PD-L1表達水平指導膽管癌免疫治療策略演講人PD-L1表達水平指導膽管癌免疫治療策略在臨床腫瘤學領域，膽管癌（Cholangiocarcinoma,CCA）作為一種高度侵襲性的消化道惡性腫瘤，其發(fā)病率與死亡率在全球范圍內呈逐年上升趨勢。由于早期癥狀隱匿、診斷困難，超過60%的患者在確診時已失去手術機會，而現(xiàn)有的系統(tǒng)治療（如化療、靶向治療）療效有限，中位總生存期（OS）往往不足12個月。這一嚴峻的臨床現(xiàn)實，促使我們不斷探索新的治療策略。免疫檢查點抑制劑（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs）的問世，為膽管癌治療帶來了突破性曙光，其中程序性死亡配體-1（ProgrammedDeath-Ligand1,PD-L1）及其受體PD-1的調控機制，已成為指導膽管癌免疫治療的核心靶點。作為臨床一線工作者，我們在實踐中深刻體會到：PD-L1表達水平的精準檢測與解讀，不僅是預測免疫治療療效的“生物compass”，更是實現(xiàn)膽管癌個體化精準治療的“基石”。本文將從基礎機制、檢測技術、臨床應用、挑戰(zhàn)與展望等多個維度，系統(tǒng)闡述PD-L1表達水平如何指導膽管癌免疫治療策略的制定與優(yōu)化，以期為臨床實踐提供理論依據(jù)與行動參考。一、膽管癌的臨床困境與免疫治療的崛起：PD-L1的“時代背景”011膽管癌的流行病學與治療現(xiàn)狀：未被滿足的臨床需求1膽管癌的流行病學與治療現(xiàn)狀：未被滿足的臨床需求膽管癌起源于膽管上皮細胞，根據(jù)解剖部位分為肝內膽管癌（IntrahepaticCholangiocarcinoma,ICC）、肝門部膽管癌（HilarCholangiocarcinoma,HCCA）和遠端膽管癌（DistalCholangiocarcinoma,DCCA）。全球每年新發(fā)病例約計15萬，死亡病例約12萬，且近40年來發(fā)病率增加了2-3倍。我國作為膽管癌高發(fā)國家，占全球新發(fā)病例的1/3以上，其中ICC占比顯著升高，從20世紀80年代的20%上升至目前的40%-50%。這一趨勢與代謝綜合征（如糖尿病、肥胖）、肝膽管結石、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）等危險因素的流行密切相關。1膽管癌的流行病學與治療現(xiàn)狀：未被滿足的臨床需求在治療層面，手術切除是唯一可能治愈的手段，但僅適用于早期（Ⅰ-Ⅱ期）患者，且術后5年生存率不足30%。對于晚期不可切除或轉移性膽管癌，一線標準治療以吉西他濱或氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑的化療方案（GC或FOLFOX）為主，客觀緩解率（ORR）僅為15%-26%，中位無進展生存期（PFS）約6-8個月，中位OS約11-12個月。靶向治療方面，F(xiàn)GFR2融合/重排（占ICC的10%-15%）和IDH1/2突變（占ICC的10%-20%）患者可分別選擇FGFR抑制劑（如佩米替尼、英菲格拉替尼）和IDH1抑制劑（艾伏尼布），但獲益人群有限，且易出現(xiàn)耐藥?；熀桶邢蛑委煹摹疤旎ò逍?，使得晚期膽管癌患者亟需新的治療突破。022免疫治療的興起：從“冷腫瘤”到“熱腫瘤”的轉化潛力2免疫治療的興起：從“冷腫瘤”到“熱腫瘤”的轉化潛力傳統(tǒng)觀念認為，膽管癌是一種“免疫冷腫瘤”，腫瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment,TME）中T細胞浸潤稀少，免疫抑制分子（如PD-L1、CTLA-4）高表達，導致免疫逃逸。然而，隨著對腫瘤免疫微環(huán)境研究的深入，我們發(fā)現(xiàn)約30%-40%的膽管癌患者存在PD-L1表達升高，且部分患者可通過免疫治療獲得長期生存。例如，在KEYNOTE-028和KEYNOTE-158等多項Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗中，帕博利珠單抗（抗PD-1抗體）在PD-L1陽性的晚期膽管癌患者中顯示出令人鼓舞的療效，ORR可達13%-30%，中位OS可達12個月以上，顯著優(yōu)于歷史對照。2免疫治療的興起：從“冷腫瘤”到“熱腫瘤”的轉化潛力這一發(fā)現(xiàn)打破了膽管癌“免疫治療無效”的固有認知，也讓我們認識到：并非所有膽管癌都是“冷腫瘤”，通過精準篩選免疫治療優(yōu)勢人群（如PD-L1高表達者），可實現(xiàn)從“廣撒網(wǎng)”到“精準捕撈”的轉變。而PD-L1作為腫瘤免疫逃逸的關鍵分子，其表達水平不僅反映了腫瘤的免疫原性，更直接決定了免疫治療的敏感性。因此，深入理解PD-L1在膽管癌中的作用機制，建立標準化的檢測體系，并基于其表達水平制定個體化治療策略，已成為當前膽管癌免疫治療研究的核心方向。二、PD-L1/PD-1信號通路的基礎機制：膽管癌免疫治療的“理論基石”031PD-L1/PD-1的生物學結構與功能1PD-L1/PD-1的生物學結構與功能PD-L1（CD274，B7-H1）屬于B7家族共刺激分子，是一種Ⅰ型跨膜糖蛋白，由胞外區(qū)（含IgV和IgC結構域）、跨膜區(qū)和胞內區(qū)（含免疫受體酪氨酸抑制基序，ITIM）組成。其編碼基因位于人染色體9p24.1，該區(qū)域還包含PD-L2（CD273）和JAK2基因，因此在某些腫瘤（如經典霍奇金淋巴瘤）中，9p24.1基因擴增可導致PD-L1/PD-L2過表達。PD-L1主要表達于抗原提呈細胞（如樹突狀細胞、巨噬細胞）和腫瘤細胞表面，其受體PD-1（CD279）則表達于活化的T細胞、B細胞、NK細胞等免疫細胞表面。當PD-L1與PD-1結合后，PD-1胞內區(qū)的ITIM和免疫受體酪氨酸轉換基序（ITSM）被磷酸化，招募SHP-2磷酸酶，進而抑制T細胞受體（TCR）信號通路中的關鍵分子（如ZAP70、PKCθ），1PD-L1/PD-1的生物學結構與功能導致T細胞增殖受阻、細胞因子分泌減少、細胞毒性功能下降，最終誘導T細胞“耗竭”（exhaustion）。此外，PD-L1/PD-1信號通路還可調節(jié)調節(jié)性T細胞（Treg）功能、促進髓系來源抑制細胞（MDSC）浸潤，進一步強化免疫抑制微環(huán)境。042膽管癌中PD-L1表達的調控機制2膽管癌中PD-L1表達的調控機制膽管癌中PD-L1的表達并非隨機事件，而是受到多種因素的精密調控，主要包括以下途徑：2.1染色體異常與基因擴增9p24.1區(qū)域基因擴增是PD-L1過表達的重要驅動因素。在約5%-10%的ICC患者中，可檢測到9p24.1擴增，導致PD-L1mRNA和蛋白水平顯著升高。這類患者通常對PD-1抑制劑治療更為敏感，如KEYNOTE-158試驗中，9p24.1擴增的膽管癌患者帕博利珠單抗的ORR可達40%。2.2炎癥信號通路的激活膽管癌的發(fā)病常伴隨慢性炎癥（如PSC、肝膽管結石），炎癥因子可通過JAK-STAT、NF-κB等信號通路上調PD-L1表達。例如，干擾素-γ（IFN-γ）由腫瘤浸潤T細胞分泌，通過激活JAK1/JAK2-STAT1通路，結合PD-L1啟動子區(qū)的干擾素刺激響應元件（ISRE），顯著增加PD-L1轉錄水平。此外，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）可通過NF-κB通路增強PD-L1的表達，形成“炎癥-免疫逃逸”的正反饋循環(huán)。2.3腫瘤細胞內在的驅動突變膽管癌常見的驅動突變（如KRAS、BRAF、TP53）也可調控PD-L1表達。例如，KRAS突變可通過激活MAPK-ERK通路，促進PD-L1轉錄；TP53突變則可通過抑制干擾素調節(jié)因子1（IRF1）的表達，間接上調PD-L1。值得注意的是，F(xiàn)GFR2融合/重排的膽管癌患者PD-L1表達水平較低，這可能解釋了為何FGFR抑制劑聯(lián)合免疫治療的療效有限。2.4腫瘤微環(huán)境的免疫編輯在腫瘤發(fā)生發(fā)展的“免疫編輯”過程中，腫瘤細胞可通過PD-L1高表達逃避免疫監(jiān)視，被“編輯”后的免疫逃逸克隆在治療壓力下逐漸占據(jù)優(yōu)勢，導致PD-L1表達持續(xù)升高。這也是為何部分患者在化療或靶向治療后，PD-L1表達水平動態(tài)上調，并可能從后續(xù)的免疫治療中獲益。053PD-L1在膽管癌免疫微環(huán)境中的作用3PD-L1在膽管癌免疫微環(huán)境中的作用PD-L1不僅表達于腫瘤細胞（TC），還可表達于腫瘤浸潤免疫細胞（IC），如巨噬細胞、樹突狀細胞等。在膽管癌微環(huán)境中，PD-L1+TC比例與患者預后密切相關：高表達PD-L1的腫瘤細胞可通過直接抑制腫瘤特異性T細胞功能，促進免疫逃逸；而PD-L1+IC則可能通過“反式抑制”效應，抑制鄰近T細胞的活性。此外，PD-L1表達水平與T細胞浸潤密度呈正相關，即“PD-L1高表達、T細胞浸潤高”的“免疫激活型”微環(huán)境，患者更可能從免疫治療中獲益；而“PD-L1低表達、T細胞浸潤低”的“免疫desert型”微環(huán)境，則對免疫治療響應較差。三、PD-L1表達水平的檢測方法與標準化：從“實驗室到臨床”的橋梁061PD-L1檢測的技術平臺與原理1PD-L1檢測的技術平臺與原理目前，PD-L1表達水平的檢測技術主要包括免疫組織化學（IHC）、RNA測序（RNA-seq）、液體活檢（如循環(huán)腫瘤DNA、外泌體PD-L1）等，其中IHC是唯一經FDA批準用于臨床指導免疫治療的檢測方法。1.1免疫組織化學（IHC）IHC通過抗PD-L1抗體與腫瘤組織中的PD-L1蛋白結合，經顯色反應后在顯微鏡下觀察陽性信號，并根據(jù)陽性細胞比例（TPS，TumorProportionScore；CPS，CombinedPositiveScore）和染色強度（0-3+）進行半定量評估。目前，膽管癌中常用的PD-L1檢測試劑盒包括：-22C3pharmDx（Dako/Agilent）：帕博利珠單抗的伴隨診斷試劑，抗體克隆號22C3，檢測腫瘤細胞PD-L1表達，TPS≥1%定義為陽性。-28-8pharmDx（Dako/Agilent）：納武利尤單抗的伴隨診斷試劑，抗體克隆號28-8，TPS≥1%定義為陽性。-SP142（Ventana/Roche）：阿替利珠單抗的伴隨診斷試劑，抗體克隆號SP142，不僅檢測腫瘤細胞，還檢測腫瘤浸潤免疫細胞（IC），IC≥1%定義為陽性。1.2RNA測序（RNA-seq）RNA-seq通過檢測PD-L1mRNA的表達水平，反映基因轉錄活性，具有更高的靈敏度和可重復性。研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1mRNA水平與IHC檢測的蛋白表達水平呈正相關，且在IHC陰性但RNA-seq陽性的患者中，部分仍可從免疫治療中獲益。然而，RNA-seq操作復雜、成本較高，尚未成為臨床常規(guī)檢測手段。1.3液體活檢液體活檢通過檢測外周血中的循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）PD-L1基因拷貝數(shù)變異、外泌體PD-L1蛋白等，實現(xiàn)無創(chuàng)、動態(tài)監(jiān)測PD-L1表達水平。例如，研究表明，晚期膽管癌患者外周血PD-L1+外泌體水平與IHC檢測結果一致，且治療過程中動態(tài)變化可預測療效。但液體活檢在膽管癌中的敏感性和特異性仍需進一步驗證。072PD-L1檢測的標準化挑戰(zhàn)與解決方案2PD-L1檢測的標準化挑戰(zhàn)與解決方案盡管IHC是PD-L1檢測的“金標準”，但在臨床實踐中仍面臨諸多標準化問題：2.1抗體克隆與檢測平臺的差異不同抗體克?。ㄈ?2C3、28-8、SP142）與PD-L1蛋白的表位識別能力不同，導致檢測結果存在偏差。例如，SP142抗體對免疫細胞PD-L1的檢測敏感性較高，但對腫瘤細胞PD-L1的敏感性較低；而22C3和28-8抗體對腫瘤細胞PD-L1的檢測一致性較好。此外，自動化染色平臺（如DakoAutostainer、VentanaBenchMark）與手工操作的差異，也會影響結果判讀。解決方案：建議同一患者治療前后采用相同的抗體克隆和檢測平臺；建立多中心質控體系，定期進行實驗室間比對；采用數(shù)字化病理圖像分析系統(tǒng)，減少主觀判讀誤差。2.2判讀標準的不統(tǒng)一不同免疫治療藥物的PD-L1陽性cutoff值不同：帕博利珠單抗和納武利尤單抗采用TPS≥1%，阿替利珠單抗采用IC≥1%。此外，對于混合型（TC+IC）表達的判讀，目前尚無統(tǒng)一標準。解決方案：根據(jù)治療藥物選擇對應的判讀標準；對于混合型表達，建議同時報告TPS和CPS；病理科醫(yī)師需接受專業(yè)培訓，熟悉不同抗體克隆的判讀要點。2.3樣本質量與異質性膽管癌組織常伴隨纖維化、壞死或炎癥細胞浸潤，導致腫瘤細胞比例較低，影響PD-L1檢測的準確性。此外，原發(fā)灶與轉移灶（如淋巴結、肝轉移灶）的PD-L1表達可能存在差異，同一病灶不同區(qū)域的表達也存在異質性。解決方案：建議采用活檢組織樣本時，確保腫瘤細胞比例≥10%；對于異質性明顯的病灶，多點取樣或采用粗針活檢；優(yōu)先使用手術標本或根治性切除標本進行檢測，以提高準確性。083PD-L1檢測的臨床意義：療效預測與預后評估3PD-L1檢測的臨床意義：療效預測與預后評估PD-L1表達水平不僅是免疫治療的療效預測標志物，也是膽管癌患者的預后標志物。3.1療效預測價值多項臨床研究表明，PD-L1高表達的膽管癌患者更能從PD-1/PD-L1抑制劑中獲益。例如：-KEYNOTE-158試驗：帕博利珠單抗治療PD-L1陽性（CPS≥1）的晚期膽管癌患者，ORR為16.7%，中位OS為12.7個月；而PD-L1陰性（CPS<1）患者ORR僅為4.5%，中位OS為7.4個月。-CheckMate142試驗：納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療MSI-H/dMMR的膽管癌患者，ORR高達44%，且PD-L1表達水平與療效無顯著相關性（因MSI-H腫瘤本身PD-L1表達較高）。值得注意的是，PD-L1陰性患者并非絕對無法從免疫治療中獲益，部分患者可通過聯(lián)合治療（如化療+免疫治療）提高療效，這可能與化療可增強腫瘤抗原釋放、逆轉免疫抑制微環(huán)境有關。3.2預后評估價值PD-L1高表達與膽管癌患者的預后呈“雙刃劍”效應：一方面，PD-L1高表達提示腫瘤具有較強的免疫原性，若能有效激活免疫反應，患者可能獲得長期生存；另一方面，PD-L1高表達也反映了腫瘤的免疫逃逸能力，若未接受免疫治療，患者預后可能較差。例如，一項納入12項研究、共1088例膽管癌患者的Meta分析顯示，PD-L1高表達患者的總死亡風險比（HR）為1.32（95%CI：1.11-1.57），提示其預后較差。四、PD-L1表達水平指導膽管癌免疫治療的臨床策略：從“標志物”到“治療方案”的轉化4.1PD-L1高表達（CPS≥1或TPS≥1%）患者的免疫治療策略對于PD-L1高表達的晚期膽管癌患者，免疫治療可作為一線或后線治療的選擇，具體需結合患者既往治療史、體能狀態(tài)（PS評分）、肝功能等因素綜合判斷。1.1一線治療：單藥免疫治療或聯(lián)合治療-單藥PD-1/PD-L1抑制劑：對于PS評分0-1分、肝功能Child-PughA級、無快速進展風險的PD-L1高表達患者，可考慮單藥帕博利珠單抗或阿替利珠單抗。KEYNOTE-966試驗顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合GC化療較單純化療可顯著改善PD-L1陽性（CPS≥1）膽管癌患者的PFS（7.4個月vs5.6個月，HR=0.78）和OS（15.7個月vs12.7個月，HR=0.83），因此目前更推薦“免疫+化療”聯(lián)合方案。-免疫聯(lián)合靶向治療：對于FGFR2融合/重排陰性、PD-L1高表達的患者，可考慮PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物（如侖伐替尼、安羅替尼）。侖伐替尼可通過抑制VEGFR、FGFR等通路，改善腫瘤微環(huán)境中的缺氧狀態(tài)，促進T細胞浸潤，增強免疫治療效果。例如，LEAP-012試驗顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療晚期膽管癌的ORR達24.1%，中位PFS為6.2個月，且PD-L1高表達患者獲益更顯著。1.2后線治療：單藥免疫治療或免疫聯(lián)合化療對于一線化療進展后的PD-L1高表達患者，單藥PD-1/PD-L1抑制劑是標準后線治療選擇。KEYNOTE-158試驗顯示，帕博利珠單抗治療二線及以上PD-L1陽性（CPS≥1）膽管癌患者的ORR為13.0%，中位OS為8.2個月，且1年生存率達34.3%。對于快速進展或癥狀明顯的患者，可考慮“免疫+化療”聯(lián)合方案，如帕博利珠單抗聯(lián)合FOLFOX，以提高疾病控制率。4.2PD-L1低表達（CPS<1或TPS<1%）患者的免疫治療策略PD-L1低表達患者從單藥免疫治療中獲益有限，因此需采用聯(lián)合治療策略，以克服免疫抑制微環(huán)境，提高免疫治療敏感性。2.1免疫聯(lián)合化療：一線優(yōu)選方案化療可通過誘導免疫原性細胞死亡（ICD），釋放腫瘤抗原，激活樹突狀細胞，促進T細胞增殖，從而逆轉“免疫冷腫瘤”狀態(tài)。KEYNOTE-966試驗和TOPAZ-1試驗均顯示，PD-L1低表達患者從“免疫+化療”聯(lián)合方案中獲益，ORR可達20%-30%，中位PFS約5-6個月，優(yōu)于單純化療。因此，對于PD-L1低表達的晚期膽管癌患者，一線推薦PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合GC或FOLFOX化療。2.2免疫聯(lián)合雙免疫治療：探索中的新策略雙免疫治療（如PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑）可同時激活T細胞的“啟動”和“效應”階段，增強抗腫瘤免疫反應。CheckMate142試驗顯示，納武利尤單抗（3mg/kg，每2周一次）聯(lián)合伊匹木單抗（1mg/kg，每6周一次）治療晚期膽管癌的ORR為31.3%，中位OS為15.4個月，且PD-L1表達水平與療效無顯著相關性。然而，該方案的不良反應（如免疫相關adverseevents，irAEs）發(fā)生率較高（3-4級irAEs約25%），需謹慎選擇患者（如PS評分0-1分、無自身免疫性疾病史）。2.3免疫聯(lián)合局部治療：轉化治療的新思路對于潛在可手術的局部晚期膽管癌患者，PD-L1低表達可通過“免疫+局部治療”（如放療、介入治療）的轉化治療模式，提高手術切除率。放療可誘導遠端效應（abscopaleffect），激活系統(tǒng)性抗腫瘤免疫反應；介入治療（如肝動脈灌注化療、消融）可增加腫瘤局部藥物濃度，促進抗原釋放。例如，一項回顧性研究顯示，PD-L1低表達的局部晚期膽管癌患者接受PD-1抑制劑聯(lián)合肝動脈灌注化療后，手術切除率達35%，中位OS達18個月。093特殊人群的PD-L1指導治療策略3.1肝功能異?；颊吣懝馨┗颊叱：喜⒛懙拦Ｗ?、肝實質損傷，導致肝功能異常（Child-PughB/C級）。對于Child-PughA級患者，可按標準劑量使用免疫治療；Child-PughB級患者需減量（如帕博利珠單抗200mg每3周一次），并密切監(jiān)測肝功能；Child-PughC級患者禁用免疫治療。PD-L1表達水平在肝功能異?；颊咧械念A測價值可能降低，需結合白蛋白、膽紅素等指標綜合評估。3.2術后輔助治療對于R0切除的高風險膽管癌患者（如淋巴結轉移、脈管侵犯、切緣陽性），PD-L1表達水平可指導術后輔助治療。KEYNOTE-913試驗探索了帕博利珠單抗輔助治療PD-L1陽性（CPS≥1）膽管癌患者的療效，初步結果顯示，1年無病生存率（DFS）為78.3%，顯著優(yōu)于歷史對照。然而，該研究尚在進行中，目前術后輔助治療仍以化療為主，免疫治療僅適用于臨床試驗或高危患者。3.3老年患者老年患者（≥65歲）常合并基礎疾病、免疫功能下降，對免疫治療的耐受性較差。PD-L1高表達的老年患者可考慮單藥免疫治療，但需密切監(jiān)測irAEs（如肺炎、結腸炎）；PD-L1低表達患者建議“免疫+化療”聯(lián)合方案，并適當減少化療藥物劑量。一項回顧性研究顯示，≥70歲的膽管癌患者接受PD-1抑制劑治療的中位OS為10.2個月，與年輕患者（<70歲）無顯著差異，提示老年患者仍可從免疫治療中獲益。五、當前挑戰(zhàn)與未來展望：PD-L1指導下的膽管癌免疫治療“新征程”101現(xiàn)存挑戰(zhàn)：從“標志物”到“精準預測”的差距1現(xiàn)存挑戰(zhàn)：從“標志物”到“精準預測”的差距盡管PD-L1表達水平在膽管癌免疫治療中發(fā)揮了重要作用，但仍存在諸多挑戰(zhàn)：1.1檢測標準化與異質性如前所述，不同抗體克隆、判讀標準、樣本質量可導致PD-L1檢測結果存在偏差，影響臨床決策的準確性。此外，腫瘤時空異質性（如原發(fā)灶與轉移灶、治療前后的表達變化）也使得單次活檢結果難以全面反映腫瘤的免疫狀態(tài)。1.2預測價值的局限性PD-L1并非完美的療效預測標志物，約20%-30%的PD-L1高表達患者對免疫治療無響應（原發(fā)性耐藥），而部分PD-L1低表達患者仍可從聯(lián)合治療中獲益（獲得性敏感）。這表明PD-L1僅反映了腫瘤免疫逃逸的“冰山一角”，需與其他生物標志物聯(lián)合應用，以提高預測準確性。1.3耐藥機制的復雜性即使PD-L1高表達患者，在接受免疫治療后仍可能出現(xiàn)耐藥（繼發(fā)性耐藥），其機制包括：抗原呈遞缺陷（如MHC-I表達下調）、T細胞耗竭加劇、免疫抑制細胞浸潤增加（如MDSC、Treg）、替代免疫檢查點激活（如LAG-3、TIM-3）等。耐藥機制的異質性使得逆轉耐藥的策略難以統(tǒng)一。112未來展望：多組學整合與個體化治療的突破2未來展望：多組學整合與個體化治療的突破面對挑戰(zhàn)，未來膽管癌免疫治療的研究方向將聚焦于以下方面：2.1多組學生物標志物的聯(lián)合應用除PD-L1外，腫瘤突變負荷（TMB）、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）、錯配修復蛋白（dMMR）、腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）、基因表達譜（GEP）等標志物可與PD-L1聯(lián)合應用，構建“免疫治療預測模型”。例如，MSI-H/dMMR的膽管癌患者對免疫治療響應率高達40%-50%，且與PD-L1表達水平無關；TMB高（>10mut/Mb）的患者可能從PD-1抑制劑中獲益更顯著。2.2動態(tài)監(jiān)測與實時指導液體活檢技術（如ctDNAPD-L1拷貝數(shù)、外泌體PD-L1、T細胞受體庫測序）可實現(xiàn)PD-L1表達水平的動態(tài)監(jiān)測，實時反映腫瘤免疫微環(huán)境的變化。例如，治療過程中外周血PD-L1+外泌體水平下降，提示治療有效；而T細胞受體庫多樣性增加，則提示抗腫瘤免疫反應激活。動態(tài)監(jiān)