β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（BLIs）的臨床應(yīng)用與耐藥性分析演講人：醫(yī)學(xué)生文獻(xiàn)學(xué)習(xí)參考文獻(xiàn)：CercenadoE,CandelFJ.Classificationandapplicabilityofnewbeta-lactamaseinhibitors.RevEspQuimioter.2025;38(Suppl.1):21-26.DOI:10.37201/req/s01.03.2025β-內(nèi)酰胺酶抑制劑概述

01β-內(nèi)酰胺酶抑制劑概述核心定義β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（BLIs）是一類能抑制細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶活性，保護(hù)β-內(nèi)酰胺類抗生素不被水解，從而恢復(fù)其抗菌活性的藥物。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制，BLIs主要分為三類：青霉素類抑制劑二氮雜雙環(huán)辛烷類抑制劑（DBOs）硼酸類抑制劑臨床意義解決多重耐藥菌（MDRO）及耐碳青霉烯類病原體所致感染的治療難題擴(kuò)展β-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌譜，提升臨床治療成功率青霉素類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑02一、經(jīng)典BLIs藥物名稱作用機(jī)制抑制譜聯(lián)合用藥關(guān)鍵特性克拉維酸（clavulanicacid）自殺性抑制劑，與β-內(nèi)酰胺酶活性位點(diǎn)絲氨酸殘基共價(jià)結(jié)合，不可逆?；Щ钏蠥類β-內(nèi)酰胺酶阿莫西林、替卡西林首個(gè)發(fā)現(xiàn)的BLI，結(jié)構(gòu)與β-內(nèi)酰胺環(huán)相關(guān)舒巴坦（sulbactam）不可逆共價(jià)抑制劑所有A類β-內(nèi)酰胺酶氨芐西林、頭孢哌酮抑制效力優(yōu)于克拉維酸；對(duì)MDR鮑曼不動(dòng)桿菌有內(nèi)在抗菌活性他唑巴坦（tazobactam）不可逆共價(jià)抑制劑A類、部分C類β-內(nèi)酰胺酶、D類苯唑西林酶；對(duì)A類碳青霉烯酶（如KPC）無效哌拉西林、頭孢洛扎與頭孢洛扎組合對(duì)產(chǎn)ESBL腸桿菌目細(xì)菌和MDR銅綠假單胞菌有效二、新型青霉素類BLIs：恩美他唑巴坦（enmetazobactam）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：青霉烷酸砜類化合物，與他唑巴坦結(jié)構(gòu)相似，關(guān)鍵位置引入甲基抑制譜：所有A類β-內(nèi)酰胺酶（含ESBLs），部分A類和D類碳青霉烯酶（如KPC-2、KPC-3）對(duì)C類β-內(nèi)酰胺酶和MBLs無效作用機(jī)制：可逆性共價(jià)抑制劑二、新型青霉素類BLIs：恩美他唑巴坦（enmetazobactam）聯(lián)合用藥：頭孢吡肟（cefepime）臨床優(yōu)勢(shì)：對(duì)OXA-48型碳青霉烯酶活性強(qiáng)（與頭孢他啶-阿維巴坦相當(dāng)）對(duì)頭孢他啶-阿維巴坦耐藥的KPC變異株（ω環(huán)突變）有效抗菌譜窄，生態(tài)影響小二氮雜雙環(huán)辛烷類（DBO）β-內(nèi)酰胺酶抑制劑03一、結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制核心結(jié)構(gòu)：共同的五元DBO環(huán)作用方式：酰胺基團(tuán)與絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶活性位點(diǎn)快速氨基甲酰化，緩慢二?；赡?、共價(jià)、高效抑制，反應(yīng)后完整釋放DBO分子二、已獲批藥物藥物名稱抑制譜聯(lián)合用藥關(guān)鍵特性阿維巴坦（avibactam）A類、C類、部分D類（OXA-48）；對(duì)OXA-23微弱活性，對(duì)MBLs無效頭孢他啶、氨曲南廣譜抑制；頭孢他啶組合對(duì)99.9%產(chǎn)酶腸桿菌目細(xì)菌、97.1%銅綠假單胞菌有效；氨曲南組合對(duì)產(chǎn)MBL菌株有效瑞來巴坦（relebactam）A類、C類；對(duì)MBLs、OXA-48無效，對(duì)CTX-M-15、KPC抑制較弱亞胺培南+西司他丁對(duì)XDR銅綠假單胞菌（OprD缺失、產(chǎn)GES-1等）有效；對(duì)85.8%產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌目細(xì)菌、97.5%銅綠假單胞菌有效度洛巴坦（durlobactam）A類、C類、D類（OXA-48、OXA-23等）；對(duì)部分NDM（B類）有效舒巴坦第二代DBO，具抗菌活性（結(jié)合PBP2）；對(duì)產(chǎn)碳青霉烯酶鮑曼不動(dòng)桿菌-醋酸鈣不動(dòng)桿菌復(fù)合群高度活性三、研發(fā)階段藥物藥物名稱抑制譜聯(lián)合用藥關(guān)鍵特性齊德巴坦（zidebactam）A類、B類、C類、D類；β-內(nèi)酰胺增強(qiáng)效應(yīng)頭孢吡肟第二代DBO，結(jié)合PBP2；針對(duì)MDR腸桿菌目細(xì)菌、銅綠假單胞菌等感染那庫巴坦（nacubactam）A類、C類；β-內(nèi)酰胺增強(qiáng)效應(yīng)美羅培南第二代DBO，結(jié)合PBP2；對(duì)產(chǎn)MBL腸桿菌目細(xì)菌、碳青霉烯耐藥銅綠假單胞菌有效；對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌無效硼酸類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑04一、結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制化學(xué)類別：環(huán)狀硼酸酯類（非?；种苿┳饔梅绞剑嚎焖倥cβ-內(nèi)酰胺酶形成穩(wěn)定酶-抑制劑復(fù)合物部分為雙重抑制劑（絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶+MBLs）二、已獲批藥物：法硼巴坦（vaborbactam）抑制譜：A類碳青霉烯酶（主要KPC）、C類β-內(nèi)酰胺酶；對(duì)B類、D類無效作用機(jī)制：競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，與絲氨酸活性位點(diǎn)共價(jià)結(jié)合聯(lián)合用藥：美羅培南臨床數(shù)據(jù)：對(duì)產(chǎn)KPC腸桿菌目細(xì)菌抗菌活性99%對(duì)銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌活性有限三、研發(fā)階段藥物藥物名稱抑制譜聯(lián)合用藥關(guān)鍵特性他尼硼巴坦（taniborbactam）A類、B類（除IMP、NDM-9等）、C類、D類；雙重抑制劑頭孢吡肟對(duì)腸桿菌目細(xì)菌（97.6%敏感）、銅綠假單胞菌（67.1%敏感）高效；對(duì)嗜麥芽窄食單胞菌、洋蔥伯克霍爾德菌復(fù)合體有效賽魯巴坦（xeruborbactam）A類、B類（VIM、IMP、NDM）、C類、D類（含OXA-23-like）；超廣譜雙重抑制劑美羅培南、頭孢布烯、泰比培南口服生物利用度；對(duì)耐碳青霉烯腸桿菌目細(xì)菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌活性最強(qiáng)；MIC90優(yōu)于他尼硼巴坦；增強(qiáng)多種β-內(nèi)酰胺類抗生素活性β-內(nèi)酰胺-β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組合耐藥性分析05一、主要耐藥機(jī)制組合藥物核心耐藥機(jī)制其他機(jī)制頭孢他啶-阿維巴坦KPC型碳青霉烯酶氨基酸替換/插入/缺失CTX-M樣/AmpC酶結(jié)構(gòu)修飾、KPC酶/外排泵表達(dá)上調(diào)、孔蛋白失活、銅綠假單胞菌OXA變體篩選亞胺培南-瑞來巴坦外膜通透性降低（OmpK35/OmpK36缺失）、外排作用增強(qiáng)β-內(nèi)酰胺酶突變導(dǎo)致水解能力增強(qiáng)美羅培南-法硼巴坦外膜通透性降低、外排作用增強(qiáng)β-內(nèi)酰胺酶突變導(dǎo)致水解能力增強(qiáng)氨曲南-阿維巴坦青霉素結(jié)合蛋白3（PBP3）改變多機(jī)制協(xié)同作用頭孢吡肟-恩美他唑巴坦/他尼硼巴坦多機(jī)制協(xié)同作用-二、耐藥性發(fā)展特點(diǎn)敏感菌株在治療過程中易出現(xiàn)耐藥性耐藥模式與所用β-內(nèi)酰胺類抗生素本身密切相關(guān)氨曲南-阿維巴坦目前耐藥現(xiàn)象較少見臨床適用性與用藥選擇06一、按感染病原體分類推薦病原體類型推薦組合藥物備注產(chǎn)絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶菌株頭孢他啶-阿維巴坦廣譜覆蓋，臨床應(yīng)用廣泛產(chǎn)KPC腸桿菌目細(xì)菌美羅培南-法硼巴坦、亞胺培南-瑞來巴坦補(bǔ)充治療方案，療效確切產(chǎn)MBL微生物氨曲南-阿維巴坦、頭孢吡肟-齊德巴坦、頭孢吡肟-他尼硼巴坦新型治療選擇嗜麥芽窄食單胞菌氨曲南-阿維巴坦、頭孢吡肟-齊德巴坦、頭孢吡肟-他尼硼巴坦針對(duì)性覆蓋產(chǎn)碳青霉烯酶鮑曼不動(dòng)桿菌舒巴坦-度洛巴坦高度活性，針對(duì)性治療產(chǎn)ESBLs、AmpC及OXA-48菌株頭孢吡肟-恩美他唑巴坦可避免碳青霉烯類使用頭孢他啶-阿維巴坦耐藥（KPCΩ-loo