JAK抑制劑治療銀屑病的停藥策略臨床療效對(duì)比演講人04/不同停藥策略的臨床療效對(duì)比03/常見(jiàn)停藥策略的作用機(jī)制與臨床實(shí)施02/JAK抑制劑治療銀屑病的停藥現(xiàn)狀與核心問(wèn)題01/引言：銀屑病治療中JAK抑制劑的停藥挑戰(zhàn)與臨床需求06/個(gè)體化停藥策略的優(yōu)化方向05/影響停藥療效的關(guān)鍵因素分析08/參考文獻(xiàn)07/總結(jié)與展望目錄JAK抑制劑治療銀屑病的停藥策略臨床療效對(duì)比01引言：銀屑病治療中JAK抑制劑的停藥挑戰(zhàn)與臨床需求引言：銀屑病治療中JAK抑制劑的停藥挑戰(zhàn)與臨床需求銀屑病是一種由免疫介導(dǎo)的慢性、復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，全球患病率約0.5-3%，中國(guó)人群患病率約0.47%-1.17%[1]。其病理機(jī)制主要與IL-23/Th17軸、JAK-STAT信號(hào)通路過(guò)度激活相關(guān)，導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞異常增殖和炎癥因子釋放[2]。JAK抑制劑（Januskinaseinhibitors，JAKi）作為小分子靶向藥物，通過(guò)抑制JAK家族（JAK1/2/3、TYK2）的磷酸化，阻斷下游信號(hào)傳導(dǎo)，在銀屑病治療中展現(xiàn)出起效快、療效高、給藥便利等優(yōu)勢(shì)[3]。目前，國(guó)內(nèi)已獲批的JAKi包括烏帕替尼（upadacitinib，JAK1選擇性抑制劑）、托法替布（tofacitinib，泛JAK抑制劑）等，多項(xiàng)研究顯示其治療中重度銀屑病的PASI75應(yīng)答率可達(dá)60%-80%[4-5]。引言：銀屑病治療中JAK抑制劑的停藥挑戰(zhàn)與臨床需求然而，作為慢性疾病，銀屑病的長(zhǎng)期治療面臨藥物安全性、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及患者依從性等多重挑戰(zhàn)。JAKi的潛在不良反應(yīng)（如嚴(yán)重感染、血栓栓塞、肝功能異常等）雖發(fā)生率低，但長(zhǎng)期用藥風(fēng)險(xiǎn)仍需警惕[6]。此外，多數(shù)患者經(jīng)治療后達(dá)到皮損清除或基本清除，如何平衡“療效維持”與“長(zhǎng)期安全”，成為臨床關(guān)注的焦點(diǎn)——即停藥策略的制定。停藥過(guò)早可能導(dǎo)致快速?gòu)?fù)發(fā)，而過(guò)度延長(zhǎng)用藥則增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。因此，系統(tǒng)比較不同停藥策略的臨床療效，探索個(gè)體化停藥方案，對(duì)優(yōu)化銀屑病長(zhǎng)期管理具有重要意義。本文將從JAKi治療銀屑病的停藥現(xiàn)狀出發(fā)，梳理常見(jiàn)停藥策略的作用機(jī)制，對(duì)比不同策略在復(fù)發(fā)率、療效維持、安全性等方面的差異，分析影響停藥療效的關(guān)鍵因素，并展望個(gè)體化停藥策略的優(yōu)化方向，以期為臨床實(shí)踐提供參考。02JAK抑制劑治療銀屑病的停藥現(xiàn)狀與核心問(wèn)題1停藥的臨床必要性慢性病治療的“達(dá)標(biāo)治療”（Treat-to-Target）理念強(qiáng)調(diào)以“皮損清除或基本清除（PASI90/100）”為主要目標(biāo)，但達(dá)到目標(biāo)后是否需終身用藥，尚無(wú)統(tǒng)一共識(shí)[7]。銀屑病的自然病程表現(xiàn)為“發(fā)作-緩解-復(fù)發(fā)”交替，部分患者在病情穩(wěn)定后可能進(jìn)入長(zhǎng)期緩解期。此時(shí)，停藥或減量可降低藥物暴露風(fēng)險(xiǎn)、減少醫(yī)療成本，提升患者生活質(zhì)量。然而，JAKi的作用機(jī)制為免疫抑制，停藥后炎癥通路可能“再激活”，導(dǎo)致復(fù)發(fā)。臨床數(shù)據(jù)顯示，JAKi停藥后3個(gè)月復(fù)發(fā)率可達(dá)30%-70%，且復(fù)發(fā)時(shí)間多在停藥后1-3個(gè)月內(nèi)[8-9]。因此，如何在“控制復(fù)發(fā)”與“減少風(fēng)險(xiǎn)”間找到平衡，是停藥策略的核心問(wèn)題。2停藥策略的定義與分類(lèi)目前，JAKi治療銀屑病的停藥策略可分為以下四類(lèi)：1.驟然停藥：未經(jīng)過(guò)減量階段，直接停用JAKi；2.階梯式減量停藥：逐步減少JAKi劑量（如從15mgqd減至10mgqd，再減至5mgqd，最后停藥）；3.聯(lián)合維持治療停藥：在JAKi減量基礎(chǔ)上，聯(lián)合外用藥物（如糖皮質(zhì)激素、維生素D3衍生物）或傳統(tǒng)合成改善病情抗風(fēng)濕藥（csDMARDs，如甲氨蝶呤）過(guò)渡，最終停用JAKi；4.生物標(biāo)志物指導(dǎo)停藥：基于血清炎癥因子（如IL-17、IL-23）、基因表達(dá)譜或皮膚組織病理學(xué)指標(biāo)，判斷疾病活動(dòng)度，指導(dǎo)停藥時(shí)機(jī)與方案[10]。3停藥策略選擇的核心矛盾不同策略的療效與安全性存在顯著差異：驟然停藥操作簡(jiǎn)便但復(fù)發(fā)率高；階梯減量或聯(lián)合維持可能降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但延長(zhǎng)治療周期、增加患者負(fù)擔(dān)；生物標(biāo)志物指導(dǎo)停藥理論上更具個(gè)體化，但目前缺乏標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)方法。此外，患者因素（如病程、既往治療史）、疾病特征（如皮損嚴(yán)重程度、關(guān)節(jié)受累）、藥物特性（如JAKi的選擇性、半衰期）等，均會(huì)影響停藥策略的選擇。因此，亟需通過(guò)臨床研究對(duì)比不同策略的優(yōu)劣，為個(gè)體化決策提供依據(jù)。03常見(jiàn)停藥策略的作用機(jī)制與臨床實(shí)施1驟然停藥：機(jī)制與臨床實(shí)踐1.1作用機(jī)制驟然停藥的核心機(jī)制是“快速撤藥”，即突然中斷JAK對(duì)STAT通路的抑制，可能導(dǎo)致“炎癥反跳”——由于JAK-STAT通路在免疫調(diào)節(jié)中具有“代償性激活”特點(diǎn)，長(zhǎng)期抑制后通路敏感性增高，停藥后炎癥因子（如IL-17、TNF-α）水平短期內(nèi)快速回升，引發(fā)復(fù)發(fā)[11]。此外，JAKi的半衰期較短（如烏帕替尼半衰期約8小時(shí)，托法替布約3小時(shí)），驟然停藥后血藥濃度迅速下降，無(wú)法維持對(duì)炎癥通路的持續(xù)抑制，進(jìn)一步增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。1驟然停藥：機(jī)制與臨床實(shí)踐1.2臨床實(shí)施與適用人群驟然停藥適用于以下情況：-達(dá)到PASI100且持續(xù)≥6個(gè)月，且無(wú)復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)因素（如病程長(zhǎng)、既往頻繁復(fù)發(fā)）；-因輕微不良反應(yīng)（如頭痛、惡心）需停藥，且癥狀與藥物明確相關(guān)；-患者依從性差，無(wú)法配合階梯減量或聯(lián)合治療[12]。臨床操作中，需在停藥前評(píng)估患者病情穩(wěn)定性（如PASI評(píng)分、DLQI指數(shù)），并告知患者停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及應(yīng)對(duì)措施（如備好外用藥物，出現(xiàn)復(fù)發(fā)及時(shí)復(fù)診）。2階梯式減量停藥：機(jī)制與臨床實(shí)踐2.1作用機(jī)制階梯式減量通過(guò)“逐步降低藥物濃度”，使免疫系統(tǒng)逐漸適應(yīng)“低炎癥狀態(tài)”，避免炎癥通路突然激活。其理論基礎(chǔ)是“免疫耐受誘導(dǎo)”——長(zhǎng)期JAKi治療后，炎癥微環(huán)境中的Treg細(xì)胞功能可能部分恢復(fù)，通過(guò)緩慢減量，可促進(jìn)Treg細(xì)胞擴(kuò)增，抑制效應(yīng)T細(xì)胞活化，從而延長(zhǎng)緩解期[13]。此外，減量過(guò)程中藥物血藥濃度緩慢下降，為機(jī)體提供了“緩沖期”，允許炎癥因子水平逐步調(diào)整，而非驟然升高。2階梯式減量停藥：機(jī)制與臨床實(shí)踐2.2臨床實(shí)施與適用人群階梯減量的具體方案需個(gè)體化設(shè)計(jì)，以烏帕替尼為例，常見(jiàn)減量路徑為：15mgqd（維持劑量）→10mgqd（維持4-8周）→5mgqd（維持4-8周）→停藥[14]。減量過(guò)程中需每4周評(píng)估一次PASI評(píng)分，若評(píng)分較基線增加≥50%或出現(xiàn)新發(fā)皮損，需恢復(fù)至上一劑量或重新啟動(dòng)初始治療。適用人群包括：-達(dá)到PASI90/100但存在復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)因素（如病程>10年、既往生物制劑治療失敗）；-對(duì)JAKi應(yīng)答良好，但擔(dān)心長(zhǎng)期安全性者；-希望嘗試停藥，但接受延長(zhǎng)治療周期者[15]。3聯(lián)合維持治療停藥：機(jī)制與臨床實(shí)踐3.1作用機(jī)制聯(lián)合維持治療的核心是“多靶點(diǎn)協(xié)同”——JAKi主要抑制IL-23/Th17軸等細(xì)胞因子信號(hào)，而外用藥物（如卡泊三醇）或csDMARDs（如甲氨蝶呤）可作用于角質(zhì)形成細(xì)胞增殖或T細(xì)胞活化，形成“互補(bǔ)抑制”[16]。例如，甲氨蝶呤通過(guò)抑制二氫葉酸還原酶，減少T細(xì)胞增殖，與JAKi聯(lián)合可增強(qiáng)免疫抑制效果；外用糖皮質(zhì)激素則直接作用于皮膚局部，減輕炎癥反應(yīng)，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。3聯(lián)合維持治療停藥：機(jī)制與臨床實(shí)踐3.2臨床實(shí)施與適用人群聯(lián)合方案的設(shè)計(jì)需考慮藥物相互作用與安全性：-JAKi+外用藥物：適用于無(wú)關(guān)節(jié)受累的尋常型銀屑病患者，如烏帕替尼15mgqd聯(lián)合鹵米松軟膏（每周2次）或卡泊三醇軟膏（每日2次），減量過(guò)程中逐步減少外用藥物頻率（如從每日2次減至每周3次，最終停用外用藥物）[17]；-JAKi+csDMARDs：適用于合并關(guān)節(jié)病型銀屑病患者，如托法替尼5mgbid聯(lián)合甲氨蝶呤10mgqw，待病情穩(wěn)定后先減量JAKi，再逐步停用甲氨蝶呤[18]。適用人群包括：-中重度銀屑病，皮損面積較大（BSA>10%），單純減量復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高；-合并關(guān)節(jié)受累，需長(zhǎng)期控制關(guān)節(jié)癥狀者；-既往多種治療失敗，需強(qiáng)化維持療效者[19]。4生物標(biāo)志物指導(dǎo)停藥：機(jī)制與臨床實(shí)踐4.1作用機(jī)制生物標(biāo)志物指導(dǎo)停藥的核心是“精準(zhǔn)預(yù)測(cè)疾病活動(dòng)度”，通過(guò)檢測(cè)與銀屑病發(fā)病相關(guān)的分子指標(biāo)，判斷患者是否處于“深度緩解”狀態(tài)，從而指導(dǎo)停藥時(shí)機(jī)。潛在標(biāo)志物包括：-血清炎癥因子：IL-17A、IL-23、TNF-α等，高水平提示炎癥未完全控制；-基因表達(dá)譜：如“銀屑病疾病相關(guān)基因集”（PSORS1-14），低表達(dá)提示疾病穩(wěn)定；-皮膚組織標(biāo)志物：CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)程度、Ki-67陽(yáng)性角質(zhì)形成細(xì)胞比例等，低水平提示增殖抑制[20]。32144生物標(biāo)志物指導(dǎo)停藥：機(jī)制與臨床實(shí)踐4.2臨床實(shí)施與挑戰(zhàn)目前，生物標(biāo)志物指導(dǎo)停藥多處于研究階段，臨床應(yīng)用面臨以下挑戰(zhàn)：-標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)：不同實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè)方法、參考范圍不統(tǒng)一，影響結(jié)果可比性；-動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)頻率：標(biāo)志物水平波動(dòng)大，需定期檢測(cè)（如每3個(gè)月），增加患者負(fù)擔(dān)；-預(yù)測(cè)價(jià)值驗(yàn)證：多數(shù)標(biāo)志物的預(yù)測(cè)效能僅在單中心研究中得到驗(yàn)證，缺乏大樣本多中心驗(yàn)證[21]。盡管如此，部分研究已取得進(jìn)展：如一項(xiàng)納入128例銀屑病患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，停藥前IL-17A<5pg/mL且IL-23<10pg/mL的患者，6個(gè)月復(fù)發(fā)率僅為25%，顯著高于高水平者（68%）[22]。未來(lái)，隨著標(biāo)志物檢測(cè)技術(shù)的普及，個(gè)體化精準(zhǔn)停藥有望成為現(xiàn)實(shí)。04不同停藥策略的臨床療效對(duì)比1主要療效指標(biāo)：復(fù)發(fā)率與復(fù)發(fā)時(shí)間復(fù)發(fā)率是評(píng)價(jià)停藥策略優(yōu)劣的核心指標(biāo)，目前多定義為“停藥后PASI評(píng)分較最低值增加≥50%或新發(fā)≥3個(gè)直徑≥1cm的斑丘疹”[23]。不同策略的復(fù)發(fā)率存在顯著差異（表1）：|停藥策略|樣本量|隨訪時(shí)間|3個(gè)月復(fù)發(fā)率|6個(gè)月復(fù)發(fā)率|12個(gè)月復(fù)發(fā)率||--------------------|------------|--------------|------------------|------------------|------------------||驟然停藥|156|12個(gè)月|62.8%|78.2%|85.9%|1主要療效指標(biāo)：復(fù)發(fā)率與復(fù)發(fā)時(shí)間21|階梯式減量停藥|142|12個(gè)月|41.5%|58.3%|71.4%|與驟然停藥相比，P<0.05；與階梯減量相比，P<0.05（數(shù)據(jù)來(lái)源：參考文獻(xiàn)[24-27]）|聯(lián)合維持治療停藥|135|12個(gè)月|28.6%|43.2%|56.8%||生物標(biāo)志物指導(dǎo)停藥|98|12個(gè)月|22.4%|35.7%|48.1%|431主要療效指標(biāo)：復(fù)發(fā)率與復(fù)發(fā)時(shí)間從表1可見(jiàn)，驟然停藥的復(fù)發(fā)率最高，12個(gè)月達(dá)85.9%，而生物標(biāo)志物指導(dǎo)停藥的復(fù)發(fā)率最低（48.1%）。在復(fù)發(fā)時(shí)間方面，驟然停藥的中位復(fù)發(fā)時(shí)間為4.2周，顯著短于階梯減量（8.6周）、聯(lián)合維持（12.3周）及生物標(biāo)志物指導(dǎo)停藥（15.8周）[28]。這表明，緩慢減量、聯(lián)合治療及標(biāo)志物指導(dǎo)可有效延遲復(fù)發(fā)。2次要療效指標(biāo)：皮損改善與生活質(zhì)量除復(fù)發(fā)率外，停藥后的皮損改善程度（PASI評(píng)分變化）、生活質(zhì)量（DLQI評(píng)分）也是重要評(píng)價(jià)指標(biāo)。研究顯示，聯(lián)合維持治療停藥后6個(gè)月的PASI75維持率為68.2%，顯著高于驟然停藥（31.5%）和階梯減量（45.7%）；DLQI評(píng)分改善方面，聯(lián)合維持組停藥后12個(gè)月的DLQI≤5（生活質(zhì)量良好）占比達(dá)72.6%，高于其他三組（驟然停藥41.3%、階梯減量53.8%、生物標(biāo)志物指導(dǎo)65.2%）[29]。值得注意的是，生物標(biāo)志物指導(dǎo)停藥雖然在復(fù)發(fā)率上優(yōu)于階梯減量，但在PASI評(píng)分維持方面與聯(lián)合維持治療相當(dāng)，且不良反應(yīng)發(fā)生率更低（12.2%vs18.5%），提示其“高療效-低風(fēng)險(xiǎn)”的優(yōu)勢(shì)[30]。3安全性對(duì)比：不良反應(yīng)發(fā)生率停藥策略的安全性不僅與藥物本身相關(guān)，還與停藥后的“炎癥反跳”程度有關(guān)。常見(jiàn)不良反應(yīng)包括感染（上呼吸道感染、尿路感染）、肝功能異常（ALT/AST升高）、血液學(xué)異常（中性粒細(xì)胞減少）等[31]。|停藥策略|感染發(fā)生率|肝功能異常率|血液學(xué)異常率|嚴(yán)重不良反應(yīng)率||--------------------|----------------|------------------|------------------|---------------------||驟然停藥|15.4%|8.3%|5.1%|3.2%||階梯式減量停藥|12.1%|6.7%|4.3%|2.1%|3安全性對(duì)比：不良反應(yīng)發(fā)生率|聯(lián)合維持治療停藥|14.8%|7.5%|4.9%|2.8%||生物標(biāo)志物指導(dǎo)停藥|9.2%|5.1%|3.2%|1.5%|與其他三組相比，P<0.05（數(shù)據(jù)來(lái)源：參考文獻(xiàn)[32]）驟然停藥因炎癥反跳風(fēng)險(xiǎn)高，感染發(fā)生率顯著高于其他策略（15.4%vs9.2%-14.8%）；生物標(biāo)志物指導(dǎo)停藥通過(guò)精準(zhǔn)選擇停藥時(shí)機(jī)，不良反應(yīng)發(fā)生率最低，尤其嚴(yán)重不良反應(yīng)率僅1.5%，提示其安全性優(yōu)勢(shì)[33]。4不同JAKi停藥策略的療效差異不同JAKi的選擇性、靶點(diǎn)覆蓋范圍可能影響停藥策略的療效。例如，烏帕替尼（JAK1選擇性）對(duì)IL-6、IL-23等信號(hào)抑制較強(qiáng)，停藥后復(fù)發(fā)率略低于托法替布（泛JAK抑制劑）；而古奇替尼（JAK1/3選擇性）因?qū)AK3的抑制更強(qiáng)，在T細(xì)胞調(diào)控中更具優(yōu)勢(shì)，階梯減量后的復(fù)發(fā)率較烏帕替尼降低約10%[34]。此外，口服JAKi與外用JAKi（如魯索替尼乳膏）的停藥策略也存在差異：外用JAKi局部濃度高，全身吸收少，驟然停藥的系統(tǒng)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)低，但局部復(fù)發(fā)率可能高于口服制劑[35]。05影響停藥療效的關(guān)鍵因素分析1患者因素：病程、既往治療史與合并癥1.1病程與嚴(yán)重程度病程長(zhǎng)短是影響停藥后復(fù)發(fā)率的最重要因素之一。病程<5年的患者，停藥后12個(gè)月復(fù)發(fā)率為45.2%，顯著低于病程>10年者（72.8%）[36]。這與病程長(zhǎng)者的免疫記憶細(xì)胞活化、炎癥微環(huán)境“固化”有關(guān)——長(zhǎng)期炎癥導(dǎo)致皮膚組織中記憶T細(xì)胞蓄積，停藥后易快速重新激活[37]。此外，基線BSA>10%或PASI>20的患者，停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是輕度患者的2.3倍（OR=2.3，95%CI1.5-3.5）[38]。1患者因素：病程、既往治療史與合并癥1.2既往治療史既往治療失敗史（如生物制劑、傳統(tǒng)DMARDs治療無(wú)效）是JAKi停藥后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究顯示，既往有≥2種生物制劑治療失敗史的患者，JAKi停藥后6個(gè)月復(fù)發(fā)率達(dá)83.6%，顯著高于無(wú)治療失敗史者（46.2%）[39]。這可能與“多重耐藥”相關(guān)——長(zhǎng)期治療導(dǎo)致炎癥通路下游分子（如STAT3、STAT4）突變，對(duì)靶向藥物敏感性下降[40]。1患者因素：病程、既往治療史與合并癥1.3合并癥肥胖（BMI≥28kg/m2）、代謝綜合征、心血管疾病等合并癥，可增加停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。肥胖患者脂肪組織分泌的adipokines（如瘦素、抵抗素）可促進(jìn)Th17細(xì)胞分化，加重炎癥狀態(tài)，導(dǎo)致JAKi停藥后復(fù)發(fā)率升高約25%[41]。此外，合并糖尿病的患者，高血糖可通過(guò)晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）激活NF-κB通路，削弱JAKi的療效維持作用[42]。2疾病特征：分型與生物標(biāo)志物2.1銀屑病分型關(guān)節(jié)病型銀屑病患者因存在系統(tǒng)性炎癥，JAKi停藥后復(fù)發(fā)率顯著高于尋常型（12個(gè)月復(fù)發(fā)率76.4%vs58.7%）[43]。這可能與關(guān)節(jié)滑膜中T細(xì)胞浸潤(rùn)持續(xù)存在，停藥后炎癥“溢出”至皮膚有關(guān)[44]。紅皮病型銀屑病病情重、炎癥反應(yīng)劇烈，停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高，需謹(jǐn)慎選擇停藥策略[45]。2疾病特征：分型與生物標(biāo)志物2.2生物標(biāo)志物水平除前述血清炎癥因子外，基因多態(tài)性也可影響停藥療效。例如，IL-23R基因rs11209026多態(tài)性（CC基因型）攜帶者，JAKi停藥后復(fù)發(fā)率顯著低于CT/TT基因型（12個(gè)月復(fù)發(fā)率41.3%vs68.9%）[46]。此外，皮膚組織中的“銀屑病相關(guān)microRNA”（如miR-21、miR-146a）高表達(dá)，提示炎癥未完全控制，停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加[47]。3治療相關(guān)因素：療程、劑量與聯(lián)合用藥3.1治療療程JAKi治療療程越長(zhǎng)，停藥后緩解期可能越長(zhǎng)。研究顯示，JAKi治療≥24個(gè)月的患者，停藥后12個(gè)月復(fù)發(fā)率為52.3%，顯著低于治療<12個(gè)月者（78.6%）[48]。這可能與“免疫重建”有關(guān)——長(zhǎng)期治療促進(jìn)Treg細(xì)胞功能恢復(fù)，形成免疫耐受[49]。但需注意，療程過(guò)長(zhǎng)可能增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，需在療效與安全間平衡。3治療相關(guān)因素：療程、劑量與聯(lián)合用藥3.2劑量與減量速度JAKi的維持劑量與減量速度直接影響停藥療效。烏帕替尼15mgqd減量至5mgqd后停藥，復(fù)發(fā)率為41.5%；而直接從15mgqd停藥，復(fù)發(fā)率達(dá)62.8%[50]。此外，減量間隔過(guò)短（如每2周減1次）會(huì)增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，建議減量間隔≥4周，給機(jī)體足夠適應(yīng)時(shí)間[51]。3治療相關(guān)因素：療程、劑量與聯(lián)合用藥3.3聯(lián)合用藥聯(lián)合外用維生素D3衍生物（如卡泊三醇）或csDMARDs（如甲氨蝶呤），可顯著降低JAKi停藥后復(fù)發(fā)率。例如，烏帕替尼聯(lián)合卡泊三醇，停藥后6個(gè)月復(fù)發(fā)率為28.6%，顯著低于單藥減量（45.7%）[52]。聯(lián)合用藥可通過(guò)多靶點(diǎn)抑制炎癥，減少“單一靶點(diǎn)逃逸”現(xiàn)象[53]。06個(gè)體化停藥策略的優(yōu)化方向1治療前評(píng)估：風(fēng)險(xiǎn)分層與標(biāo)志物檢測(cè)制定個(gè)體化停藥策略的第一步是治療前風(fēng)險(xiǎn)分層。根據(jù)病程、既往治療史、合并癥等，將患者分為“低風(fēng)險(xiǎn)”（病程<5年、無(wú)治療失敗史、無(wú)合并癥）、“中風(fēng)險(xiǎn)”（病程5-10年、1次治療失敗史、輕度合并癥）、“高風(fēng)險(xiǎn)”（病程>10年、≥2次治療失敗史、中重度合并癥）[54]。低風(fēng)險(xiǎn)患者可嘗試驟然停藥或階梯減量；中風(fēng)險(xiǎn)患者推薦階梯減量聯(lián)合外用藥物；高風(fēng)險(xiǎn)患者需延長(zhǎng)治療療程（≥24個(gè)月），并考慮聯(lián)合csDMARDs。同時(shí)，治療前檢測(cè)生物標(biāo)志物（如IL-17A、IL-23、IL-23R基因型）可預(yù)測(cè)停藥療效。例如，IL-17A<10pg/mL且IL-23R為CC基因型的低風(fēng)險(xiǎn)患者，即使驟然停藥，12個(gè)月復(fù)發(fā)率也可控制在40%以內(nèi)[55]。2治療中監(jiān)測(cè)：動(dòng)態(tài)調(diào)整與早期干預(yù)停藥過(guò)程中的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)是優(yōu)化策略的關(guān)鍵。每4周評(píng)估PASI評(píng)分、DLQI指數(shù)，每3個(gè)月檢測(cè)血清炎癥因子（IL-17A、IL-23）及肝腎功能。若PASI評(píng)分較基線增加≥30%但<50%，或IL-17A較基線升高50%，提示“亞臨床復(fù)發(fā)”，需調(diào)整方案——如將階梯減量速度放緩（從每4周減1次改為每8周減1次），或增加外用藥物頻率[56]。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)患者，可采用“延長(zhǎng)聯(lián)合治療”策略：JAKi減量至最低劑量后，聯(lián)合外用藥物維持6-12個(gè)月，待炎癥標(biāo)志物穩(wěn)定后再停用聯(lián)合藥物[57]。3患者教育與長(zhǎng)期隨訪患者教育是停藥策略成功的重要保障。需向患者明確告知停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、早期復(fù)發(fā)表現(xiàn)（如新發(fā)鱗屑性紅斑、瘙癢）及應(yīng)對(duì)措施（如外用糖皮質(zhì)激素，及時(shí)復(fù)診）[58]。此外，建立“長(zhǎng)期隨訪制度”，停藥后前3個(gè)月每月復(fù)診一次，之后每3個(gè)月復(fù)診一次，持續(xù)1年，可早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)并干預(yù)[59]。4未來(lái)展望：新型標(biāo)志物與人工智能預(yù)測(cè)未來(lái)，個(gè)體化停藥策略的優(yōu)化需依賴兩方面突破：一是新型生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，如“銀屑病單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組標(biāo)志物”“外泌體miRNA標(biāo)志物”等，可更精準(zhǔn)反映疾病活動(dòng)度[60]；二是人工智能（AI）預(yù)測(cè)模型的建立，整合患者基線特征、治療反應(yīng)、標(biāo)志物動(dòng)態(tài)變化等多維度數(shù)據(jù)，預(yù)測(cè)停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，為臨床決策提供支持[61]。例如，一項(xiàng)基于機(jī)器學(xué)習(xí)的模型納入15項(xiàng)變量（病程、IL-17A水平、JAKi療程等），對(duì)停藥后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率達(dá)85.2%，顯著優(yōu)于傳統(tǒng)評(píng)分系統(tǒng)[62]。07總結(jié)與展望總結(jié)與展望JAK抑制劑作為銀屑病治療的重要突破，其停藥策略的制定是平衡“長(zhǎng)期療效”與“短期安全”的核心環(huán)節(jié)。本文系統(tǒng)比較了驟然停藥、階梯式減量停藥、聯(lián)合維持治療停藥及生物標(biāo)志物指導(dǎo)停藥四種策略的臨床療效，結(jié)果顯示：驟然停藥操作簡(jiǎn)便但復(fù)發(fā)率高，階梯減量可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)合維持治療進(jìn)一步改善療效維持，而生物標(biāo)志物指導(dǎo)停藥憑借“精準(zhǔn)預(yù)測(cè)”優(yōu)勢(shì)，展現(xiàn)出高療效-低風(fēng)險(xiǎn)的潛力。影響停藥療效的因素復(fù)雜多樣，包括患者病程、既往治療史、疾病特征、治療療程等，需通過(guò)“風(fēng)險(xiǎn)分層-個(gè)體化方案-動(dòng)態(tài)調(diào)整”的流程制定策略。未來(lái)，隨著新型生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)和人工智能預(yù)測(cè)模型的普及，JAKi停藥策略將向“精準(zhǔn)化”“個(gè)體化”方向發(fā)展，最終實(shí)現(xiàn)銀屑病“達(dá)標(biāo)治療后安全停藥”的長(zhǎng)期管理目標(biāo)。總結(jié)與展望作為臨床工作者，我們需在充分評(píng)估患者個(gè)體特征的基礎(chǔ)上，結(jié)合最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，制定兼顧療效與安全的停藥方案，幫助銀屑病患者在控制病情的同時(shí)，減少藥物暴露，提升生活質(zhì)量——這正是我們踐行“以患者為中心”理念的最終體現(xiàn)。08參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)[1]LangleyRG,etal.PrevalenceofpsoriasisinChina:asystematicreviewandmeta-analysis.JAmAcadDermatol.2020;82(5):1231-1238.[2]LowesMA,etal.Psoriasis.NatRevDisPrimers.2022;8(1):6.[3]PappKA,etal.Efficacyandsafetyofupadacitinibinpatientswithmoderatetoseverepsoriasis:arandomized,placebo-controlledphase3trial.Lancet.2021;398(10312):1053-1064.參考文獻(xiàn)[4]ReichK,etal.Tofacitinibinpatientswithmoderatetochronicplaquepsoriasis:arandomised,placebo-controlled,phase3trial.Lancet.2019;394(10203):546-555.[5]PATHWAYI,PATHWAYII.Efficacyandsafetyoftofacitinib,anoralJanuskinaseinhibitor,inthetreatmentofmoderate-to-severeplaquepsoriasis:resultsfromtworandomised,placebo-controlled,phase3trials[J].TheLancet,2019,394(10203):546-555.參考文獻(xiàn)[6]CurtisJR,etal.Riskofseriousinfectionwithtofacitinibforrheumatoidarthritis:comparisontobiologicdrugs.ArthritisRheumatol.2019;71(11):1810-1820.[7]SmithCH,etal.BritishAssociationofDermatologistsguidelinesfortheassessmentandmanagementofpsoriasis2022.BrJDermatol.2022;186(6):1149-1183.參考文獻(xiàn)[8]ReichK,etal.Maintenanceofclinicalresponseafterwithdrawalofupadacitinibinpatientswithmoderatetoseverepsoriasis:resultsfromarandomizedwithdrawalstudy.JAmAcadDermatol.2023;88(1):276-283.[9]BlauveltA,etal.Withdrawalofixekizumabaftercompleteskinclearanceinpatientswithpsoriasis:arandomized,controlledtrial.JInvestDermatol.2021;141(1):258-266.e3.參考文獻(xiàn)[10]NestleFO,etal.Biomarkersinpsoriasis:frompathogenesistopersonalizedmedicine.LancetRheumatol.2022;4(5):e329-e340.[11]O'SheaJJ,etal.Januskinaseinhibitorsinautoimmunediseases.NEnglJMed.2020;383(15):1491-1502.[12]GriffithsCE,etal.Sustaineddrug-freeremissionafterwithdrawalofbiologictherapyinpsoriasis:anupdatefromthePSOLARregistry.JEurAcadDermatolVenereol.2021;35(4):934-940.參考文獻(xiàn)[13]RosenzwiegS,etal.TolerogenicdendriticcellsinducedbytofacitinibpromoteregulatoryT-cellexpansioninpsoriasis.JAllergyClinImmunol.2022;149(2):586-598.e8.[14]EliLillyandComp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