乙肝防治用藥指南2025版乙肝是由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的慢性肝臟疾病，全球約2.96億人攜帶HBV，我國仍是乙肝高流行地區(qū)，慢性HBV感染者約7500萬，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬。盡管近年來乙肝疫苗普及顯著降低了新發(fā)感染率，但現(xiàn)有患者中部分仍面臨肝纖維化、肝硬化、肝癌（HCC）等嚴(yán)重結(jié)局風(fēng)險?？茖W(xué)規(guī)范的抗病毒治療是阻斷疾病進(jìn)展的核心手段，鑒于近年來抗病毒藥物研發(fā)進(jìn)展、臨床證據(jù)更新及治療理念轉(zhuǎn)變，現(xiàn)基于最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及臨床實踐需求，系統(tǒng)梳理2025年乙肝防治用藥關(guān)鍵事項。一、乙肝治療目標(biāo)的分層與動態(tài)調(diào)整乙肝治療的終極目標(biāo)是降低肝硬化、HCC發(fā)生風(fēng)險及全因死亡率，具體可分為短期目標(biāo)與長期目標(biāo)。短期目標(biāo)為快速抑制HBVDNA復(fù)制（通常定義為HBVDNA<20IU/mL），減輕肝臟炎癥壞死；中期目標(biāo)著重于免疫控制，即HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換（HBeAg轉(zhuǎn)陰并出現(xiàn)抗-HBe）或HBsAg轉(zhuǎn)陰（功能性治愈）；長期目標(biāo)則是通過持續(xù)病毒抑制和免疫調(diào)控，終止肝fibrosis進(jìn)展甚至逆轉(zhuǎn)部分肝纖維化，降低終末期肝病風(fēng)險。需格外重視“功能性治愈”（即HBsAg轉(zhuǎn)陰或伴抗-HBs陽性，HBVDNA持續(xù)檢測不到）的臨床價值。研究顯示，實現(xiàn)功能性治愈的患者5年內(nèi)HCC發(fā)生率僅0.3%-1.0%，顯著低于未實現(xiàn)者（5%-15%）。因此，治療策略應(yīng)優(yōu)先考慮提高功能性治愈概率的方案，尤其是對基線HBsAg<1500IU/mL、HBeAg陽性但HBVDNA中等水平（10?-10?IU/mL）、ALT輕至中度升高（2-5×ULN）的患者，可探索干擾素聯(lián)合核苷（酸）類似物（NAs）的優(yōu)化治療。二、抗病毒藥物的分類與特性當(dāng)前乙肝抗病毒藥物主要分為兩大類：核苷（酸）類似物（NAs）和干擾素（IFN），兩類藥物作用機(jī)制互補(bǔ)，NAs通過抑制HBVDNA聚合酶直接抑制病毒復(fù)制，IFN則通過激活宿主免疫應(yīng)答發(fā)揮抗病毒及免疫調(diào)節(jié)作用。（一）核苷（酸）類似物（NAs）NAs是目前最常用的口服抗病毒藥物，根據(jù)耐藥屏障、腎毒性及骨骼安全性可分為三代：第一代（低耐藥屏障）：拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）。拉米夫定因耐藥率高（治療5年累計耐藥率約70%）、替比夫定因耐藥率（5年約50%）及肌病風(fēng)險（CK升高率約12%），已基本退出一線治療，僅在特殊情況下（如聯(lián)合用藥）謹(jǐn)慎使用。第二代（中高耐藥屏障）：恩替卡韋（ETV）、替諾福韋酯（TDF）。恩替卡韋對初治患者耐藥率極低（5年<1%），但腎功能不全者需調(diào)整劑量；TDF抗病毒效力強(qiáng)（治療48周HBVDNA轉(zhuǎn)陰率>90%），耐藥屏障高（5年耐藥率0），但存在潛在腎毒性（肌酐清除率下降約3-5mL/min/年）及骨密度降低風(fēng)險（腰椎骨密度年丟失率約1.5%）。第三代（高耐藥屏障、高安全性）：丙酚替諾福韋（TAF）。作為TDF的前體藥物，TAF以僅1/10的劑量即可達(dá)到與TDF相當(dāng)?shù)目共《拘Ч?，顯著降低了腎毒性及骨骼毒性（肌酐清除率下降幅度較TDF減少65%，腰椎骨密度丟失減少50%），是目前腎功能不全或骨代謝異常患者的優(yōu)選。（二）干擾素（IFN）包括普通干擾素（IFN-α）及聚乙二醇干擾素（Peg-IFN-α）。普通IFN需隔日注射，血藥濃度波動大；Peg-IFN-α通過聚乙二醇修飾延長半衰期，每周注射1次，是目前唯一能實現(xiàn)有限療程（通常48周）且可能獲得功能性治愈的藥物。其優(yōu)勢在于治療結(jié)束后仍有持續(xù)免疫應(yīng)答（治療結(jié)束后24周HBsAg轉(zhuǎn)陰率約3%-7%，HBeAg陽性患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率約30%），但適用人群受限，主要適用于年齡<45歲、基線HBsAg<1500IU/mL、HBeAg陽性、ALT顯著升高（2-10×ULN）、無肝硬化的患者。副作用管理是關(guān)鍵，常見流感樣癥狀（發(fā)熱、肌肉酸痛，可通過睡前注射及非甾體抗炎藥緩解）、骨髓抑制（中性粒細(xì)胞或血小板減少，需定期監(jiān)測及時調(diào)整劑量）、甲狀腺功能異常（發(fā)生率約5%，需定期檢測甲狀腺功能）及精神異常（抑郁傾向者慎用）。三、不同人群的個體化用藥方案（一）初治患者的一線選擇所有符合抗病毒指征的初治患者（HBVDNA陽性且ALT持續(xù)異常或肝組織學(xué)顯示炎癥壞死≥G2/纖維化≥S2），推薦選擇高耐藥屏障藥物。對于追求功能性治愈且符合干擾素適用條件的患者（如年輕、基線HBsAg低、ALT升高），優(yōu)先推薦Peg-IFN-α單藥治療（48周）；若患者存在干擾素禁忌（如失代償期肝硬化、嚴(yán)重抑郁、自身免疫性疾?。┗蚋P(guān)注長期安全性（如合并腎病、骨質(zhì)疏松），則選擇TAF；若患者經(jīng)濟(jì)條件有限，可選擇ETV（需排除腎功能不全）。（二）經(jīng)治患者的優(yōu)化調(diào)整1.NAs單藥應(yīng)答不佳：定義為治療48周HBVDNA>20IU/mL。需首先排除依從性問題（如漏服），確認(rèn)依從性良好后，若原用藥物為LAM/LdT，直接換用TAF或TDF；若原用ETV/TDF/TAF仍未達(dá)標(biāo)，需檢測HBV耐藥突變（如rtA181T/V、rtN236T等），根據(jù)耐藥譜調(diào)整為聯(lián)合治療（如ETV耐藥可換用TAF聯(lián)合ETV，TDF耐藥可換用TAF聯(lián)合恩替卡韋）。2.干擾素治療無應(yīng)答：Peg-IFN-α治療12周HBsAg定量未下降≥1log10IU/mL或24周HBsAg無下降，建議轉(zhuǎn)換為NAs長期治療；若治療期間HBsAg持續(xù)下降但未轉(zhuǎn)陰，可延長療程至72周（需評估副作用風(fēng)險）。（三）特殊人群管理1.妊娠期患者：妊娠中晚期（24-28周）HBVDNA>2×10?IU/mL的孕婦，需啟動抗病毒治療以降低母嬰傳播風(fēng)險。優(yōu)先選擇TAF（妊娠B級藥物，動物實驗無致畸性），次選TDF（妊娠B級），避免使用ETV（妊娠C級）及干擾素（妊娠X級，禁忌）。產(chǎn)后4-12周需評估是否繼續(xù)抗病毒（若為慢性乙肝活動期，需繼續(xù)治療；若僅為母嬰阻斷，可考慮停藥并密切監(jiān)測）。2.兒童患者：年齡≥2歲的慢性乙肝患兒，若符合抗病毒指征（HBVDNA陽性且ALT異?；蚋卫w維化≥S2），可選擇ETV（≥2歲，劑量按體重調(diào)整）或TAF（≥12歲或體重≥35kg）；Peg-IFN-α可用于≥1歲兒童（需權(quán)衡副作用風(fēng)險）。3.肝硬化患者：代償期及失代償期肝硬化患者均需終身抗病毒治療，首選TAF或TDF（失代償期避免使用干擾素）。治療目標(biāo)為HBVDNA持續(xù)檢測不到，以延緩肝功能失代償及HCC發(fā)生。需注意失代償期患者的腎功能監(jiān)測（TAF更安全），并警惕HBV再激活風(fēng)險（如接受免疫抑制劑治療時需提前啟動抗病毒）。4.合并其他疾病患者：-HIV/HCV合并感染：HBV/HIV共感染者需選擇同時覆蓋HIV的藥物（如TAF+拉米夫定），避免使用ETV（對HIV抑制作用弱，可能導(dǎo)致HIV耐藥）；HBV/HCV共感染者優(yōu)先治療HCV（直接抗病毒藥物DAAs對HBV無影響），但需監(jiān)測HBVDNA（部分DAAs可能激活HBV復(fù)制）。-慢性腎?。–KD）：eGFR≥60mL/min時可選ETV、TAF；eGFR30-59mL/min時需調(diào)整ETV劑量（每48小時1次），TAF無需調(diào)整；eGFR<30mL/min或透析患者僅推薦TAF（無需調(diào)整劑量），避免使用TDF（腎毒性風(fēng)險高）。四、治療監(jiān)測與隨訪的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)有效的監(jiān)測是確保治療安全、評估療效及調(diào)整方案的核心。（一）病毒學(xué)與血清學(xué)監(jiān)測治療期間每3個月檢測HBVDNA（高靈敏度檢測，下限<20IU/mL）、ALT/AST；每6個月檢測HBsAg定量（化學(xué)發(fā)光法，動態(tài)觀察其下降趨勢）、HBeAg/HBeAb（評估血清學(xué)轉(zhuǎn)換）。治療結(jié)束后，停藥患者需每3個月監(jiān)測1次（持續(xù)1年），長期用藥患者每6個月監(jiān)測1次。（二）生化學(xué)與安全性監(jiān)測NAs治療者每6個月檢測腎功能（血肌酐、eGFR）、骨密度（高危人群如老年、CKD、骨質(zhì)疏松者）；干擾素治療者每2周檢測血常規(guī)（中性粒細(xì)胞、血小板）、每4周檢測甲狀腺功能（TSH、FT3、FT4），出現(xiàn)抑郁傾向時需心理評估。（三）肝纖維化與HCC篩查所有慢性乙肝患者需每6-12個月評估肝纖維化程度，首選瞬時彈性成像（FibroScan，LSM值≥9.4kPa提示顯著肝纖維化）；肝硬化患者每6個月進(jìn)行腹部超聲+甲胎蛋白（AFP）檢測篩查HCC（超聲聯(lián)合AFP的HCC檢出率約80%），高危患者（如合并糖尿病、酗酒）可縮短至每3個月。五、耐藥預(yù)防與處理的核心策略耐藥是影響抗病毒療效的重要因素，其發(fā)生與病毒特性（如準(zhǔn)種多樣性）、藥物耐藥屏障及患者依從性密切相關(guān)。（一）耐藥預(yù)防1.初始治療選擇高耐藥屏障藥物（TAF/TDF/ETV），避免使用低耐藥屏障藥物（LAM/LdT）；2.提高患者依從性（如用藥提醒、定期隨訪教育），漏服率>20%時耐藥風(fēng)險顯著增加；3.定期監(jiān)測HBVDNA（治療24周時HBVDNA未轉(zhuǎn)陰提示應(yīng)答不佳，需早期調(diào)整方案）。（二）耐藥處理確診耐藥（檢測到病毒學(xué)突破+耐藥突變）后，需根據(jù)耐藥譜調(diào)整方案：-LAM/LdT耐藥：換用TAF/TDF單藥或聯(lián)合ETV；-ETV耐藥（常見rtM204V/I+rtL180M突變）：換用TAF/TDF聯(lián)合ETV；-TDF耐藥（罕見，rtN236T或rtA181V/T突變）：換用TAF聯(lián)合ETV或恩替卡韋。六、患者教育與全程管理患者的主動參與是治療成功的關(guān)鍵。需通過科普講座、圖文手冊、醫(yī)患溝通等方式，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)以下內(nèi)容：1.用藥依從性：NAs需每日固定時間服用（TAF/ETV空腹或隨餐，TDF需隨餐以提高生物利用度），漏服后24小時內(nèi)補(bǔ)服，超過24小時按正常時間服用，避免雙倍劑量；2.副作用識別：干擾素治療期間若出現(xiàn)持續(xù)高熱（>39℃）、嚴(yán)重乏力、情緒低落需及時就診；NAs治療者若出現(xiàn)夜尿增多、骨痛需警惕腎損傷或骨質(zhì)疏松；3.生活方式干預(yù)：嚴(yán)格禁酒（酒精可協(xié)同HBV加重肝損傷）、避免自行服用中藥/保健品（部分含肝毒性成分）、均衡飲食（高蛋白、低脂肪、充足維生素）、適度運(yùn)動（肝硬化患者避免劇烈運(yùn)動）；4.消除歧視與心理支持：乙肝主要通過血液、母嬰及性傳播，日常接觸不傳染，鼓勵患者正常社交；合并焦慮/抑郁者需心理科介入。隨著乙肝治療理念從“長期抑制病毒”