子宮Notch信號(hào)：妊娠維持的關(guān)鍵調(diào)控密碼一、引言1.1研究背景妊娠維持是一個(gè)極其復(fù)雜且精細(xì)的生理過(guò)程，對(duì)生殖健康起著舉足輕重的作用。在這個(gè)過(guò)程中，胚胎能夠成功著床并在子宮內(nèi)正常發(fā)育，是實(shí)現(xiàn)健康妊娠和新生命誕生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。一旦妊娠維持出現(xiàn)異常，可能引發(fā)一系列嚴(yán)重的生殖健康問(wèn)題，如流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒發(fā)育遲緩、子癇前期等。這些問(wèn)題不僅會(huì)對(duì)孕婦的身體健康造成極大威脅，增加孕期并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，影響孕婦的生活質(zhì)量和身心健康，還可能導(dǎo)致胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育受阻，甚至危及胎兒的生命，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球范圍內(nèi)約有10%-15%的孕婦會(huì)遭遇不同程度的妊娠并發(fā)癥，其中因妊娠維持異常導(dǎo)致的不良妊娠結(jié)局占相當(dāng)大的比例。Notch信號(hào)通路作為一條在生物進(jìn)化過(guò)程中高度保守的細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在多種生理和病理過(guò)程中都發(fā)揮著關(guān)鍵作用。在胚胎發(fā)育過(guò)程中，Notch信號(hào)通路參與了細(xì)胞的分化、增殖、凋亡以及命運(yùn)決定等重要事件。例如，在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中，它調(diào)控神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的分化，確保神經(jīng)系統(tǒng)的正常結(jié)構(gòu)和功能；在心血管系統(tǒng)發(fā)育中，它對(duì)心臟的形成、血管的生成和重塑起著不可或缺的作用，影響心肌細(xì)胞的增殖、分化和心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的發(fā)育。在造血系統(tǒng)中，Notch信號(hào)通路參與造血干細(xì)胞的自我更新和分化，維持造血功能的穩(wěn)定。此外，Notch信號(hào)通路還與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，其異常激活或抑制可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和耐藥性增強(qiáng)。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明，子宮內(nèi)的Notch信號(hào)在妊娠維持過(guò)程中扮演著至關(guān)重要的角色。子宮作為胚胎著床和發(fā)育的場(chǎng)所，其微環(huán)境的穩(wěn)定和正常功能的發(fā)揮依賴于多種信號(hào)通路的精確調(diào)控，Notch信號(hào)便是其中之一。它可能通過(guò)調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜的容受性，使子宮內(nèi)膜處于適宜胚胎著床的狀態(tài)；影響胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞的侵襲能力，確保胚胎能夠成功植入子宮壁；參與子宮螺旋動(dòng)脈的重塑，為胚胎提供充足的血液供應(yīng)和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)；調(diào)節(jié)母胎界面的免疫平衡，防止母體免疫系統(tǒng)對(duì)胚胎產(chǎn)生排斥反應(yīng)。然而，目前關(guān)于子宮Notch信號(hào)對(duì)妊娠維持的調(diào)控作用及機(jī)制尚未完全明確，仍存在許多未知的領(lǐng)域亟待探索。深入研究這一課題，對(duì)于揭示妊娠維持的分子機(jī)制、預(yù)防和治療妊娠相關(guān)疾病、提高生殖健康水平具有重要的理論和實(shí)際意義。1.2研究目的與意義本研究旨在深入探究子宮Notch信號(hào)在妊娠維持過(guò)程中的調(diào)控作用及分子機(jī)制，明確其在妊娠各關(guān)鍵環(huán)節(jié)中的具體功能和作用方式，為揭示妊娠維持的奧秘提供新的理論依據(jù)。具體而言，本研究將致力于以下幾個(gè)方面：其一，系統(tǒng)分析子宮Notch信號(hào)在正常妊娠不同階段的表達(dá)模式和活性變化，明確其時(shí)空分布規(guī)律，為后續(xù)研究提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)；其二，通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)，研究子宮Notch信號(hào)對(duì)子宮內(nèi)膜容受性、胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞侵襲能力、子宮螺旋動(dòng)脈重塑以及母胎界面免疫平衡等妊娠關(guān)鍵過(guò)程的影響，確定其在妊娠維持中的關(guān)鍵作用靶點(diǎn)；其三，深入探討子宮Notch信號(hào)調(diào)控妊娠維持的分子機(jī)制，揭示其與其他相關(guān)信號(hào)通路之間的相互作用關(guān)系，為進(jìn)一步理解妊娠維持的復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)提供理論支持；其四，分析子宮Notch信號(hào)異常與妊娠相關(guān)疾?。ㄈ缌鳟a(chǎn)、早產(chǎn)、子癇前期等）的關(guān)聯(lián)，為這些疾病的早期診斷、預(yù)防和治療提供新的潛在靶點(diǎn)和干預(yù)策略。本研究具有重要的理論和實(shí)際意義。在理論方面，深入研究子宮Notch信號(hào)對(duì)妊娠維持的調(diào)控作用及機(jī)制，有助于進(jìn)一步完善生殖醫(yī)學(xué)的理論體系，填補(bǔ)該領(lǐng)域在Notch信號(hào)通路與妊娠維持關(guān)系研究方面的空白，為深入理解妊娠這一復(fù)雜生理過(guò)程提供新的視角和思路。通過(guò)揭示Notch信號(hào)在妊娠各關(guān)鍵環(huán)節(jié)中的作用機(jī)制，能夠更全面地認(rèn)識(shí)妊娠維持的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，為胚胎發(fā)育、生殖內(nèi)分泌等相關(guān)學(xué)科的發(fā)展提供有力的理論支持。在實(shí)際應(yīng)用方面，本研究成果對(duì)于改善生殖健康水平、預(yù)防和治療妊娠相關(guān)疾病具有重要的指導(dǎo)意義。目前，妊娠相關(guān)疾病的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅著孕婦和胎兒的健康。通過(guò)明確子宮Notch信號(hào)在妊娠維持中的作用及機(jī)制，有望為這些疾病的早期診斷和預(yù)測(cè)提供新的生物標(biāo)志物。例如，檢測(cè)孕婦子宮中Notch信號(hào)通路相關(guān)分子的表達(dá)水平，可能有助于早期發(fā)現(xiàn)妊娠風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)采取干預(yù)措施，降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，本研究結(jié)果還可能為開(kāi)發(fā)新型的治療策略和藥物提供理論依據(jù)。以Notch信號(hào)通路為靶點(diǎn)，研發(fā)針對(duì)妊娠相關(guān)疾病的特異性治療藥物，有望提高疾病的治療效果，改善患者的生育結(jié)局。對(duì)于輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，本研究也具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。了解子宮Notch信號(hào)對(duì)胚胎著床和發(fā)育的影響，有助于優(yōu)化輔助生殖技術(shù)的操作流程，提高胚胎著床率和妊娠成功率，為不孕不育患者帶來(lái)福音。二、妊娠維持的相關(guān)機(jī)制2.1生殖激素的關(guān)鍵作用生殖激素在妊娠維持過(guò)程中發(fā)揮著不可或缺的關(guān)鍵作用，它們通過(guò)復(fù)雜的相互作用和精確的調(diào)節(jié)機(jī)制，確保了妊娠的順利進(jìn)行。這些激素主要包括孕激素、雌激素、人絨毛膜促性腺激素（hCG）等，它們各自承擔(dān)著獨(dú)特的功能，協(xié)同維持著妊娠期間母體和胎兒的生理平衡。2.1.1孕激素主導(dǎo)型妊娠維持孕激素在妊娠維持中占據(jù)著核心地位，尤其在以豬、兔為代表的一些動(dòng)物中，其作用更為顯著。在豬的妊娠過(guò)程中，排卵后形成的黃體是孕激素的主要來(lái)源。黃體持續(xù)分泌孕激素，使子宮內(nèi)膜進(jìn)入分泌期，為胚胎著床和發(fā)育創(chuàng)造適宜的環(huán)境。研究表明，在豬妊娠早期，孕激素能夠促進(jìn)子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的增殖和分化，增加子宮內(nèi)膜腺體的數(shù)量和分泌功能，使其能夠分泌更多的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，如氨基酸、葡萄糖、脂肪酸等，為胚胎的早期發(fā)育提供充足的養(yǎng)分。孕激素還能抑制子宮平滑肌的收縮，降低子宮的興奮性，防止子宮對(duì)胚胎的排斥反應(yīng)，從而維持妊娠的穩(wěn)定。在兔的妊娠過(guò)程中，孕激素同樣起著至關(guān)重要的作用。孕激素可以調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜的免疫微環(huán)境，抑制免疫細(xì)胞的活性，減少免疫排斥反應(yīng)，使胚胎能夠在子宮內(nèi)安全著床和發(fā)育。孕激素對(duì)子宮生理狀態(tài)的調(diào)節(jié)是多方面的。在子宮形態(tài)方面，孕激素能夠促使子宮體積增大，肌層增厚，為胎兒的生長(zhǎng)提供足夠的空間。同時(shí)，它還能調(diào)節(jié)子宮血管的生成和發(fā)育，增加子宮的血液供應(yīng)，確保胚胎能夠獲得充足的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。在子宮生理功能方面，孕激素可以抑制子宮平滑肌的收縮頻率和強(qiáng)度，使子宮處于相對(duì)靜止的狀態(tài)，這對(duì)于防止流產(chǎn)和早產(chǎn)具有重要意義。孕激素還能調(diào)節(jié)子宮內(nèi)的水鹽平衡，維持子宮內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。研究發(fā)現(xiàn)，孕激素可以通過(guò)調(diào)節(jié)子宮上皮細(xì)胞的離子通道和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，影響鈉離子、氯離子和水分子的跨膜運(yùn)輸，從而維持子宮內(nèi)的滲透壓平衡。2.1.2孕激素與雌激素協(xié)同維持妊娠在一些動(dòng)物中，孕激素和雌激素通過(guò)協(xié)同作用來(lái)維持妊娠，這種協(xié)同模式對(duì)于妊娠的成功至關(guān)重要。以人類為例，在妊娠早期，卵巢黃體分泌的孕激素和雌激素共同作用，促進(jìn)子宮內(nèi)膜的進(jìn)一步發(fā)育和分化，使其更加適宜胚胎著床。雌激素能夠刺激子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)，增加子宮內(nèi)膜的厚度，而孕激素則在雌激素的基礎(chǔ)上，促使子宮內(nèi)膜腺體分泌更加旺盛，為胚胎提供豐富的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。在妊娠中晚期，胎盤(pán)逐漸成為孕激素和雌激素的主要來(lái)源。這兩種激素繼續(xù)協(xié)同作用，維持子宮的正常功能和胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育。雌激素可以促進(jìn)子宮平滑肌細(xì)胞的增殖和肥大，增強(qiáng)子宮的收縮能力，為分娩做好準(zhǔn)備；而孕激素則可以抑制子宮平滑肌的過(guò)度收縮，防止早產(chǎn)的發(fā)生。此外，雌激素還能促進(jìn)乳腺的發(fā)育，為產(chǎn)后泌乳奠定基礎(chǔ)，而孕激素則在乳腺發(fā)育過(guò)程中起到調(diào)節(jié)和協(xié)同作用。孕激素和雌激素的協(xié)同作用對(duì)子宮內(nèi)膜和子宮平滑肌等產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。在子宮內(nèi)膜方面，兩者協(xié)同作用可以調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖、分化和凋亡，維持子宮內(nèi)膜的正常結(jié)構(gòu)和功能。研究表明，雌激素可以通過(guò)激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路，促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖，而孕激素則可以抑制子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖，同時(shí)促進(jìn)其分化和分泌功能，兩者相互制約，共同維持子宮內(nèi)膜的平衡。在子宮平滑肌方面，雌激素和孕激素的協(xié)同作用可以調(diào)節(jié)子宮平滑肌的收縮性和敏感性。雌激素可以增加子宮平滑肌對(duì)縮宮素等刺激的敏感性，使其在分娩時(shí)能夠產(chǎn)生有效的收縮，而孕激素則可以抑制子宮平滑肌的收縮，降低其敏感性，從而維持妊娠期間子宮的相對(duì)靜止?fàn)顟B(tài)。這種協(xié)同作用的失衡可能導(dǎo)致妊娠相關(guān)疾病的發(fā)生，如早產(chǎn)、流產(chǎn)等。2.2黃體機(jī)能維持妊娠的機(jī)制黃體在妊娠維持過(guò)程中處于核心地位，它是排卵后由卵泡迅速轉(zhuǎn)變成的富有血管的腺體樣結(jié)構(gòu)。黃體的主要功能是分泌孕激素，同時(shí)也分泌少量雌激素，這些激素對(duì)妊娠的維持起著至關(guān)重要的作用。在妊娠早期，黃體持續(xù)分泌孕激素，為胚胎的著床和早期發(fā)育創(chuàng)造適宜的環(huán)境。孕激素能夠促使子宮內(nèi)膜進(jìn)一步增厚，使其從增生期轉(zhuǎn)變?yōu)榉置谄?。在分泌期，子宮內(nèi)膜腺體變得更加發(fā)達(dá)，分泌功能增強(qiáng)，能夠分泌更多的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，如糖原、蛋白質(zhì)、氨基酸等，這些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)為胚胎的著床和早期發(fā)育提供了充足的能量和物質(zhì)基礎(chǔ)。孕激素還能降低子宮平滑肌的興奮性和收縮性，抑制子宮的自發(fā)收縮，防止子宮對(duì)胚胎產(chǎn)生排斥反應(yīng)，從而維持妊娠的穩(wěn)定。研究表明，在小鼠妊娠模型中，如果在妊娠早期去除黃體，導(dǎo)致孕激素水平急劇下降，胚胎著床率會(huì)顯著降低，流產(chǎn)率明顯增加；而給予外源性孕激素補(bǔ)充后，能夠在一定程度上挽救妊娠，維持胚胎的正常發(fā)育。黃體分泌的雌激素在妊娠維持中也發(fā)揮著重要的協(xié)同作用。雌激素可以促進(jìn)子宮平滑肌細(xì)胞的增殖和肥大，增加子宮的血運(yùn)，為胚胎的生長(zhǎng)提供充足的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。雌激素還能與孕激素相互協(xié)調(diào)，調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖、分化和凋亡，維持子宮內(nèi)膜的正常結(jié)構(gòu)和功能。在妊娠中晚期，雌激素可以促進(jìn)乳腺的發(fā)育，為產(chǎn)后泌乳做好準(zhǔn)備，同時(shí)也能增強(qiáng)子宮對(duì)縮宮素的敏感性，為分娩做好準(zhǔn)備。除了分泌孕激素和雌激素外，黃體還可能通過(guò)其他機(jī)制參與妊娠維持。黃體可能分泌一些細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，如胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等，這些因子可以調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜的微環(huán)境，促進(jìn)胚胎的著床和發(fā)育。IGF可以促進(jìn)細(xì)胞的增殖和分化，增強(qiáng)胚胎的活力；VEGF可以促進(jìn)血管的生成和發(fā)育，增加子宮的血液供應(yīng)，為胚胎提供更好的營(yíng)養(yǎng)支持。黃體還可能參與調(diào)節(jié)母胎界面的免疫平衡，抑制母體免疫系統(tǒng)對(duì)胚胎的排斥反應(yīng)，確保胚胎能夠在子宮內(nèi)安全生長(zhǎng)發(fā)育。2.3母體與胎兒間免疫反應(yīng)的平衡母體與胎兒之間免疫反應(yīng)的平衡是妊娠維持的重要保障，這一平衡機(jī)制確保了母體免疫系統(tǒng)能夠識(shí)別并耐受胎兒這一“半同種異體移植物”，同時(shí)又能維持一定的免疫防御功能，保護(hù)母體和胎兒免受病原體的侵害。2.3.1胎盤(pán)屏障的免疫隔離作用胎盤(pán)屏障在母體與胎兒間的免疫反應(yīng)平衡中起著關(guān)鍵的免疫隔離作用。胎盤(pán)屏障主要由滋養(yǎng)層細(xì)胞、合體滋養(yǎng)層細(xì)胞以及兩者之間的基底膜組成。滋養(yǎng)層細(xì)胞是胎盤(pán)與母體直接接觸的最外層細(xì)胞，它們緊密排列，形成了一道物理屏障，有效地阻擋了母體免疫細(xì)胞和免疫活性物質(zhì)直接進(jìn)入胎兒體內(nèi)。合體滋養(yǎng)層細(xì)胞是由滋養(yǎng)層細(xì)胞融合而成，它們具有高度的代謝活性和分泌功能，不僅能夠進(jìn)一步增強(qiáng)屏障的物理阻隔作用，還能分泌多種免疫調(diào)節(jié)因子，如人絨毛膜促性腺激素（hCG）、孕激素、雌激素等，這些因子可以調(diào)節(jié)母體的免疫反應(yīng)，抑制免疫細(xì)胞的活性，降低母體免疫系統(tǒng)對(duì)胎兒的排斥反應(yīng)?；啄t為滋養(yǎng)層細(xì)胞提供了結(jié)構(gòu)支持，同時(shí)也參與了物質(zhì)交換和信號(hào)傳遞的調(diào)控。胎盤(pán)屏障的免疫隔離作用具有高度的選擇性。它允許母體的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、氧氣、抗體等通過(guò)，為胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育提供必要的物質(zhì)基礎(chǔ)和免疫保護(hù)；同時(shí)，又能阻擋大多數(shù)病原體、細(xì)菌、病毒以及母體的免疫細(xì)胞和免疫球蛋白等有害物質(zhì)進(jìn)入胎兒體內(nèi)，保護(hù)胎兒免受感染和免疫攻擊。研究表明，胎盤(pán)屏障中的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和受體能夠特異性地識(shí)別和轉(zhuǎn)運(yùn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和免疫球蛋白，如鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可以將母體中的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)到胎兒體內(nèi)，滿足胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的需要；Fc受體可以介導(dǎo)母體IgG抗體的轉(zhuǎn)運(yùn)，使胎兒獲得被動(dòng)免疫保護(hù)。然而，胎盤(pán)屏障并非絕對(duì)的屏障，在某些情況下，如感染、炎癥或胎盤(pán)屏障受損時(shí)，病原體和免疫細(xì)胞可能會(huì)突破胎盤(pán)屏障，導(dǎo)致胎兒感染或免疫異常，增加流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒發(fā)育異常等妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。2.3.2免疫耐受與免疫抑制的協(xié)同母體對(duì)胎兒產(chǎn)生免疫耐受是維持妊娠的關(guān)鍵機(jī)制之一。在正常妊娠過(guò)程中，母體免疫系統(tǒng)能夠識(shí)別胎兒的抗原，但卻不會(huì)對(duì)其產(chǎn)生排斥反應(yīng)，這主要得益于一系列復(fù)雜的免疫耐受機(jī)制。首先，母胎界面的免疫細(xì)胞組成發(fā)生了改變。在母胎界面，存在著大量的自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞，它們的表型和功能與外周血中的免疫細(xì)胞有所不同。母胎界面的NK細(xì)胞主要為CD56brightCD16-亞型，它們具有較低的細(xì)胞毒性，能夠分泌多種細(xì)胞因子，如干擾素-γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等，這些細(xì)胞因子可以調(diào)節(jié)滋養(yǎng)層細(xì)胞的功能，促進(jìn)胎盤(pán)的發(fā)育和血管生成，同時(shí)也能抑制其他免疫細(xì)胞的活性，維持免疫耐受。巨噬細(xì)胞在母胎界面也發(fā)揮著重要的免疫調(diào)節(jié)作用，它們可以通過(guò)吞噬病原體和凋亡細(xì)胞，清除異物，維持局部微環(huán)境的穩(wěn)定；同時(shí)，還能分泌多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，如白細(xì)胞介素-10（IL-10）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）等，促進(jìn)免疫耐受的形成。免疫抑制因子在維持妊娠過(guò)程中也發(fā)揮著重要作用。除了胎盤(pán)屏障分泌的孕激素、雌激素等激素具有免疫抑制作用外，母胎界面還產(chǎn)生了多種其他免疫抑制因子。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）是一種重要的免疫抑制分子，它可以與抗原呈遞細(xì)胞表面的B7分子結(jié)合，抑制T細(xì)胞的活化和增殖，從而降低母體免疫系統(tǒng)對(duì)胎兒的免疫攻擊。程序性死亡受體1（PD-1）及其配體（PD-L1、PD-L2）也是調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的重要分子，它們可以通過(guò)抑制T細(xì)胞的活性和功能，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，維持免疫耐受。吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）是一種參與色氨酸代謝的酶，它可以降解色氨酸，使局部微環(huán)境中的色氨酸水平降低，從而抑制T細(xì)胞的增殖和活化，促進(jìn)免疫耐受的形成。這些免疫抑制因子相互協(xié)同，共同調(diào)節(jié)母體的免疫反應(yīng)，確保胎兒在母體內(nèi)能夠安全生長(zhǎng)發(fā)育。2.4神經(jīng)調(diào)節(jié)對(duì)妊娠維持的影響神經(jīng)調(diào)節(jié)在妊娠維持過(guò)程中也發(fā)揮著重要作用，它通過(guò)神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)生殖激素的分泌、子宮平滑肌的活動(dòng)以及母體與胎兒間的免疫反應(yīng)等進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而維持妊娠的穩(wěn)定。子宮肌上存在α和β腎上腺素能受體，交感神經(jīng)通過(guò)這兩種受體對(duì)子宮肌的活動(dòng)產(chǎn)生影響。當(dāng)α受體受到刺激時(shí)，會(huì)使子宮興奮，而β受體受到刺激時(shí)則產(chǎn)生相反的效果。在妊娠期，孕激素的作用使得β受體比例加大，這有助于維持子宮的相對(duì)靜止?fàn)顟B(tài)，防止子宮過(guò)度收縮對(duì)胚胎造成不利影響。有研究表明，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，刺激交感神經(jīng)的α受體，可導(dǎo)致子宮平滑肌收縮增強(qiáng)，子宮內(nèi)壓力升高；而激活β受體則能抑制子宮平滑肌的收縮，降低子宮內(nèi)壓力。這一機(jī)制在人類妊娠中同樣可能存在，通過(guò)調(diào)節(jié)交感神經(jīng)的活性，可以影響子宮的狀態(tài)，進(jìn)而影響妊娠的維持。神經(jīng)調(diào)節(jié)還與垂體促性腺激素的分泌密切相關(guān)。在妊娠過(guò)程中，垂體促性腺激素對(duì)黃體功能的維持和生殖激素的分泌起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。不同動(dòng)物中垂體促性腺激素對(duì)孕酮分泌的調(diào)節(jié)能力存在差異。在牛的妊娠過(guò)程中，垂體促性腺激素能夠持續(xù)刺激黃體分泌孕酮，維持較高的孕酮水平，從而確保妊娠的順利進(jìn)行；而在小鼠中，垂體促性腺激素對(duì)孕酮分泌的調(diào)節(jié)作用相對(duì)較弱，更多地依賴于其他因素來(lái)維持孕酮水平。這種差異可能與不同動(dòng)物的生殖生理特點(diǎn)和進(jìn)化適應(yīng)性有關(guān)。深入研究神經(jīng)調(diào)節(jié)對(duì)垂體促性腺激素分泌的影響，以及不同動(dòng)物中這種調(diào)節(jié)的差異，有助于進(jìn)一步理解妊娠維持的神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制，為臨床上治療妊娠相關(guān)疾病提供更精準(zhǔn)的理論依據(jù)。三、Notch信號(hào)通路概述3.1Notch信號(hào)通路的組成與結(jié)構(gòu)Notch信號(hào)通路是一條在多細(xì)胞生物中高度保守的細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，其組成成分包括Notch受體、Notch配體、細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)器分子以及其他調(diào)節(jié)分子，這些成分在結(jié)構(gòu)和功能上相互協(xié)作，共同調(diào)控著細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等重要生命活動(dòng)。Notch受體是由Notch基因編碼的單次跨膜蛋白，在哺乳動(dòng)物中存在Notch1-4四種亞型。其結(jié)構(gòu)由胞外區(qū)（ECN）、跨膜區(qū)（TM）和胞內(nèi)區(qū)（NICD/ICN）三部分組成。胞外區(qū)包含29-36個(gè)與配體結(jié)合相關(guān)的表皮生長(zhǎng)因子樣重復(fù)序列（EGF-likerepeats），這些重復(fù)序列富含半胱氨酸，能夠特異性地與Notch配體結(jié)合，啟動(dòng)Notch信號(hào)的傳遞。在EGF-like重復(fù)序列之后，是三個(gè)富含半胱氨酸的LIN重復(fù)序列（LinNotchrepeats，LNR），LNR的主要功能是阻止配體無(wú)關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)，確保Notch信號(hào)通路的精確激活?？缒^(qū)為單孔跨膜結(jié)構(gòu)，在跨膜區(qū)甘氨酸-1743和纈氨酸-1744之間有一個(gè)重要的裂解位點(diǎn)（S3位點(diǎn)），在Notch信號(hào)激活過(guò)程中，經(jīng)由Presenilin（突變型早老素）蛋白等水解作用，Notch在S3位點(diǎn)發(fā)生斷裂，生成胞內(nèi)區(qū)ICN和一個(gè)短的跨膜片段。胞內(nèi)區(qū)主要包含5個(gè)功能區(qū)域：一個(gè)RAM（RBP2Jkappaassociatedmolecular）區(qū)，可與DNA結(jié)合蛋白（C2promoterbindingprotein，CBF）結(jié)合，參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控；六個(gè)錨蛋白重復(fù)序列（ankyrinrepeats，ANK），是啟動(dòng)Notch信號(hào)的增強(qiáng)子，能夠介導(dǎo)Notch與其他蛋白質(zhì)之間的相互作用，促進(jìn)信號(hào)的傳遞和放大；兩個(gè)核定位信號(hào)（nuclearlocalizationsignal，NLS），負(fù)責(zé)引導(dǎo)Notch蛋白進(jìn)入細(xì)胞核，發(fā)揮其轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能；一個(gè)翻譯啟動(dòng)區(qū)（translationalactivedomain，TAD），參與蛋白質(zhì)的翻譯起始過(guò)程；一個(gè)PEST（Proline，P；Glutamate，E；Serine，S；Threonine，T）區(qū)域，與Notch受體的降解有關(guān)，可調(diào)節(jié)Notch信號(hào)的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間。Notch配體為膜結(jié)合蛋白，分為Deltalike（DLL1、DLL3、DLL4）和Jagged（JAG1、JAG2）兩類，又被統(tǒng)稱為DSL蛋白。它們都包含一個(gè)氨基末端，胞外區(qū)包含數(shù)量不等的EGF-R結(jié)構(gòu)域和一個(gè)關(guān)鍵的DSL結(jié)構(gòu)域（富含半胱氨酸），DSL結(jié)構(gòu)域是與Notch受體結(jié)合的關(guān)鍵部位。當(dāng)Notch配體與相鄰細(xì)胞表面的Notch受體結(jié)合時(shí)，會(huì)引發(fā)Notch受體的一系列構(gòu)象變化和酶切反應(yīng)，從而激活Notch信號(hào)通路。不同的Notch配體在組織分布和功能上存在一定差異。DLL1主要表達(dá)于造血干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞等多種干細(xì)胞和祖細(xì)胞中，在細(xì)胞分化和命運(yùn)決定中發(fā)揮重要作用。研究表明，在造血干細(xì)胞的分化過(guò)程中，DLL1與Notch受體結(jié)合，能夠促進(jìn)造血干細(xì)胞向特定譜系分化，維持造血系統(tǒng)的正常功能。DLL4在血管內(nèi)皮細(xì)胞中高表達(dá)，對(duì)血管生成和血管重塑具有關(guān)鍵調(diào)控作用。在腫瘤血管生成過(guò)程中，DLL4-Notch信號(hào)通路參與調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和分化，影響腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。JAG1在肝臟、心臟、血管等多種組織中廣泛表達(dá)，與多種器官的發(fā)育和疾病發(fā)生密切相關(guān)。在Alagille綜合征中，JAG1基因突變導(dǎo)致Notch信號(hào)通路異常，引發(fā)肝臟、心臟、骨骼等多系統(tǒng)發(fā)育異常。細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)器分子主要包括CSL（CBF-1/Suppressorofhairless/Lag-1）DNA結(jié)合蛋白、毛發(fā)分裂增強(qiáng)因子（Hes）基因家族、Hey（hairyandenhancer-of-splitrelatedwithYRPWmotif）基因等。CSL蛋白在哺乳動(dòng)物中叫RBP-JK（recombinationsignalbindingprotein-Jk），是轉(zhuǎn)錄抑制因子，在Notch信號(hào)通路中起關(guān)鍵作用的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。它能夠識(shí)別并結(jié)合特定的位于Notch誘導(dǎo)基因啟動(dòng)子上的DNA序列（GTGGGAA）。當(dāng)Notch受體被激活后，其胞內(nèi)段NICD進(jìn)入細(xì)胞核與CSL蛋白結(jié)合，將原本與CSL結(jié)合的SMRT輔阻礙物和與之結(jié)合的HDAC酶置換下來(lái)，解除轉(zhuǎn)錄抑制，同時(shí)募集Mastermind樣轉(zhuǎn)錄共激活因子（MAML）等形成轉(zhuǎn)錄激活復(fù)合物，啟動(dòng)下游靶基因如Hes、Hey等的轉(zhuǎn)錄。Hes和Hey基因家族編碼的蛋白屬于堿性-螺旋-環(huán)-螺旋（bHLH）轉(zhuǎn)錄抑制因子，它們通過(guò)與DNA上的特定序列結(jié)合，抑制其他基因的轉(zhuǎn)錄，從而在細(xì)胞增殖、分化和凋亡等過(guò)程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。在神經(jīng)干細(xì)胞的分化過(guò)程中，Notch信號(hào)激活后，Hes基因表達(dá)上調(diào)，抑制神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元分化，維持其干細(xì)胞狀態(tài)；當(dāng)Notch信號(hào)減弱時(shí)，Hes基因表達(dá)下降，神經(jīng)干細(xì)胞開(kāi)始向神經(jīng)元分化。3.2Notch信號(hào)通路的激活與傳導(dǎo)機(jī)制Notch信號(hào)通路的激活依賴于相鄰細(xì)胞間的直接接觸，通過(guò)Notch受體與配體的相互作用來(lái)啟動(dòng)。當(dāng)表達(dá)Notch配體的細(xì)胞與表達(dá)Notch受體的相鄰細(xì)胞接觸時(shí)，配體上的DSL結(jié)構(gòu)域與受體胞外區(qū)的EGF-like重復(fù)序列特異性結(jié)合，這一結(jié)合事件引發(fā)了Notch受體一系列的構(gòu)象變化和酶切反應(yīng)。在Notch受體的激活過(guò)程中，首先，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成的Notch受體前體蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)至高爾基體，在高爾基體反面管網(wǎng)區(qū)被furin蛋白酶切割，酶切位點(diǎn)位于Notch跨膜區(qū)胞外端的S1位點(diǎn)，從而產(chǎn)生一個(gè)胞外亞單位ECN和一個(gè)跨膜胞質(zhì)亞單位NTM，這兩個(gè)亞單位以非共價(jià)鍵結(jié)合，形成異二聚體形式的成熟Notch受體，并被轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞表面。接著，當(dāng)配體與胞外區(qū)結(jié)合后，Notch受體在ADAM金屬蛋白酶家族的腫瘤壞死因子-α-轉(zhuǎn)換酶（TACE，即ADAM17）或ADAM10的作用下，于S2酶切位點(diǎn)發(fā)生第二次酶切，釋放部分胞外片段，剩余的部分黏連在細(xì)胞膜上，被稱為“Notch-introTM”。最后，由4個(gè)蛋白亞基組成的跨膜復(fù)合物γ-secretase于S3酶切位點(diǎn)進(jìn)一步完成酶切過(guò)程，釋放出Notch蛋白的胞內(nèi)段NICD。研究表明，γ-secretase復(fù)合物中的關(guān)鍵成分Presenilin蛋白對(duì)于S3位點(diǎn)的酶切至關(guān)重要，Presenilin蛋白的突變會(huì)影響γ-secretase的活性，進(jìn)而阻斷Notch信號(hào)的激活。釋放后的NICD迅速轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核內(nèi)，與轉(zhuǎn)錄因子CSL蛋白結(jié)合。在沒(méi)有NICD存在時(shí)，CSL蛋白與SMRT輔阻礙物和HDAC酶結(jié)合，形成轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合物，抑制下游靶基因的轉(zhuǎn)錄。當(dāng)NICD與CSL結(jié)合后，會(huì)將原本與CSL結(jié)合的SMRT輔阻礙物和HDAC酶置換下來(lái)，解除轉(zhuǎn)錄抑制，同時(shí)募集Mastermind樣轉(zhuǎn)錄共激活因子（MAML）等形成轉(zhuǎn)錄激活復(fù)合物。MAML具有一個(gè)保守的螺旋-環(huán)-螺旋結(jié)構(gòu)域，能夠與NICD和CSL相互作用，增強(qiáng)它們之間的結(jié)合穩(wěn)定性，并招募其他轉(zhuǎn)錄相關(guān)因子，如RNA聚合酶Ⅱ等，啟動(dòng)下游靶基因如Hes、Hey等的轉(zhuǎn)錄。除了經(jīng)典的CSL依賴的信號(hào)傳導(dǎo)途徑外，Notch信號(hào)通路還存在非經(jīng)典的信號(hào)傳導(dǎo)途徑。在非經(jīng)典途徑中，Notch信號(hào)可以不依賴于CSL蛋白，通過(guò)與其他信號(hào)通路相互作用來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能。研究發(fā)現(xiàn)，Notch信號(hào)可以與Wnt信號(hào)通路相互作用，在胚胎發(fā)育過(guò)程中，Notch信號(hào)通過(guò)抑制Wnt信號(hào)通路中關(guān)鍵蛋白β-catenin的活性，調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和分化。Notch信號(hào)還可以與MAPK信號(hào)通路相互影響，在腫瘤細(xì)胞中，Notch信號(hào)的激活可以促進(jìn)MAPK信號(hào)通路的活化，進(jìn)而調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力。這些非經(jīng)典信號(hào)傳導(dǎo)途徑的發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步豐富了Notch信號(hào)通路的調(diào)控機(jī)制，使其在不同的生理和病理?xiàng)l件下能夠發(fā)揮更為復(fù)雜和多樣化的生物學(xué)功能。3.3Notch信號(hào)通路在生物體中的廣泛功能Notch信號(hào)通路在生物體中具有廣泛而重要的功能，對(duì)胚胎發(fā)育、組織分化、細(xì)胞增殖與凋亡等過(guò)程起著關(guān)鍵的調(diào)控作用。在胚胎發(fā)育過(guò)程中，Notch信號(hào)通路參與了多個(gè)器官系統(tǒng)的形成和發(fā)育。在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中，Notch信號(hào)通路對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞的命運(yùn)決定和分化起著至關(guān)重要的作用。神經(jīng)干細(xì)胞具有自我更新和分化為神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的能力，Notch信號(hào)通路通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖和分化平衡，確保神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育。在胚胎早期，較高水平的Notch信號(hào)維持神經(jīng)干細(xì)胞的自我更新?tīng)顟B(tài)，抑制其向神經(jīng)元分化；隨著發(fā)育的進(jìn)行，Notch信號(hào)逐漸減弱，神經(jīng)干細(xì)胞開(kāi)始向神經(jīng)元分化。研究表明，在小鼠胚胎神經(jīng)系統(tǒng)中，Notch1基因的缺失會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)干細(xì)胞過(guò)度分化為神經(jīng)元，減少神經(jīng)干細(xì)胞的數(shù)量，從而影響神經(jīng)系統(tǒng)的正常結(jié)構(gòu)和功能。在心血管系統(tǒng)發(fā)育中，Notch信號(hào)通路參與了心臟的形成、血管的生成和重塑。在心臟發(fā)育過(guò)程中，Notch信號(hào)通路調(diào)控心肌細(xì)胞的增殖、分化和心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的發(fā)育。在血管生成過(guò)程中，Notch信號(hào)通路調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和分化，影響血管的形態(tài)和功能。研究發(fā)現(xiàn)，在斑馬魚(yú)胚胎中，抑制Notch信號(hào)通路會(huì)導(dǎo)致血管發(fā)育異常，出現(xiàn)血管分支減少、血管壁變薄等現(xiàn)象。Notch信號(hào)通路在組織分化過(guò)程中也發(fā)揮著關(guān)鍵作用。在造血系統(tǒng)中，Notch信號(hào)通路參與造血干細(xì)胞的自我更新和分化，維持造血功能的穩(wěn)定。造血干細(xì)胞可以分化為多種血細(xì)胞，如紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板等，Notch信號(hào)通路通過(guò)與其他信號(hào)通路相互作用，調(diào)控造血干細(xì)胞向不同血細(xì)胞譜系的分化。研究表明，在小鼠造血干細(xì)胞中，激活Notch信號(hào)通路可以促進(jìn)造血干細(xì)胞向T淋巴細(xì)胞分化，抑制其向B淋巴細(xì)胞分化。在肌肉組織分化中，Notch信號(hào)通路影響成肌細(xì)胞的增殖和分化。成肌細(xì)胞是肌肉組織發(fā)育的前體細(xì)胞，Notch信號(hào)通路可以調(diào)節(jié)成肌細(xì)胞的增殖速率和分化方向，促進(jìn)肌肉組織的形成和修復(fù)。在脂肪組織分化中，Notch信號(hào)通路參與脂肪細(xì)胞的分化調(diào)控，影響脂肪組織的發(fā)育和代謝。研究發(fā)現(xiàn)，在脂肪前體細(xì)胞中，Notch信號(hào)通路的激活可以抑制脂肪細(xì)胞的分化，減少脂肪組織的形成。細(xì)胞增殖與凋亡是細(xì)胞生命活動(dòng)的兩個(gè)重要過(guò)程，Notch信號(hào)通路在這兩個(gè)過(guò)程中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。在細(xì)胞增殖方面，Notch信號(hào)通路的激活可以促進(jìn)細(xì)胞的增殖。在腫瘤細(xì)胞中，Notch信號(hào)通路的異常激活常常導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的過(guò)度增殖。研究表明，在乳腺癌細(xì)胞中，Notch1信號(hào)通路的激活可以促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖和遷移，增強(qiáng)腫瘤的侵襲性。然而，在某些情況下，Notch信號(hào)通路也可以抑制細(xì)胞的增殖。在正常的上皮細(xì)胞中，Notch信號(hào)通路的激活可以抑制細(xì)胞的增殖，維持上皮組織的穩(wěn)態(tài)。在細(xì)胞凋亡方面，Notch信號(hào)通路的作用較為復(fù)雜，既可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡，也可以抑制細(xì)胞凋亡，這取決于細(xì)胞的類型、生理狀態(tài)以及Notch信號(hào)通路的激活程度。在神經(jīng)細(xì)胞中，當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞受到損傷或處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，Notch信號(hào)通路的激活可以促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，以清除受損或異常的細(xì)胞。而在某些腫瘤細(xì)胞中，Notch信號(hào)通路的激活可以抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡，使其對(duì)化療和放療產(chǎn)生抗性。四、子宮Notch信號(hào)對(duì)妊娠維持的調(diào)控作用4.1子宮Notch信號(hào)與子宮內(nèi)膜容受性的關(guān)聯(lián)4.1.1子宮內(nèi)膜容受性的重要意義子宮內(nèi)膜容受性是指子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎的接受能力，它在胚胎著床和妊娠成功中起著舉足輕重的作用。胚胎著床是妊娠的起始關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而子宮內(nèi)膜容受性的成功建立則是保證胚胎成功著床必不可少的因素。只有當(dāng)子宮內(nèi)膜處于具有容受性的狀態(tài)時(shí)，胚胎才能夠與子宮內(nèi)膜發(fā)生緊密的相互作用，實(shí)現(xiàn)著床并進(jìn)一步發(fā)育。若子宮內(nèi)膜容受性出現(xiàn)異常，胚胎著床就會(huì)受到阻礙，導(dǎo)致妊娠失敗。研究表明，在輔助生殖技術(shù)中，子宮內(nèi)膜容受性不良是導(dǎo)致胚胎著床失敗和妊娠率低下的重要原因之一，約有30%-40%的胚胎著床失敗與子宮內(nèi)膜容受性異常相關(guān)。子宮內(nèi)膜容受性受到多種因素的綜合影響。子宮內(nèi)膜的厚度是影響容受性的重要因素之一。一般來(lái)說(shuō)，子宮內(nèi)膜厚度在8-14毫米之間時(shí)，胚胎更容易著床。當(dāng)子宮內(nèi)膜過(guò)薄時(shí)，無(wú)法為胚胎提供足夠的營(yíng)養(yǎng)和支持，會(huì)降低胚胎著床的成功率；而子宮內(nèi)膜過(guò)厚，可能存在內(nèi)分泌失調(diào)、子宮內(nèi)膜病變等問(wèn)題，同樣會(huì)影響胚胎的著床。子宮內(nèi)膜的形態(tài)也對(duì)容受性有重要影響。正常的子宮內(nèi)膜形態(tài)有助于胚胎著床，目前臨床上常通過(guò)超聲檢查將子宮內(nèi)膜形態(tài)分為三型：A型為三線型子宮內(nèi)膜，外層和中部強(qiáng)回聲，內(nèi)層為低回聲，宮腔中線回聲明顯；B型為弱三線型，宮腔中線回聲不明顯；C型為均勻強(qiáng)回聲，無(wú)宮腔中線回聲。不同形態(tài)的子宮內(nèi)膜在胚胎著床中的作用有所差異，雖然三種形態(tài)本身并無(wú)絕對(duì)的好壞之分，但在特定的月經(jīng)周期階段，合適的子宮內(nèi)膜形態(tài)對(duì)于胚胎著床至關(guān)重要。激素水平對(duì)子宮內(nèi)膜容受性起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。孕激素和雌激素在子宮內(nèi)膜容受性的建立和維持中扮演著核心角色。在月經(jīng)周期中，雌激素刺激子宮內(nèi)膜增生，使其逐漸增厚，為胚胎著床做好準(zhǔn)備；排卵后，孕激素水平升高，促使子宮內(nèi)膜從增生期轉(zhuǎn)變?yōu)榉置谄?，增加子宮內(nèi)膜腺體的分泌功能，使子宮內(nèi)膜更具容受性。研究表明，孕激素可以調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜細(xì)胞表面的整合素、白血病抑制因子等粘附分子和細(xì)胞因子的表達(dá)，這些分子對(duì)于胚胎與子宮內(nèi)膜的粘附和著床至關(guān)重要。其他激素如人絨毛膜促性腺激素（hCG）、甲狀腺激素等也可能通過(guò)影響子宮內(nèi)膜的功能，間接影響子宮內(nèi)膜容受性。除了上述因素外，子宮內(nèi)膜的血流情況、免疫因素以及一些生物活性分子等也會(huì)對(duì)子宮內(nèi)膜容受性產(chǎn)生影響。良好的子宮內(nèi)膜血流能夠?yàn)榕咛ヌ峁┏渥愕难鯕夂蜖I(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，促進(jìn)胚胎的著床和發(fā)育；而子宮內(nèi)膜血流灌注不足，會(huì)導(dǎo)致子宮內(nèi)膜缺氧、營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)不足，降低子宮內(nèi)膜容受性。免疫因素在子宮內(nèi)膜容受性中也起著重要作用，母胎界面的免疫平衡對(duì)于胚胎的著床和生長(zhǎng)至關(guān)重要，免疫細(xì)胞和免疫因子的異常表達(dá)可能導(dǎo)致免疫排斥反應(yīng)，影響胚胎著床。一些生物活性分子，如整合素、白血病抑制因子、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑、降鈣素等，它們的表達(dá)高峰時(shí)間與子宮內(nèi)膜種植窗開(kāi)放高度一致，眾多研究證實(shí)這些生物活性分子的表達(dá)與胚胎種植直接相關(guān)，它們可能通過(guò)調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖、分化、粘附等過(guò)程，影響子宮內(nèi)膜容受性。4.1.2Notch信號(hào)在子宮內(nèi)膜容受性建立中的作用越來(lái)越多的研究表明，Notch信號(hào)通路在子宮內(nèi)膜容受性的建立過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。通過(guò)對(duì)小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，Notch信號(hào)通路的異常會(huì)顯著影響子宮內(nèi)膜容受性，進(jìn)而影響胚胎著床。在正常妊娠的小鼠中，Notch信號(hào)通路的多個(gè)成員在子宮內(nèi)膜中呈現(xiàn)出特定的時(shí)空表達(dá)模式。在胚胎著床前，Notch受體（如Notch1、Notch2）及其配體（如DLL1、JAG1）在子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞中均有表達(dá)。隨著胚胎著床的臨近，Notch信號(hào)通路的活性逐漸增強(qiáng)，其下游靶基因（如Hes1、Hey1）的表達(dá)也相應(yīng)上調(diào)。研究表明，Notch信號(hào)通路的激活可以促進(jìn)子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的增殖和分化，使其更好地適應(yīng)胚胎著床的需要。通過(guò)在小鼠子宮內(nèi)膜中過(guò)表達(dá)Notch1受體，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的增殖能力顯著增強(qiáng)，細(xì)胞周期相關(guān)蛋白（如CyclinD1）的表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)細(xì)胞從G1期向S期過(guò)渡。Notch信號(hào)通路還可以調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞的功能，促進(jìn)其分泌細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，如胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等，這些因子對(duì)于改善子宮內(nèi)膜的微環(huán)境，提高子宮內(nèi)膜容受性具有重要作用。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，Notch信號(hào)通路可能通過(guò)與其他信號(hào)通路相互作用，共同調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜容受性。Notch信號(hào)通路與雌激素信號(hào)通路存在密切的關(guān)聯(lián)。雌激素可以通過(guò)調(diào)節(jié)Notch信號(hào)通路相關(guān)分子的表達(dá)，影響Notch信號(hào)的活性。在小鼠子宮內(nèi)膜細(xì)胞中，給予雌激素刺激后，Notch1受體和DLL1配體的表達(dá)明顯上調(diào)，Notch信號(hào)通路的活性增強(qiáng)。而Notch信號(hào)通路也可以反過(guò)來(lái)調(diào)節(jié)雌激素信號(hào)通路的功能。研究表明，Notch信號(hào)通路的激活可以促進(jìn)雌激素受體α（ERα）的表達(dá)和活性，增強(qiáng)雌激素對(duì)子宮內(nèi)膜的作用。Notch信號(hào)通路還可能與Wnt信號(hào)通路、PI3K-Akt信號(hào)通路等相互作用，共同調(diào)控子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖、分化和凋亡，影響子宮內(nèi)膜容受性。在子宮內(nèi)膜細(xì)胞中，抑制Notch信號(hào)通路會(huì)導(dǎo)致Wnt信號(hào)通路的異常激活，進(jìn)而影響子宮內(nèi)膜細(xì)胞的粘附和遷移能力，降低子宮內(nèi)膜容受性。當(dāng)Notch信號(hào)通路被阻斷時(shí)，小鼠子宮內(nèi)膜容受性明顯下降，胚胎著床率顯著降低。通過(guò)在小鼠體內(nèi)注射γ-分泌酶抑制劑（GSI），抑制Notch信號(hào)通路的激活，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的增殖受到抑制，細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的表達(dá)下調(diào)，細(xì)胞凋亡增加。子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子也明顯減少，子宮內(nèi)膜的微環(huán)境發(fā)生改變，不利于胚胎著床。在GSI處理的小鼠中，子宮內(nèi)膜中IGF和VEGF的表達(dá)水平顯著降低，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜血管生成減少，血流灌注不足，影響胚胎的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)和著床。Notch信號(hào)通路的異常還會(huì)導(dǎo)致子宮內(nèi)膜中粘附分子和細(xì)胞因子的表達(dá)紊亂，如整合素、白血病抑制因子等的表達(dá)下降，使得胚胎與子宮內(nèi)膜之間的粘附和相互作用受到阻礙，進(jìn)一步降低了子宮內(nèi)膜容受性。4.2子宮Notch信號(hào)對(duì)胚胎-子宮軸建立的影響4.2.1胚胎-子宮軸建立的過(guò)程與意義胚胎-子宮軸的建立是胚胎圍植入過(guò)程中的一個(gè)關(guān)鍵事件，對(duì)胚胎的正常發(fā)育和妊娠維持具有不可或缺的重要意義。早在1894年，解剖學(xué)家AsshetonR首次描述胚胎在子宮定向植入時(shí)指出，胚泡和子宮在植入時(shí)的相對(duì)位置高度精準(zhǔn)，胚胎的正確定向?qū)τ谄浜罄m(xù)正常發(fā)育至關(guān)重要。在哺乳動(dòng)物中，當(dāng)囊胚進(jìn)入子宮后，會(huì)在特定的位置進(jìn)行著床，并且其植入時(shí)建立的胚胎軸向與子宮軸向保持高度一致，這一現(xiàn)象被稱為胚胎定向。胚胎-子宮軸的建立是一個(gè)動(dòng)態(tài)且復(fù)雜的過(guò)程，受到多種因素的精確調(diào)控。在胚胎發(fā)育的早期階段，子宮在卵巢分泌的雌孕激素的協(xié)同作用下，會(huì)發(fā)生一系列顯著的結(jié)構(gòu)改變。在雌激素的刺激下，子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞開(kāi)始增殖，子宮腔呈現(xiàn)出布滿分支的上皮褶皺結(jié)構(gòu)。隨著孕激素水平的升高，子宮進(jìn)一步發(fā)生變化，逐漸從分支狀結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)楠M長(zhǎng)閉合的縫隙狀結(jié)構(gòu)，且其長(zhǎng)軸與子宮系膜-系膜對(duì)側(cè)方向一致。這一子宮結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變?yōu)榕咛サ亩ㄏ蛑踩胩峁┝酥匾奈锢砘A(chǔ)。在小鼠模型中，通過(guò)對(duì)植入前后子宮的形態(tài)學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)，在胚胎植入前，子宮腔的形態(tài)逐漸發(fā)生改變，變得更加狹長(zhǎng)，且其內(nèi)部微環(huán)境也發(fā)生了相應(yīng)的變化，這些變化有利于胚胎在子宮內(nèi)找到合適的著床位置，并按照正確的軸向進(jìn)行植入。當(dāng)胚胎進(jìn)入子宮后，會(huì)在子宮腔內(nèi)進(jìn)行定位和定向。胚胎通過(guò)與子宮內(nèi)膜細(xì)胞的相互作用，識(shí)別合適的著床位點(diǎn)，并調(diào)整自身的位置和方向，使其胚胎軸與子宮軸保持一致。這一過(guò)程涉及到多種分子和信號(hào)通路的參與。胚胎表面的一些粘附分子，如整合素等，與子宮內(nèi)膜細(xì)胞表面的相應(yīng)配體結(jié)合，介導(dǎo)胚胎與子宮內(nèi)膜的粘附和相互作用。一些細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，如白血病抑制因子（LIF）、胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）等，也在胚胎-子宮軸的建立過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。它們可以調(diào)節(jié)胚胎和子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖、分化和遷移，促進(jìn)胚胎在子宮內(nèi)的正確定位和定向。研究表明，在缺乏LIF的小鼠模型中，胚胎在子宮內(nèi)的定位和定向出現(xiàn)異常，胚胎著床率顯著降低。胚胎-子宮軸的建立對(duì)胚胎的正常發(fā)育和妊娠維持具有至關(guān)重要的意義。正確的胚胎-子宮軸建立為胚胎的進(jìn)一步發(fā)育提供了穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境。它確保了胚胎能夠獲得充足的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)和氧氣，有利于胚胎的正常生長(zhǎng)和分化。在胚胎發(fā)育過(guò)程中，胎盤(pán)的形成和發(fā)育與胚胎-子宮軸的建立密切相關(guān)。正常的胚胎-子宮軸可以保證胎盤(pán)在正確的位置形成，并且能夠與子宮建立良好的血液循環(huán)聯(lián)系，為胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育提供必要的物質(zhì)基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)胚胎-子宮軸建立異常時(shí)，胎盤(pán)的發(fā)育也會(huì)受到影響，出現(xiàn)胎盤(pán)血管發(fā)育異常、胎盤(pán)功能不全等問(wèn)題，進(jìn)而導(dǎo)致胚胎發(fā)育遲緩、流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局。胚胎-子宮軸的建立還與母胎界面的免疫平衡密切相關(guān)。正確的胚胎-子宮軸可以促進(jìn)母胎界面免疫細(xì)胞的正常分布和功能發(fā)揮，維持免疫耐受，防止母體免疫系統(tǒng)對(duì)胚胎產(chǎn)生排斥反應(yīng)。在胚胎-子宮軸異常的情況下，母胎界面的免疫平衡可能被打破，導(dǎo)致免疫排斥反應(yīng)的發(fā)生，增加妊娠失敗的風(fēng)險(xiǎn)。4.2.2Notch信號(hào)在胚胎-子宮軸定向中的關(guān)鍵作用越來(lái)越多的研究表明，Notch信號(hào)通路在胚胎-子宮軸的定向過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，它通過(guò)調(diào)節(jié)子宮的結(jié)構(gòu)和功能，指導(dǎo)胚胎在植入時(shí)的正確定向，確保胚胎的正常發(fā)育。中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所段恩奎和王海濱實(shí)驗(yàn)室的研究發(fā)現(xiàn)，Notch信號(hào)通路的多個(gè)成員在植入前后的子宮中呈現(xiàn)有序的時(shí)空分布。在胚胎植入前，Notch信號(hào)通路的核轉(zhuǎn)錄因子RBPJ在子宮中高表達(dá)，并且其表達(dá)模式與子宮腔的形態(tài)變化密切相關(guān)。通過(guò)條件性敲除策略，在小鼠子宮中特異性敲除RBPJ后，發(fā)現(xiàn)子宮腔無(wú)法完全形成狹長(zhǎng)的縫隙狀結(jié)構(gòu)，而是保留了多余的分支。這導(dǎo)致落入這些分支的胚胎以錯(cuò)誤的方向建立其胚胎發(fā)育軸向，與正常子宮軸方向發(fā)生角度傾斜。這種植入初期出現(xiàn)的胚胎-子宮軸向錯(cuò)位在植入后的胚胎發(fā)育中產(chǎn)生了嚴(yán)重的影響，大量胚胎在蛻膜化到胎盤(pán)形成期間死亡。進(jìn)一步的體外生化實(shí)驗(yàn)表明，RBPJ在植入前的子宮中通過(guò)與雌激素受體(ERα)結(jié)合，調(diào)節(jié)雌激素效應(yīng)基因的表達(dá)，進(jìn)而促使子宮腔從分支樣結(jié)構(gòu)變?yōu)楠M縫狀。在RBPJ缺失的子宮中，雌激素效應(yīng)基因的表達(dá)受到抑制，子宮腔的形態(tài)轉(zhuǎn)變受阻，無(wú)法為胚胎的正確定向提供合適的環(huán)境。通過(guò)notch通路轉(zhuǎn)基因小鼠模型以及藥理實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了這一點(diǎn)，激活Notch信號(hào)通路可以促進(jìn)子宮腔的正常形態(tài)轉(zhuǎn)變，有利于胚胎的正確定向；而抑制Notch信號(hào)通路則會(huì)導(dǎo)致子宮腔形態(tài)異常，胚胎定向錯(cuò)誤。Notch信號(hào)通路還可能通過(guò)調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的粘附和遷移能力，影響胚胎-子宮軸的定向。研究發(fā)現(xiàn)，Notch信號(hào)通路的激活可以上調(diào)子宮內(nèi)膜細(xì)胞表面粘附分子的表達(dá)，增強(qiáng)子宮內(nèi)膜細(xì)胞與胚胎之間的粘附力。在體外實(shí)驗(yàn)中，用Notch信號(hào)通路激動(dòng)劑處理子宮內(nèi)膜細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞表面的整合素等粘附分子表達(dá)增加，與胚胎細(xì)胞的粘附能力明顯增強(qiáng)。Notch信號(hào)通路還可以調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的遷移能力，使其能夠更好地與胚胎相互作用，引導(dǎo)胚胎的正確定向。通過(guò)Transwell實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，激活Notch信號(hào)通路可以促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的遷移，使其能夠向胚胎所在的位置遷移，為胚胎的著床和定向提供支持。當(dāng)Notch信號(hào)通路異常時(shí)，胚胎-子宮軸的定向會(huì)受到嚴(yán)重干擾，導(dǎo)致胚胎發(fā)育異常和妊娠失敗。除了上述RBPJ敲除小鼠模型中觀察到的胚胎定向錯(cuò)誤和胚胎死亡現(xiàn)象外，在一些臨床研究中也發(fā)現(xiàn)，Notch信號(hào)通路相關(guān)基因的突變或異常表達(dá)與人類胚胎著床失敗、早期流產(chǎn)等生殖疾病密切相關(guān)。對(duì)反復(fù)著床失敗患者的子宮內(nèi)膜組織進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)Notch信號(hào)通路的多個(gè)成員表達(dá)異常，提示Notch信號(hào)通路的異?？赡苁菍?dǎo)致這些患者胚胎著床失敗的重要原因之一。4.3子宮Notch信號(hào)與蛻膜發(fā)育和功能的關(guān)系4.3.1蛻膜發(fā)育在妊娠維持中的作用蛻膜發(fā)育是妊娠過(guò)程中的一個(gè)關(guān)鍵事件，對(duì)妊娠維持起著不可或缺的作用。在胚胎著床后，子宮內(nèi)膜會(huì)發(fā)生一系列顯著的變化，逐漸轉(zhuǎn)化為蛻膜組織。這一過(guò)程涉及到子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞的增殖、分化和形態(tài)學(xué)改變，以及細(xì)胞外基質(zhì)的重塑和血管生成等多個(gè)方面。在妊娠早期，子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞在孕激素等激素的刺激下，開(kāi)始發(fā)生增殖和分化。這些細(xì)胞逐漸增大，形態(tài)從扁平狀轉(zhuǎn)變?yōu)槎噙呅?，?xì)胞質(zhì)增多，細(xì)胞器豐富，呈現(xiàn)出典型的蛻膜化特征。研究表明，孕激素可以通過(guò)激活其受體，上調(diào)一系列與蛻膜化相關(guān)的基因表達(dá)，如催乳素家族、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白1（IGFBP1）等，促進(jìn)子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞的蛻膜化。子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞還會(huì)分泌多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，如白細(xì)胞介素-11（IL-11）、白血病抑制因子（LIF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等，這些因子不僅可以調(diào)節(jié)蛻膜細(xì)胞的功能，還能促進(jìn)胚胎的著床和發(fā)育。IL-11可以促進(jìn)蛻膜細(xì)胞的增殖和存活，增強(qiáng)其對(duì)胚胎的支持作用；LIF則對(duì)胚胎的著床和早期發(fā)育至關(guān)重要，缺乏LIF的小鼠模型中，胚胎著床率顯著降低。隨著蛻膜化的進(jìn)行，蛻膜組織逐漸形成一個(gè)復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，包括致密層、海綿層和基底層。致密層位于蛻膜的最外層，與子宮腔相鄰，主要由緊密排列的蛻膜細(xì)胞組成，這些細(xì)胞具有較強(qiáng)的屏障功能，能夠防止病原體的侵入，保護(hù)胚胎免受感染。海綿層位于致密層下方，含有豐富的血管和腺體，為胚胎提供充足的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣。研究發(fā)現(xiàn)，海綿層中的血管內(nèi)皮細(xì)胞在VEGF等生長(zhǎng)因子的作用下，不斷增殖和分化，形成豐富的血管網(wǎng)絡(luò)，確保胚胎能夠獲得足夠的血液供應(yīng)。基底層則與子宮肌層相連，主要由結(jié)締組織和少量的蛻膜細(xì)胞組成，為蛻膜組織提供結(jié)構(gòu)支持。蛻膜在胚胎營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。蛻膜細(xì)胞能夠攝取母體血液中的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，如葡萄糖、氨基酸、脂肪酸等，并將其轉(zhuǎn)運(yùn)給胚胎。蛻膜細(xì)胞還能合成和分泌一些營(yíng)養(yǎng)因子，如乳鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白等，為胚胎的生長(zhǎng)發(fā)育提供必要的物質(zhì)基礎(chǔ)。研究表明，乳鐵蛋白可以結(jié)合鐵離子，將其轉(zhuǎn)運(yùn)給胚胎，滿足胚胎對(duì)鐵的需求；轉(zhuǎn)鐵蛋白則參與鐵的代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)，確保胚胎能夠獲得充足的鐵供應(yīng)。在免疫調(diào)節(jié)方面，蛻膜也起著重要的作用。蛻膜中存在著大量的免疫細(xì)胞，如自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等，這些免疫細(xì)胞與蛻膜細(xì)胞相互作用，形成一個(gè)復(fù)雜的免疫微環(huán)境。蛻膜免疫細(xì)胞能夠識(shí)別和清除病原體，保護(hù)母體和胚胎免受感染；同時(shí)，它們還能分泌多種細(xì)胞因子和免疫調(diào)節(jié)分子，調(diào)節(jié)母體免疫系統(tǒng)對(duì)胚胎的免疫反應(yīng)，維持免疫耐受。蛻膜NK細(xì)胞可以分泌干擾素-γ（IFN-γ）等細(xì)胞因子，抑制病原體的生長(zhǎng)和繁殖；巨噬細(xì)胞則可以通過(guò)吞噬作用清除病原體，同時(shí)分泌白細(xì)胞介素-10（IL-10）等免疫調(diào)節(jié)因子，抑制免疫細(xì)胞的過(guò)度活化，防止免疫排斥反應(yīng)的發(fā)生。4.3.2Notch信號(hào)調(diào)控蛻膜發(fā)育和功能的機(jī)制越來(lái)越多的研究表明，Notch信號(hào)通路在蛻膜發(fā)育和功能調(diào)控中發(fā)揮著重要作用。通過(guò)對(duì)小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，Notch信號(hào)通路的異常會(huì)導(dǎo)致蛻膜發(fā)育異常，進(jìn)而影響妊娠維持。在正常妊娠的小鼠中，Notch信號(hào)通路的多個(gè)成員在蛻膜組織中呈現(xiàn)出特定的時(shí)空表達(dá)模式。在胚胎著床后，Notch受體（如Notch1、Notch2）及其配體（如DLL1、JAG1）在蛻膜細(xì)胞中均有表達(dá)。隨著蛻膜化的進(jìn)行，Notch信號(hào)通路的活性逐漸增強(qiáng)，其下游靶基因（如Hes1、Hey1）的表達(dá)也相應(yīng)上調(diào)。研究表明，Notch信號(hào)通路的激活可以促進(jìn)蛻膜細(xì)胞的增殖和分化，維持蛻膜組織的正常結(jié)構(gòu)和功能。通過(guò)在小鼠蛻膜細(xì)胞中過(guò)表達(dá)Notch1受體，發(fā)現(xiàn)蛻膜細(xì)胞的增殖能力顯著增強(qiáng)，細(xì)胞周期相關(guān)蛋白（如CyclinD1）的表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)細(xì)胞從G1期向S期過(guò)渡。Notch信號(hào)通路還可以調(diào)節(jié)蛻膜細(xì)胞分泌細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，如催乳素家族、胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）等，這些因子對(duì)于胚胎的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)和發(fā)育具有重要作用。廈門大學(xué)王海濱教授的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，子宮Notch-Rbpj信號(hào)對(duì)內(nèi)膜-蛻膜轉(zhuǎn)化至關(guān)重要。利用小鼠模型，他們發(fā)現(xiàn)子宮中特異性敲除Rbpj會(huì)導(dǎo)致雌激素受體α（ERα）活性過(guò)高、子宮腔閉合異常、圍植入期子宮內(nèi)胚胎軸定向發(fā)生偏轉(zhuǎn)，并在植入后有更明顯的蛻膜發(fā)育異常，最終使得胚胎死亡率有顯著增加。結(jié)合Rbpj缺失、顯性失活突變形式的MAML蛋白（DNMAML）過(guò)表達(dá)和Notch2敲除小鼠模型，他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)Notch-Rbpj信號(hào)調(diào)控蛻膜組織表達(dá)催乳素家族Prl8a2等因子，進(jìn)而參與調(diào)節(jié)黃體孕激素分泌和妊娠維持。催乳素家族Prl8a2等因子可以作用于黃體細(xì)胞，調(diào)節(jié)其孕激素的分泌。當(dāng)Notch-Rbpj信號(hào)異常時(shí)，蛻膜組織中Prl8a2等因子的表達(dá)失調(diào)，導(dǎo)致黃體孕激素分泌不足，無(wú)法維持正常的妊娠。在Rbpj缺失的小鼠中，蛻膜組織中Prl8a2的表達(dá)明顯降低，黃體孕激素分泌減少，妊娠中期流產(chǎn)率顯著增加。Notch信號(hào)通路還可能通過(guò)與其他信號(hào)通路相互作用，共同調(diào)控蛻膜發(fā)育和功能。Notch信號(hào)通路與孕激素信號(hào)通路存在密切的關(guān)聯(lián)。孕激素可以通過(guò)調(diào)節(jié)Notch信號(hào)通路相關(guān)分子的表達(dá)，影響Notch信號(hào)的活性。在小鼠蛻膜細(xì)胞中，給予孕激素刺激后，Notch1受體和DLL1配體的表達(dá)明顯上調(diào)，Notch信號(hào)通路的活性增強(qiáng)。而Notch信號(hào)通路也可以反過(guò)來(lái)調(diào)節(jié)孕激素信號(hào)通路的功能。研究表明，Notch信號(hào)通路的激活可以促進(jìn)孕激素受體的表達(dá)和活性，增強(qiáng)孕激素對(duì)蛻膜細(xì)胞的作用。Notch信號(hào)通路還可能與Wnt信號(hào)通路、PI3K-Akt信號(hào)通路等相互作用，共同調(diào)控蛻膜細(xì)胞的增殖、分化和凋亡，影響蛻膜的發(fā)育和功能。在蛻膜細(xì)胞中，抑制Notch信號(hào)通路會(huì)導(dǎo)致Wnt信號(hào)通路的異常激活，進(jìn)而影響蛻膜細(xì)胞的粘附和遷移能力，破壞蛻膜組織的正常結(jié)構(gòu)。五、子宮Notch信號(hào)調(diào)控妊娠維持的機(jī)制研究5.1分子層面的調(diào)控機(jī)制5.1.1Notch信號(hào)與雌激素受體α的相互作用Notch信號(hào)通路與雌激素受體α（ERα）之間存在著復(fù)雜而精細(xì)的相互作用，這種相互作用在子宮生理功能的調(diào)節(jié)以及妊娠維持過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。研究表明，Notch信號(hào)通路可以通過(guò)多種方式調(diào)節(jié)ERα的活性。在蛋白質(zhì)水平上，Notch信號(hào)通路的激活可以促進(jìn)ERα的表達(dá)。通過(guò)在體外培養(yǎng)的子宮內(nèi)膜細(xì)胞中過(guò)表達(dá)Notch1受體，發(fā)現(xiàn)ERα的蛋白表達(dá)水平明顯上調(diào)。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，Notch信號(hào)通路可能通過(guò)影響ERα的轉(zhuǎn)錄和翻譯過(guò)程來(lái)調(diào)節(jié)其表達(dá)。Notch信號(hào)通路激活后，其下游的轉(zhuǎn)錄因子如Hes1、Hey1等可以與ERα基因的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合，促進(jìn)ERα基因的轉(zhuǎn)錄。Notch信號(hào)通路還可以通過(guò)調(diào)節(jié)mRNA的穩(wěn)定性和翻譯效率，影響ERα蛋白的合成。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)構(gòu)建Notch1基因敲除小鼠模型，發(fā)現(xiàn)子宮組織中ERα的表達(dá)顯著降低，這進(jìn)一步證實(shí)了Notch信號(hào)通路對(duì)ERα表達(dá)的正向調(diào)節(jié)作用。Notch信號(hào)通路還可以影響ERα的磷酸化狀態(tài)，從而調(diào)節(jié)其活性。磷酸化是一種常見(jiàn)的蛋白質(zhì)翻譯后修飾方式，它可以改變蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能。研究發(fā)現(xiàn)，Notch信號(hào)通路激活后，能夠激活細(xì)胞內(nèi)的一些蛋白激酶，如蛋白激酶A（PKA）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）等，這些激酶可以磷酸化ERα，使其活性增強(qiáng)。在子宮內(nèi)膜細(xì)胞中，用Notch信號(hào)通路激動(dòng)劑處理后，檢測(cè)到ERα的磷酸化水平明顯升高，同時(shí)ERα對(duì)雌激素的應(yīng)答能力也增強(qiáng)，表現(xiàn)為雌激素誘導(dǎo)的基因表達(dá)上調(diào)更為顯著。而當(dāng)Notch信號(hào)通路被抑制時(shí)，ERα的磷酸化水平降低，其活性也受到抑制。Notch信號(hào)通路與ERα的相互作用對(duì)子宮生理功能產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。在子宮內(nèi)膜容受性方面，ERα在雌激素的作用下，參與調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖、分化和分泌功能，對(duì)于子宮內(nèi)膜容受性的建立至關(guān)重要。Notch信號(hào)通路通過(guò)調(diào)節(jié)ERα的活性，間接影響子宮內(nèi)膜容受性。當(dāng)Notch信號(hào)通路異常時(shí)，ERα的活性也會(huì)受到影響，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性下降，胚胎著床失敗的風(fēng)險(xiǎn)增加。在胚胎-子宮軸的建立過(guò)程中，ERα也發(fā)揮著重要作用。它可以調(diào)節(jié)子宮的結(jié)構(gòu)和功能，影響胚胎在子宮內(nèi)的定位和定向。Notch信號(hào)通路與ERα的相互作用，有助于維持子宮的正常結(jié)構(gòu)和功能，促進(jìn)胚胎-子宮軸的正確建立。在蛻膜發(fā)育過(guò)程中，ERα參與調(diào)節(jié)蛻膜細(xì)胞的增殖、分化和分泌功能，Notch信號(hào)通路通過(guò)調(diào)節(jié)ERα的活性，對(duì)蛻膜發(fā)育和功能的維持起著重要作用。當(dāng)Notch信號(hào)通路與ERα的相互作用失調(diào)時(shí)，蛻膜發(fā)育會(huì)出現(xiàn)異常，影響妊娠的正常進(jìn)行。5.1.2催乳素家族Prl8a2等因子在信號(hào)調(diào)控中的作用催乳素家族Prl8a2等因子在Notch信號(hào)調(diào)控妊娠維持的過(guò)程中扮演著重要角色，它們通過(guò)參與Notch信號(hào)通路的傳導(dǎo)，調(diào)節(jié)相關(guān)生理過(guò)程，對(duì)妊娠維持產(chǎn)生影響。廈門大學(xué)王海濱教授的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，Notch-Rbpj信號(hào)調(diào)控蛻膜組織表達(dá)催乳素家族Prl8a2等因子。在正常妊娠過(guò)程中，Notch信號(hào)通路激活后，其下游的轉(zhuǎn)錄因子Rbpj與Prl8a2等因子基因的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合，促進(jìn)這些因子的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。在小鼠模型中，通過(guò)對(duì)蛻膜組織進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)Notch信號(hào)通路活性較高的小鼠，其蛻膜組織中Prl8a2等因子的表達(dá)水平也明顯升高。研究還發(fā)現(xiàn)，Prl8a2等因子可以作用于黃體細(xì)胞，調(diào)節(jié)黃體孕激素的分泌。孕激素是維持妊娠所必需的激素，它能夠抑制子宮平滑肌的收縮，促進(jìn)子宮內(nèi)膜的發(fā)育和維持，為胚胎的著床和發(fā)育提供良好的環(huán)境。當(dāng)蛻膜組織中Prl8a2等因子表達(dá)正常時(shí)，黃體能夠正常分泌孕激素，維持妊娠的穩(wěn)定。而當(dāng)Notch-Rbpj信號(hào)異常，導(dǎo)致Prl8a2等因子表達(dá)失調(diào)時(shí)，黃體孕激素分泌不足，無(wú)法維持正常的妊娠，從而增加流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。在Rbpj缺失的小鼠中，蛻膜組織中Prl8a2的表達(dá)明顯降低，黃體孕激素分泌減少，妊娠中期流產(chǎn)率顯著增加。Prl8a2等因子可能通過(guò)與其他信號(hào)通路相互作用，進(jìn)一步調(diào)節(jié)妊娠維持相關(guān)的生理過(guò)程。研究表明，Prl8a2等因子可以激活細(xì)胞內(nèi)的一些信號(hào)通路，如PI3K-Akt信號(hào)通路、MAPK信號(hào)通路等。這些信號(hào)通路在細(xì)胞的增殖、分化、存活等過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。在蛻膜細(xì)胞中，Prl8a2等因子通過(guò)激活PI3K-Akt信號(hào)通路，促進(jìn)蛻膜細(xì)胞的增殖和存活，增強(qiáng)蛻膜組織對(duì)胚胎的支持作用。Prl8a2等因子還可以通過(guò)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能，參與維持母胎界面的免疫平衡。母胎界面的免疫平衡對(duì)于妊娠的維持至關(guān)重要，免疫細(xì)胞和免疫因子的異常表達(dá)可能導(dǎo)致免疫排斥反應(yīng)，影響胚胎的著床和發(fā)育。研究發(fā)現(xiàn)，Prl8a2等因子可以調(diào)節(jié)母胎界面免疫細(xì)胞的活性和功能，促進(jìn)免疫耐受的形成，抑制免疫排斥反應(yīng)。在體外實(shí)驗(yàn)中，用Prl8a2處理免疫細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)免疫細(xì)胞分泌的免疫調(diào)節(jié)因子如白細(xì)胞介素-10（IL-10）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）等增加，而促炎因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、干擾素-γ（IFN-γ）等減少，表明Prl8a2等因子可以調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能，維持母胎界面的免疫平衡。5.2細(xì)胞層面的調(diào)控機(jī)制5.2.1對(duì)子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖、分化和凋亡的調(diào)節(jié)Notch信號(hào)通路在子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖、分化和凋亡過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，對(duì)子宮內(nèi)膜的周期性變化和妊娠維持具有重要意義。在子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖方面，Notch信號(hào)通路的激活可以促進(jìn)細(xì)胞的增殖。研究表明，在體外培養(yǎng)的子宮內(nèi)膜細(xì)胞中，激活Notch信號(hào)通路可以上調(diào)細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的表達(dá)，如CyclinD1、CyclinE等，促進(jìn)細(xì)胞從G1期向S期過(guò)渡，從而增加細(xì)胞的增殖速率。在小鼠模型中，通過(guò)在子宮內(nèi)膜中過(guò)表達(dá)Notch1受體，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的增殖能力顯著增強(qiáng)，子宮內(nèi)膜厚度增加。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，Notch信號(hào)通路可能通過(guò)與其他信號(hào)通路相互作用來(lái)調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖。Notch信號(hào)通路與Wnt信號(hào)通路存在密切的關(guān)聯(lián)。在子宮內(nèi)膜細(xì)胞中，Notch信號(hào)通路激活后，能夠上調(diào)Wnt信號(hào)通路中關(guān)鍵蛋白β-catenin的表達(dá)和活性，促進(jìn)β-catenin進(jìn)入細(xì)胞核，與相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，啟動(dòng)細(xì)胞增殖相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖。Notch信號(hào)通路對(duì)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的分化也具有重要的調(diào)節(jié)作用。在子宮內(nèi)膜周期性變化過(guò)程中，子宮內(nèi)膜細(xì)胞需要經(jīng)歷從增殖期到分泌期的分化過(guò)程，以適應(yīng)胚胎著床和妊娠的需要。研究發(fā)現(xiàn)，Notch信號(hào)通路可以促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞向分泌期的分化。在體外實(shí)驗(yàn)中，用Notch信號(hào)通路激動(dòng)劑處理子宮內(nèi)膜細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞中與分泌功能相關(guān)的蛋白表達(dá)上調(diào)，如胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白1（IGFBP1）、催乳素等，同時(shí)細(xì)胞的形態(tài)也發(fā)生了相應(yīng)的變化，呈現(xiàn)出分泌期細(xì)胞的特征。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)構(gòu)建Notch信號(hào)通路缺失的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的分化受到抑制，無(wú)法正常進(jìn)入分泌期，導(dǎo)致胚胎著床失敗。Notch信號(hào)通路可能通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的活性來(lái)影響子宮內(nèi)膜細(xì)胞的分化。研究表明，Notch信號(hào)通路激活后，其下游的轉(zhuǎn)錄因子如Hes1、Hey1等可以與子宮內(nèi)膜細(xì)胞分化相關(guān)基因的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合，調(diào)節(jié)這些基因的轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的分化。在子宮內(nèi)膜細(xì)胞凋亡方面，Notch信號(hào)通路的作用較為復(fù)雜，既可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡，也可以抑制細(xì)胞凋亡，這取決于細(xì)胞的類型、生理狀態(tài)以及Notch信號(hào)通路的激活程度。在正常的子宮內(nèi)膜周期性變化過(guò)程中，Notch信號(hào)通路可能通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡來(lái)維持子宮內(nèi)膜的穩(wěn)定。在月經(jīng)周期的增殖期，Notch信號(hào)通路的活性較高，它可以抑制子宮內(nèi)膜細(xì)胞的凋亡，確保子宮內(nèi)膜細(xì)胞的數(shù)量和功能正常，為后續(xù)的胚胎著床做好準(zhǔn)備。研究發(fā)現(xiàn)，Notch信號(hào)通路可以通過(guò)上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)，抑制促凋亡蛋白Bax的活性，從而抑制子宮內(nèi)膜細(xì)胞的凋亡。然而，在某些病理情況下，如子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜癌等，Notch信號(hào)通路可能會(huì)促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的凋亡。在子宮內(nèi)膜異位癥中，異位的子宮內(nèi)膜細(xì)胞中Notch信號(hào)通路異常激活，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡增加，可能與疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。研究表明，在異位的子宮內(nèi)膜細(xì)胞中，Notch信號(hào)通路激活后，通過(guò)激活caspase家族蛋白酶，促進(jìn)細(xì)胞凋亡的發(fā)生。5.2.2對(duì)蛻膜細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)機(jī)制蛻膜細(xì)胞在妊娠維持過(guò)程中承擔(dān)著營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、免疫調(diào)節(jié)等重要功能，而Notch信號(hào)通路對(duì)蛻膜細(xì)胞這些功能的調(diào)節(jié)機(jī)制成為了研究的重點(diǎn)，因?yàn)槠鋵?duì)于胚胎的正常發(fā)育有著至關(guān)重要的影響。在營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)方面，蛻膜細(xì)胞需要攝取母體血液中的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，并將其轉(zhuǎn)運(yùn)給胚胎，以滿足胚胎生長(zhǎng)發(fā)育的需求。研究發(fā)現(xiàn)，Notch信號(hào)通路可以調(diào)節(jié)蛻膜細(xì)胞中營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白的表達(dá)和功能。在小鼠蛻膜細(xì)胞中，激活Notch信號(hào)通路可以上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（GLUT1）、氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等的表達(dá)，增強(qiáng)蛻膜細(xì)胞對(duì)葡萄糖、氨基酸等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)能力。進(jìn)一步的研究表明，Notch信號(hào)通路可能通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的活性來(lái)影響營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白的表達(dá)。Notch信號(hào)通路激活后，其下游的轉(zhuǎn)錄因子如Hes1、Hey1等可以與GLUT1等基因的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合，促進(jìn)這些基因的轉(zhuǎn)錄，從而增加營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白的表達(dá)。當(dāng)Notch信號(hào)通路被抑制時(shí)，蛻膜細(xì)胞對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)能力下降，可能導(dǎo)致胚胎營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)不足，影響胚胎的發(fā)育。在體外實(shí)驗(yàn)中，用γ-分泌酶抑制劑抑制Notch信號(hào)通路的激活，發(fā)現(xiàn)蛻膜細(xì)胞中GLUT1的表達(dá)明顯降低，對(duì)葡萄糖的攝取能力也顯著下降。在免疫調(diào)節(jié)方面，蛻膜細(xì)胞參與維持母胎界面的免疫平衡，防止母體免疫系統(tǒng)對(duì)胚胎產(chǎn)生排斥反應(yīng)。Notch信號(hào)通路在這一過(guò)程中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。研究表明，Notch信號(hào)通路可以調(diào)節(jié)蛻膜細(xì)胞分泌免疫調(diào)節(jié)因子，如白細(xì)胞介素-10（IL-10）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）等。在小鼠蛻膜細(xì)胞中，激活Notch信號(hào)通路可以促進(jìn)IL-10和TGF-β的分泌，抑制免疫細(xì)胞的活性，維持免疫耐受。Notch信號(hào)通路還可以調(diào)節(jié)蛻膜細(xì)胞與免疫細(xì)胞之間的相互作用。研究發(fā)現(xiàn)，Notch信號(hào)通路激活后，蛻膜細(xì)胞表面的免疫調(diào)節(jié)分子表達(dá)增加，如程序性死亡受體配體1（PD-L1）等，這些分子可以與免疫細(xì)胞表面的相應(yīng)受體結(jié)合，抑制免疫細(xì)胞的活化，防止免疫排斥反應(yīng)的發(fā)生。當(dāng)Notch信號(hào)通路異常時(shí)，蛻膜細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能受損，可能導(dǎo)致母胎界面免疫失衡，增加流產(chǎn)等妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。在Notch信號(hào)通路缺失的小鼠模型中，蛻膜細(xì)胞分泌的IL-10和TGF-β減少，免疫細(xì)胞的活性增強(qiáng)，出現(xiàn)免疫排斥反應(yīng)，導(dǎo)致胚胎死亡率增加。5.3整體層面的調(diào)控機(jī)制5.3.1與其他妊娠維持相關(guān)信號(hào)通路的交互作用Notch信號(hào)通路在妊娠維持過(guò)程中并非孤立發(fā)揮作用，而是與其他多種妊娠維持相關(guān)信號(hào)通路存在復(fù)雜的交互作用，通過(guò)協(xié)同或拮抗機(jī)制，共同維持妊娠的正常進(jìn)行。Notch信號(hào)通路與生殖激素信號(hào)通路之間存在密切的關(guān)聯(lián)。在子宮內(nèi)膜容受性建立過(guò)程中，Notch信號(hào)通路與雌激素信號(hào)通路相互作用。雌激素可以通過(guò)調(diào)節(jié)Notch信號(hào)通路相關(guān)分子的表達(dá)，影響Notch信號(hào)的活性。研究表明，雌激素能夠上調(diào)子宮內(nèi)膜細(xì)胞中Notch1受體和DLL1配體的表達(dá)，增強(qiáng)Notch信號(hào)通路的活性。在小鼠子宮內(nèi)膜細(xì)胞中，給予雌激素刺激后，Notch1和DLL1的mRNA和蛋白表達(dá)水平均顯著升高。而Notch信號(hào)通路也可以反過(guò)來(lái)調(diào)節(jié)雌激素信號(hào)通路的功能。Notch信號(hào)通路激活后，其下游的轉(zhuǎn)錄因子如Hes1、Hey1等可以與雌激素受體α（ERα）基因的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合，促進(jìn)ERα基因的轉(zhuǎn)錄，從而增強(qiáng)雌激素對(duì)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的作用。在胚胎-子宮軸建立過(guò)程中，Notch信號(hào)通路與孕激素信號(hào)通路相互協(xié)作。孕激素可以促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的分化和蛻膜化，為胚胎著床提供適宜的環(huán)境。Notch信號(hào)通路通過(guò)調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖和分化，與孕激素信號(hào)通路協(xié)同作用，共同促進(jìn)胚胎-子宮軸的正確建立。研究發(fā)現(xiàn)，在孕激素存在的情況下，激活Notch信號(hào)通路可以進(jìn)一步促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖和分化，增強(qiáng)子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎的接受能力。Notch信號(hào)通路與免疫調(diào)節(jié)信號(hào)通路也存在交互作用。在母胎界面，Notch信號(hào)通路參與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能和免疫因子的分泌，維持免疫平衡。研究表明，Notch信號(hào)通路可以調(diào)節(jié)蛻膜細(xì)胞分泌免疫調(diào)節(jié)因子，如白細(xì)胞介素-10（IL-10）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）等，抑制免疫細(xì)胞的活性，維持免疫耐受。在小鼠蛻膜細(xì)胞中，激活Notch信號(hào)通路可以促進(jìn)IL-10和TGF-β的分泌，抑制自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）的活性，防止其對(duì)胚胎產(chǎn)生排斥反應(yīng)。Notch信號(hào)通路還可以調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞表面的分子表達(dá)，影響免疫細(xì)胞與蛻膜細(xì)胞之間的相互作用。研究發(fā)現(xiàn)，Notch信號(hào)通路激活后，蛻膜細(xì)胞表面的程序性死亡受體配體1（PD-L1）表達(dá)增加，PD-L1可以與免疫細(xì)胞表面的程序性死亡受體1（PD-1）結(jié)合，抑制免疫細(xì)胞的活化，維持母胎界面的免疫平衡。Notch信號(hào)通路還可能與其他信號(hào)通路，如Wnt信號(hào)通路、PI3K-Akt信號(hào)通路等相互作用，共同調(diào)控妊娠維持相關(guān)的生理過(guò)程。在子宮內(nèi)膜細(xì)胞中，Notch信號(hào)通路與Wnt信號(hào)通路存在交叉對(duì)話。Notch信號(hào)通路激活后，能夠上調(diào)Wnt信號(hào)通路中關(guān)鍵蛋白β-catenin的表達(dá)和活性，促進(jìn)β-catenin進(jìn)入細(xì)胞核，與相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，啟動(dòng)細(xì)胞增殖相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖。而Wnt信號(hào)通路也可以調(diào)節(jié)Notch信號(hào)通路的活性，兩者相互影響，共同調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖、分化和凋亡。在蛻膜細(xì)胞中，Notch信號(hào)通路與PI3K-Akt信號(hào)通路相互作用。PI3K-Akt信號(hào)通路在細(xì)胞的增殖、存活和代謝等過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，Notch信號(hào)通路激活后，能夠激活PI3K-Akt信號(hào)通路，促進(jìn)蛻膜細(xì)胞的增殖和存活，增強(qiáng)蛻膜組織對(duì)胚胎的支持作用。PI3K-Akt信號(hào)通路也可以調(diào)節(jié)Notch信號(hào)通路的活性，兩者協(xié)同作用，維持蛻膜細(xì)胞的正常功能。5.3.2在不同妊娠階段的動(dòng)態(tài)調(diào)控模式Notch信號(hào)在妊娠不同階段呈現(xiàn)出動(dòng)態(tài)的表達(dá)和活性變化，通過(guò)對(duì)子宮內(nèi)膜容受性、胚胎-子宮軸建立、蛻膜發(fā)育等生理過(guò)程的精準(zhǔn)調(diào)控，確保妊娠的順利進(jìn)行。在妊娠早期，Notch信號(hào)主要參與子宮內(nèi)膜容受性的建立和胚胎-子宮軸的建立。在子宮內(nèi)膜容受性方面，研究表明，在小鼠妊娠早期，Notch信號(hào)通路的多個(gè)成員在子宮內(nèi)膜中呈現(xiàn)出特定的時(shí)空表達(dá)模式。Notch受體（如Notch1、Notch2）及其配體（如DLL1、JAG1）在子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞中均有表達(dá)。隨著胚胎著床的臨近，Notch信號(hào)通路的活性逐漸增強(qiáng)，其下游靶基因（如Hes1、Hey1）的表達(dá)也相應(yīng)上調(diào)。通過(guò)在小鼠子宮內(nèi)膜中過(guò)表達(dá)Notch1受體，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的增殖能力顯著增強(qiáng)，細(xì)胞周期相關(guān)蛋白（如CyclinD1）的表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)細(xì)胞從G1期向S期過(guò)渡。Notch信號(hào)通路還可以調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞的功能，促進(jìn)其分泌細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，如胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等，這些因子對(duì)于改善子宮內(nèi)膜的微環(huán)境，提高子宮內(nèi)膜容受性具有重要作用。在胚胎-子宮軸建立過(guò)程中，Notch信號(hào)通路同樣發(fā)揮著關(guān)鍵作用。中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所段恩奎和王海濱實(shí)驗(yàn)室的研究發(fā)現(xiàn)，Notch信號(hào)通路的核轉(zhuǎn)錄因子RBPJ在子宮中高表達(dá)，并且其表達(dá)模式與子宮腔的形態(tài)變化密切相關(guān)。通過(guò)條件性敲除策略，在小鼠子宮中特異性敲除RBPJ后，發(fā)現(xiàn)子宮腔無(wú)法完全形成狹長(zhǎng)的縫隙狀結(jié)構(gòu)，而是保留了多余的分支。這導(dǎo)致落入這些分支的胚胎以錯(cuò)誤的方向建立其胚胎發(fā)育軸向，與正常子宮軸方向發(fā)生角度傾斜。這種植入初期出現(xiàn)的胚胎-子宮軸向錯(cuò)位在植入后的胚胎發(fā)育中產(chǎn)生了嚴(yán)重的影響，大量胚胎在蛻膜化到胎盤(pán)形成期間死亡。在妊娠中期，Notch信號(hào)主要參與蛻膜發(fā)育和功能的維持。在蛻膜發(fā)育方面，廈門大學(xué)王海濱教授的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，子宮Notch-Rbpj信號(hào)對(duì)內(nèi)膜-蛻膜轉(zhuǎn)化至關(guān)重要。利用小鼠模型，他們發(fā)現(xiàn)子宮中特異性敲除Rbpj會(huì)導(dǎo)致雌激素受體α（ERα）活性過(guò)高、子宮腔閉合異常、圍植入期子宮內(nèi)胚胎軸定向發(fā)生偏轉(zhuǎn)，并在植入后有更明顯的蛻膜發(fā)育異常，最終使得胚胎死亡率有顯著增加。結(jié)合Rbpj缺失、顯性失活突變形式的MAML蛋白（DNMAML）過(guò)表達(dá)和Notch2敲除小鼠模型，他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)Notch-Rbpj信號(hào)調(diào)控蛻膜組織表達(dá)催乳素家族Prl8a2等因子，進(jìn)而參與調(diào)節(jié)黃體孕激素分泌和妊娠維持。在蛻膜功能維持方面，Notch信號(hào)通路可以調(diào)節(jié)蛻膜細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和免疫調(diào)節(jié)功能。在營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)方面，激活Notch信號(hào)通路可以上調(diào)蛻膜細(xì)胞中營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白的表達(dá)，增強(qiáng)蛻膜細(xì)胞對(duì)葡萄糖、氨基酸等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)能力。在免疫調(diào)節(jié)方面，Notch信號(hào)通路可以調(diào)節(jié)蛻膜細(xì)胞分泌免疫調(diào)節(jié)因子，如白細(xì)胞介素-10（IL-10）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）等，抑制免疫細(xì)胞的活性，維持免疫耐受。在妊娠晚期，Notch信號(hào)的調(diào)控作用可能與分娩啟動(dòng)和胎盤(pán)功能維持有關(guān)。雖然目前關(guān)于Notch信號(hào)在妊娠晚期的研究相對(duì)較少，但已有研究表明，Notch信號(hào)通路可能參與調(diào)節(jié)子宮平滑肌的收縮和松弛，影響分娩的啟動(dòng)。在胎盤(pán)功能維持方面，Notch信號(hào)通路可能通過(guò)調(diào)節(jié)胎盤(pán)細(xì)胞的增殖、分化和代謝，維持胎盤(pán)的正常功能。研究發(fā)現(xiàn)，在胎盤(pán)滋養(yǎng)層細(xì)胞中，Notch信號(hào)通路的異常會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞增殖和分化異常，影響胎盤(pán)的結(jié)構(gòu)和功能，進(jìn)而影響胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育。六、研究現(xiàn)狀與展望6.1子宮Notch信號(hào)對(duì)妊娠維持調(diào)控作用及機(jī)制的研究現(xiàn)狀近年來(lái)，子宮Notch信號(hào)對(duì)妊娠維持的調(diào)控作用及機(jī)制成為生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，眾多研究取得了豐碩成果。在子宮內(nèi)膜容受性方面，大量研究表明Notch信號(hào)通路在其中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。通過(guò)