù)G+菌和G-菌良好抗菌活性，對G+菌作用深入增強對結(jié)核分枝桿菌、軍團菌、支原體和衣原體殺滅作用深入增強尤其提升了對厭氧菌如脆弱類桿菌、梭桿菌屬、消化鏈球菌屬和厭氧芽胞梭菌屬抗菌活性第11頁喹諾酮類（quinolones）抗菌作用特點對大多數(shù)需氧革蘭陰性菌含有相同而良好抗菌活性，一些品種對銅綠假單胞菌活性增強對革蘭陽性需氧菌作用顯著增強對厭氧菌、分枝桿菌、軍團菌及衣原體也有良好作用一些品種對含有多重耐藥性菌株也有較強抗菌活性

第12頁喹諾酮類（quinolones）抗菌機制G-

喹諾酮類藥品作用于DNA盤旋酶A亞基，經(jīng)過抑制其切口和封口功效而妨礙細菌DNA合成，最終造成細菌死亡G+喹諾酮類藥品作用于拓撲異構(gòu)酶Ⅳ,經(jīng)過抑制該酶，妨礙DNA復(fù)制后期姐妹染色體分離第13頁喹諾酮類（quinolones）第14頁喹諾酮類（quinolones）第15頁喹諾酮類（quinolones）抗菌機制誘導(dǎo)DNASOS修復(fù)，引發(fā)DNA錯誤復(fù)制，從而造成基因突變，造成細菌死亡使細菌產(chǎn)生新肽聚糖水解酶或自溶酶，使糖肽降解而改變了細胞壁肽聚糖成份，最終造成細菌產(chǎn)生溶菌抗菌后效應(yīng)第16頁喹諾酮類（quinolones）耐藥性及產(chǎn)生機制gyrA基因突變，引發(fā)細菌DNA盤旋酶A亞基變異，降低了DNA盤旋酶對喹諾酮類親和力A亞基83位氨基酸突變?yōu)榱涟彼峄蛏彼岷?，A亞基局部構(gòu)象發(fā)生改變，形成高度耐藥菌株第17頁喹諾酮類（quinolones）耐藥性及產(chǎn)生機制cfxB和nfxB基因突變，使特異孔道蛋白（喹諾酮類進入菌體通道）表示降低，細菌細胞膜通透性下降，致使喹諾酮類在菌體內(nèi)蓄積量降低OmpF百分比增大時，膜通透性增高OmpC百分比增大時，膜通道關(guān)閉第18頁喹諾酮類（quinolones）耐藥性及產(chǎn)生機制norA基因高表示，其介導(dǎo)主動泵蛋白表示增多而將藥品泵出菌體，也使喹諾酮類在菌體內(nèi)蓄積降低norA蛋白在胞漿膜上形成特殊轉(zhuǎn)運通道，含有將喹諾酮類自菌體內(nèi)泵出功效第19頁喹諾酮類（quinolones）臨床應(yīng)用泌尿生殖道感染環(huán)丙沙星、加替沙星和氧氟沙星與β-內(nèi)酰類同為首選藥，用于單純性淋病奈瑟菌性尿道炎或?qū)m頸炎環(huán)丙沙星是銅綠假單胞菌性尿道炎首選藥氟喹諾酮類對敏感菌所致急、慢性前列腺炎及復(fù)雜性前列腺炎都有很好療效第20頁喹諾酮類（quinolones）臨床應(yīng)用呼吸道感染革蘭陰性菌和金黃色葡萄球菌所致肺炎和支氣管感染、支氣管炎左氧氟沙星、莫西沙星或加替沙星與萬古霉素適用，首選用于治療青霉素高度耐藥肺炎鏈球菌感染氟喹諾酮類可替換大環(huán)內(nèi)酯類用于支原體肺炎、衣原體肺炎、嗜肺軍團菌引發(fā)軍團病第21頁喹諾酮類（quinolones）臨床應(yīng)用腸道感染與傷寒首選取于治療志賀菌引發(fā)急、慢性菌痢和中毒性菌痢可首選取于鼠傷寒沙門菌、豬霍亂沙門菌、腸炎沙門菌引發(fā)胃腸炎(食物中毒)首選氟喹諾酮類或頭孢曲松用于沙門菌引發(fā)傷寒或副傷寒可用于旅行性腹瀉第22頁喹諾酮類（quinolones）臨床應(yīng)用其它骨骼系統(tǒng)感染包含革蘭陰性桿菌骨髓炎和骨關(guān)節(jié)感染皮膚軟組織感染包含革蘭陰性桿菌所致五官科感染和傷口感染其它培氟沙星治療化膿性腦膜炎和由克雷伯菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬所致敗血癥第23頁喹諾酮類（quinolones）不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)日服劑量大于800mg時，發(fā)生率高，常見胃部不適、消化不良、惡心、腹瀉等癥狀。普通不嚴重，患者可耐受CNS毒性輕癥者表現(xiàn)失眠、頭昏、頭痛，重癥者出現(xiàn)精神異常、抽搐、驚厥等。不宜用于有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病史者，尤其是有癲癇病史患者第24頁喹諾酮類（quinolones）不良反應(yīng)皮膚反應(yīng)及光敏性皮炎：光敏反應(yīng)呈劑量依賴性，光照部位皮膚出現(xiàn)瘙癢性紅斑，嚴重者出現(xiàn)皮膚糜爛、脫落，停藥后恢復(fù)對幼年動物可引發(fā)軟骨組織損害，兒童使用氟喹諾酮類可出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛和關(guān)節(jié)水腫其它可見肝腎功效損傷、跟腱炎、心臟毒性與眼毒性等，停藥后可恢復(fù)第25頁喹諾酮類（quinolones）注意事項不宜常規(guī)用于兒童、孕婦、授乳婦女，不宜用于有精神病或癲癇病史者，禁用于喹諾酮類過敏者防止與抗酸藥、含金屬離子藥品同服。必須適用時，應(yīng)間隔2～4h服用喹諾酮類與茶堿類、非甾體抗炎藥同用時，可能加重喹諾酮類中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，應(yīng)慎用或防止適用第26頁喹諾酮類（quinolones）吡哌酸（pipemidicacid）非氟喹諾酮類藥品血漿蛋白結(jié)合率較高，血中游離藥品濃度較低而不足以有效治療全身感染治療泌尿道感染，對單純性泌尿道感染效果顯著，對復(fù)雜性泌尿道感染療效差，也可用于治療腸道感染第27頁喹諾酮類（quinolones）諾氟沙星（norfloxacin，氟哌酸）第一個氟喹諾酮類藥品主要用于腸道和泌尿生殖道敏感菌感染，效果良好環(huán)丙沙星（ciprofloxacin，環(huán)丙氟哌酸）對革蘭陰性桿菌體外抗菌活性主要治療敏感菌引發(fā)泌尿道、胃腸道、呼吸道、骨關(guān)節(jié)、腹腔及皮膚軟組織等感染第28頁喹諾酮類（quinolones）氧氟沙星（ofloxacin，泰利必妥）腦脊液中濃度高，尿中排出量居各種氟喹諾酮類之首主要用于敏感菌所致泌尿道感染、呼吸道感染、膽道感染、皮膚軟組織感染、耳鼻喉感染及眼睛感染對結(jié)核桿菌有很好抗菌活性，對已耐鏈霉素、異煙肼、PAS結(jié)核桿菌仍有效，也用作治療結(jié)核病二線藥品第29頁喹諾酮類（quinolones）左氧氟沙星（levofloxacin，可樂必妥）革蘭陽性和革蘭陰性致病菌極強抗菌活性支原體、衣原體及軍團菌也有較強殺滅作用氟羅沙星（fleroxacin，多氟沙星）主要用于治療敏感菌所致呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、胃腸道及皮膚軟組織感染第30頁喹諾酮類（quinolones）洛美沙星（lomefloxacin，羅氟沙星）二氟喹諾酮類口服抗菌藥對繁殖期細菌和蛋白質(zhì)合成抑制期細菌均顯示快速殺菌作用，并含有顯著PAE主要用于治療敏感菌引發(fā)呼吸道、泌尿道、消化道、皮膚、軟組織和骨組織感染，并獲良好療效第31頁磺胺類(sulfonamides)體內(nèi)過程——吸收用于全身性感染磺胺類，口服后快速由小腸上段吸收用于腸道感染藥品極少吸收，主要在小腸下段及結(jié)腸內(nèi)形成較高濃度，必須在腸腔內(nèi)水解使對位氨基游離后才能發(fā)揮抗菌作用第32頁磺胺類(sulfonamides)體內(nèi)過程——分布長期有效磺胺類血漿蛋白結(jié)合率高磺胺嘧啶血漿蛋白結(jié)合率低，易于經(jīng)過血腦屏障，進入腦脊液，治療流行性腦脊髓膜炎體內(nèi)過程——生物轉(zhuǎn)化肝臟代謝為無抗菌活性乙?；x產(chǎn)物。與葡糖醛酸結(jié)合，結(jié)合后藥品溶解度增大，有利于藥品從腎臟排泄第33頁磺胺類(sulfonamides)體內(nèi)過程——消除腎臟以原形藥、乙?；x產(chǎn)物、葡糖醛酸結(jié)合物三種形式排泄脂溶性高磺胺類易在腎小管重吸收，藥品作用時間長蛋白結(jié)合率高磺胺類不易從腎小球濾過，排泄速度慢，作用時間長磺胺類及其乙?；镌趬A性尿中溶解度高，在酸性尿液中易結(jié)晶析出，結(jié)晶物可造成腎損害。乙?；x產(chǎn)物溶解度低于原形藥品，更易結(jié)晶析出第34頁磺胺類(sulfonamides)抗菌作用與機制細菌葉酸合成利用對氨苯甲酸(PABA)和二氫蝶啶在二氫蝶酸合酶催化下合成二氫葉酸，再經(jīng)二氫葉酸還原酶作用形成四氫葉酸及活化型四氫葉酸，后者是一碳單位轉(zhuǎn)移酶輔酶，參加嘌呤和嘧啶合成第35頁磺胺類(sulfonamides)第36頁磺胺類(sulfonamides)抗菌作用與機制磺胺類藥品與PABA結(jié)構(gòu)相同，可與PABA競爭二氫蝶酸合成酶，因而阻止了細菌二氫葉酸合成，進而抑制了細菌生長繁殖人類則不能合成而必須從食物中得到葉酸，所以磺胺類藥品不影響人體細胞葉酸代謝第37頁磺胺類(sulfonamides)耐藥性細菌二氫葉酸合成酶經(jīng)突變或質(zhì)粒轉(zhuǎn)移造成對磺胺類親和力降低，因而不能有效地與PABA競爭一些抗藥菌株對磺胺類通透性降低磺胺類對二氫蝶酸合成酶抑制作用，被微生物經(jīng)過選擇或突變而增加天然底物PABA所抵消第38頁磺胺類(sulfonamides)不良反應(yīng)泌尿系統(tǒng)損害

結(jié)晶尿、血尿、疼痛和尿閉等。增加飲水量并同服等量碳酸氫鈉以堿化尿液，服藥超出一周患者，應(yīng)定時檢驗?zāi)蛞哼^敏反應(yīng)局部用藥或服用長期有效制劑易發(fā)生。藥熱和皮疹，偶見多形性紅斑和剝脫性皮炎，可致死亡第39頁磺胺類(sulfonamides)不良反應(yīng)血液系統(tǒng)反應(yīng)長久使用可抑制骨髓造血功效，造成白細胞降低癥、血小板降低癥甚至再障黃疸在新生兒、早產(chǎn)兒，磺胺類與膽紅素競爭結(jié)合血漿白蛋白，造成血中游離膽紅素濃度增加而出現(xiàn)黃疸，并可進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成核黃疸第40頁磺胺類(sulfonamides)不良反應(yīng)消化系統(tǒng)反應(yīng)口服磺胺類可引發(fā)惡心、嘔吐、上腹部不適和食欲不振，餐后服或同服碳酸氫鈉可減輕反應(yīng)。亦可致肝損害，嚴重者出現(xiàn)急性肝壞死，肝功效受損者應(yīng)防止使用神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)少數(shù)病人出現(xiàn)頭暈、頭痛、乏力、萎靡、失眠等癥狀，用藥期間不應(yīng)從事高空作業(yè)和駕駛第41頁慣用磺胺類藥品全身感染用藥磺胺嘧啶（sulfadiazine，SD）易透過血腦屏障，腦脊液濃度可達血漿濃度80%。是治療流行性腦脊髓膜炎首選藥品，首選治療諾卡菌屬所致肺部感染、腦膜炎、腦膿腫但在尿中易析出結(jié)晶，需注意對腎損害第42頁慣用磺胺類藥品全身感染用藥磺胺甲惡唑（SMZ，新諾明）半衰期與甲氧芐啶(TMP)相近，兩藥適用血濃度時程一致，且發(fā)揮協(xié)同作用腦脊液中濃度低于SD，仍可用于預(yù)防流腦，也可用于大腸埃希菌等所致泌尿道感染第43頁慣用磺胺類藥品全身感染用藥磺胺異惡唑(SIZ)抗菌效力較強，在尿中濃度比SMZ高，乙?；实?，在尿中不易析出結(jié)晶適合用于泌尿系統(tǒng)感染缺點是排泄快，半衰期短，消化道反應(yīng)發(fā)生率較高第44頁慣用磺胺類藥品腸道感染用藥柳氮磺吡啶（SASP）口服吸收少，大部分藥品集中在小腸遠端和結(jié)腸藥品本身無抗菌活性，在腸道堿性條件下和局部微生物作用下分解成磺胺吡啶和5-氨基水楊酸鹽5-氨基水楊酸有抗菌、抗炎和免疫抑制作用。適于治療潰瘍性結(jié)腸炎，節(jié)段性回腸炎，且可預(yù)防復(fù)發(fā)第45頁慣用磺胺類藥品外用磺胺藥磺胺米?。⊿ML，甲磺滅膿）抗菌譜廣，抗菌活性不受膿