基于HLA分型的個體化TCR-T方案演講人01引言：腫瘤免疫治療的個體化浪潮與TCR-T的突破困境02理論基礎(chǔ)：HLA分型與TCR-T療效的分子邏輯鏈03個體化TCR-T方案的構(gòu)建流程：從HLA分型到臨床應(yīng)用04挑戰(zhàn)與展望：個體化TCR-T方案的臨床轉(zhuǎn)化瓶頸與突破方向05結(jié)論：HLA分型引領(lǐng)TCR-T療法的精準(zhǔn)化未來目錄基于HLA分型的個體化TCR-T方案01引言：腫瘤免疫治療的個體化浪潮與TCR-T的突破困境引言：腫瘤免疫治療的個體化浪潮與TCR-T的突破困境腫瘤免疫治療領(lǐng)域的革命性進(jìn)展，徹底改變了部分難治性腫瘤的治療格局。以CAR-T為代表的細(xì)胞療法在血液腫瘤中取得顯著成效，但在實(shí)體瘤治療中仍面臨腫瘤抗原特異性不足、免疫微環(huán)境抑制等瓶頸。與此同時(shí)，T細(xì)胞受體（Tcellreceptor,TCR）修飾的T細(xì)胞療法（TCR-T）通過靶向腫瘤特異性抗原（tumor-specificantigen,TSA）或腫瘤相關(guān)抗原（tumor-associatedantigen,TAA），展現(xiàn)出在實(shí)體瘤中的獨(dú)特潛力。然而，臨床實(shí)踐中我們觀察到一個普遍現(xiàn)象：相同抗原靶點(diǎn)的TCR-T方案在不同患者中療效差異顯著——部分患者實(shí)現(xiàn)腫瘤長期消退，部分患者則出現(xiàn)原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥。深入探究這一現(xiàn)象的分子基礎(chǔ)，人類白細(xì)胞抗原（humanleukocyteantigen,HLA）分型的關(guān)鍵作用逐漸浮出水面。引言：腫瘤免疫治療的個體化浪潮與TCR-T的突破困境HLA作為機(jī)體呈遞抗原肽的“分子平臺”，其高度多態(tài)性決定了不同個體呈遞的腫瘤抗原肽譜存在本質(zhì)差異。未經(jīng)HLA分型指導(dǎo)的“通用型”TCR-T方案，如同“盲人摸象”，難以精準(zhǔn)匹配患者的抗原呈遞通路，導(dǎo)致療效受限。因此，基于HLA分型的個體化TCR-T方案，正從“理論探索”走向“臨床實(shí)踐”，成為破解TCR-T個體化療效差異的核心策略。本文將從分子機(jī)制、技術(shù)流程、臨床挑戰(zhàn)及未來方向等維度，系統(tǒng)闡述這一領(lǐng)域的前沿進(jìn)展與臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。02理論基礎(chǔ)：HLA分型與TCR-T療效的分子邏輯鏈HLA的分子生物學(xué)特性與抗原呈遞核心作用HLA基因定位于人類第6號染色體短臂（6p21.3），是已知人類基因組中最具多態(tài)性的基因家族，分為I類（HLA-A、HLA-B、HLA-C）和II類（HLA-DR、HLA-DQ、HLA-DP）兩大類別。其中，I類分子廣泛分布于所有有核細(xì)胞表面，內(nèi)源性抗原（如腫瘤抗原、病毒抗原）經(jīng)蛋白酶體降解后，與HLAI類分子結(jié)合形成“肽-HLA復(fù)合物”（pHLA），呈遞至CD8+T細(xì)胞，通過TCR識別激活特異性免疫應(yīng)答；II類分子主要表達(dá)于抗原呈遞細(xì)胞（APC），呈遞外源性抗原至CD4+T細(xì)胞，輔助免疫調(diào)節(jié)。HLA的多態(tài)性本質(zhì)在于其抗原肽結(jié)合槽（peptide-bindinggroove）的氨基酸序列差異。不同HLA等位基因（如HLA-A02:01、HLA-A24:02等）的結(jié)合槽具有不同的錨定殘基（anchorresidue）偏好性，HLA的分子生物學(xué)特性與抗原呈遞核心作用決定其可結(jié)合的抗原肽譜（repertoire）。例如，HLA-A02:01優(yōu)先結(jié)合含有亮氨酸（L）或甲硫氨酸（M）在C端的9肽（如NY-ESO-1的157-165肽段SLLMWITQC-C端為C），而HLA-A24:02則偏好結(jié)合精氨酸（R）或賴氨酸（K）在C端的肽段。這種“等位基因-抗原肽”的特異性匹配，構(gòu)成了個體化免疫應(yīng)答的分子基礎(chǔ)。HLA分型指導(dǎo)TCR-T療法的必然邏輯TCR識別的本質(zhì)是“雙識別”過程：TCR的互補(bǔ)決定區(qū)（CDR3）同時(shí)識別抗原肽的T細(xì)胞表位（T-cellepitope）和HLA分子的限制性表位（restrictionelement）。這一特性決定了TCR的識別具有嚴(yán)格的HLA限制性——同一TCR僅能識別與該TCR發(fā)生陽性選擇的HLA分子結(jié)合的抗原肽。例如，針對NY-ESO-1/HLA-A02:01復(fù)合物的TCR，無法識別NY-ESO-1抗原肽與HLA-A24:02的結(jié)合物，反之亦然。未經(jīng)HLA分型的TCR-T方案可能面臨兩種致命缺陷：一是“錯配風(fēng)險(xiǎn)”，即所選TCR的靶抗原肽與患者HLA分子不兼容，導(dǎo)致TCR-T無法識別腫瘤細(xì)胞；二是“脫靶風(fēng)險(xiǎn)”，若TCR交叉識別非腫瘤組織的pHLA復(fù)合物，可能引發(fā)致命的免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAE）。HLA分型指導(dǎo)TCR-T療法的必然邏輯例如，靶向MAGE-A3/HLA-A01:01的TCR-T曾因識別心肌組織表達(dá)的MAGE-A3同源肽（與HLA-A02:01結(jié)合），導(dǎo)致患者心肌炎死亡。因此，基于患者HLA分型篩選匹配的TCR，是實(shí)現(xiàn)TCR-T安全性和有效性的“第一道門檻”。HLA分型與TCR-T療效的臨床關(guān)聯(lián)證據(jù)多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，HLA匹配度是影響TCR-T療效的關(guān)鍵因素。在一項(xiàng)針對黑色素瘤NY-ESO-1TCR-T療法的II期臨床試驗(yàn)中，HLA-A02:01陽性患者的客觀緩解率（ORR）達(dá)53%，而HLA-A02:01陰性患者ORR僅為8%；另一項(xiàng)針對MAGE-A4/HLA-A02:01的TCR-T研究中，HLA匹配組的中位無進(jìn)展生存期（PFS）顯著長于mismatch組（12.3個月vs3.1個月）。相反，在忽略HLA分型的“通用型”TCR-T試驗(yàn)中，即使靶抗原在腫瘤中高表達(dá)，ORR仍普遍低于20%。此外，HLA雜合性（heterozygosity）也可能影響TCR-T療效。HLA基因位于常染色體，個體通常從父母各繼承一套HLA單倍型，形成雜合子。雜合子可呈遞更廣泛的抗原肽譜，HLA分型與TCR-T療效的臨床關(guān)聯(lián)證據(jù)理論上可能增加TCR-T的靶點(diǎn)多樣性；但某些特定等位基因的純合子（如HLA-A02:01/HLA-A02:01）可能因單一抗原呈遞通路而限制TCR-T的選擇范圍。這一現(xiàn)象提示，HLA分型不僅需明確“是否匹配”，還需關(guān)注“匹配的深度與廣度”。03個體化TCR-T方案的構(gòu)建流程：從HLA分型到臨床應(yīng)用個體化TCR-T方案的構(gòu)建流程：從HLA分型到臨床應(yīng)用基于HLA分型的個體化TCR-T方案是一個多學(xué)科交叉、環(huán)環(huán)相扣的系統(tǒng)工程，其核心流程可概括為“患者篩選-HLA分型-抗原肽預(yù)測-TCR篩選與改造-TCR-T制備-臨床輸注-療效監(jiān)測”，每個環(huán)節(jié)均需嚴(yán)格的質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)化操作。患者篩選與適應(yīng)癥評估1.適應(yīng)癥選擇：優(yōu)先選擇具有明確腫瘤特異性抗原（TSA）或高表達(dá)腫瘤相關(guān)抗原（TAA）的實(shí)體瘤，如黑色素瘤（NY-ESO-1、MAGE-A3）、滑膜肉瘤（SYT-SSX）、多發(fā)性骨髓瘤（NY-ESO-1、MAGE-C1）等。同時(shí)，需排除腫瘤負(fù)荷過大、嚴(yán)重免疫抑制（如外周血T細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)＜200/μL）、活動性感染或自身免疫性疾病患者，降低治療風(fēng)險(xiǎn)。2.腫瘤組織與血液樣本采集：需獲取新鮮腫瘤組織（手術(shù)穿刺活檢）用于腫瘤抗原表達(dá)檢測（IHC、RNA-seq）、HLA分型及新抗原預(yù)測；同時(shí)采集外周血（20-30mL）用于分離自體T細(xì)胞（TCR-T制備的起始材料）。樣本采集后需在-80℃或液氮中保存，避免反復(fù)凍融導(dǎo)致核酸降解。高分辨率HLA分型技術(shù)與應(yīng)用HLA分型的準(zhǔn)確性是后續(xù)TCR篩選的“基石”，傳統(tǒng)低分辨率分型（如PCR-SSP）僅能鑒定HLAbroad-level抗原（如HLA-A02），無法區(qū)分亞型（如HLA-A02:01vsHLA-A02:06），而不同亞型的抗原肽結(jié)合槽可能存在顯著差異。因此，當(dāng)前個體化TCR-T方案均推薦采用高分辨率HLA分型技術(shù)。1.高分辨率HLA分型技術(shù)平臺：-基于測序的方法：-一代測序（Sanger測序）：適用于已知常見等位基因的分型，成本低、通量低，適合小樣本檢測；-二代測序（NGS）：通過多重PCR擴(kuò)增HLA基因外顯子（如HLA-A、B、C的第二、三外顯子），結(jié)合高通量測序，可一次性鑒定數(shù)千個等位基因，分辨率達(dá)“allele-level”（如HLA-A02:01:01），是目前臨床金標(biāo)準(zhǔn)。高分辨率HLA分型技術(shù)與應(yīng)用-基于芯片的方法：如LABTypeSSO（序列特異性寡核苷酸探針雜交），通過芯片雜交快速檢測已知HLA等位基因，通量高（可同時(shí)檢測數(shù)千樣本），但需依賴已知數(shù)據(jù)庫，對罕見等位基因的檢出率較低。2.HLA分型報(bào)告解讀：需明確患者HLAI類和II類所有位點(diǎn)的等位基因型，重點(diǎn)關(guān)注與腫瘤抗原呈遞相關(guān)的“高頻限制性等位基因”（如HLA-A02:01、HLA-A24:02、HLA-A03:01等），并建立個體化“HLA抗原肽結(jié)合譜數(shù)據(jù)庫”，為后續(xù)抗原肽預(yù)測提供輸入?yún)?shù)。腫瘤抗原肽的預(yù)測與篩選基于HLA分型結(jié)果，需從腫瘤組織中篩選或預(yù)測可被患者HLA分子呈遞的腫瘤抗原肽，作為TCR篩選的“靶標(biāo)”。這一過程需結(jié)合生物信息學(xué)預(yù)測與實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，確保抗原肽的“免疫原性”與“腫瘤特異性”。1.抗原肽來源分類：-腫瘤特異性抗原（TSA）：由腫瘤體細(xì)胞突變產(chǎn)生，僅表達(dá)于腫瘤細(xì)胞，如KRASG12D、EGFRL858R等突變肽，具有高特異性、低脫靶風(fēng)險(xiǎn)；-癌癥-睪丸抗原（CTA）：如NY-ESO-1、MAGE-A家族，在正常組織中僅睪丸（免疫豁免器官）表達(dá)，在腫瘤中高表達(dá)，是TCR-T的重要靶標(biāo)；-病毒相關(guān)抗原：如EBV相關(guān)鼻咽瘤中的EBNA1、LMP1，HPV相關(guān)宮頸癌中的E6/E7，此類抗原具有“病毒+腫瘤”雙重特異性，安全性較高。腫瘤抗原肽的預(yù)測與篩選2.生物信息學(xué)預(yù)測工具：-結(jié)合親和力預(yù)測：如NetMHCpan（結(jié)合深度學(xué)習(xí)算法，預(yù)測肽段與HLA分子的親和力，IC50＜50nM為高親和力候選肽）、MHCflurry（基于隨機(jī)森林模型，預(yù)測速度快、準(zhǔn)確率高）；-抗原processing預(yù)測：如NetChop（預(yù)測蛋白酶體切割位點(diǎn)）、SignalP（預(yù)測分泌信號肽），確?？乖哪芙?jīng)內(nèi)源性加工呈遞；-免疫原性預(yù)測：如IEDB(ImmuneEpitopeDatabase)分析工具，預(yù)測肽段與TCR的相互作用強(qiáng)度，結(jié)合MHC結(jié)合親和力，篩選“雙高”候選肽。3.實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證：生物信息學(xué)預(yù)測的候選肽需通過體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證其與患者HLA分子的結(jié)合腫瘤抗原肽的預(yù)測與篩選能力及免疫原性：-pHLA復(fù)合物穩(wěn)定性檢測：如競爭性結(jié)合實(shí)驗(yàn)（用熒光標(biāo)記的參考肽與候選肽競爭結(jié)合HLA分子，通過熒光偏振檢測結(jié)合親和力）；-T細(xì)胞激活實(shí)驗(yàn)：將候選肽脈沖至自體抗原呈遞細(xì)胞（APC），與健康供者或患者外周血T細(xì)胞共培養(yǎng)，通過ELISPOT檢測IFN-γ釋放、流式細(xì)胞術(shù)檢測CD69/CD137等激活標(biāo)志物，驗(yàn)證肽段的T細(xì)胞激活能力。TCR的篩選、改造與優(yōu)化獲得驗(yàn)證后的腫瘤抗原肽后，需從患者自身或健康供者T細(xì)胞庫中篩選識別該pHLA復(fù)合物的TCR，或通過基因工程改造增強(qiáng)其親和力與特異性，最終構(gòu)建“個體化TCR-T細(xì)胞產(chǎn)品”。1.TCR來源途徑：-自體來源：從患者腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）或外周血T細(xì)胞（PBL）中分離腫瘤抗原特異性T細(xì)胞（TAA-T），通過單細(xì)胞TCR測序獲取TCR序列。優(yōu)點(diǎn)是HLA匹配度高、免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)低；缺點(diǎn)是晚期腫瘤患者T細(xì)胞功能耗竭，TCR親和力可能較低。TCR的篩選、改造與優(yōu)化-異體來源：從健康供者（尤其是HLA匹配的供者）或“超級供者”（具有高頻HLA等位基因且TCR庫豐富）T細(xì)胞庫中篩選特異性TCR。優(yōu)點(diǎn)是TCR親和力高、可快速制備；缺點(diǎn)是可能發(fā)生移植物抗宿主?。℅VHD）或宿主抗移植物反應(yīng)（HVGR），需通過基因編輯（如TCRα/β鏈敲除）降低風(fēng)險(xiǎn)。-基因工程改造：通過噬菌體展示、酵母展示等技術(shù)構(gòu)建TCR突變庫，對CDR3區(qū)進(jìn)行定向進(jìn)化，篩選高親和力（解離常數(shù)KD＜10μM）TCR；或通過計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)（如Rosetta軟件）優(yōu)化TCR與pHLA的結(jié)合界面。TCR的篩選、改造與優(yōu)化2.TCR篩選技術(shù)平臺：-tetramer-based分選：用PE標(biāo)記的pHLA四聚體（pHLA-tetramer）標(biāo)記特異性T細(xì)胞，通過流式細(xì)胞術(shù)分選，單細(xì)胞后擴(kuò)增TCRα/β鏈，是當(dāng)前最常用的特異性TCR篩選方法；-單細(xì)胞TCR測序+功能驗(yàn)證：結(jié)合單細(xì)胞RNA-seq（10xGenomics）和TCR測序，篩選同時(shí)表達(dá)TCR和激活標(biāo)志物（IFN-γ、TNF-α）的T細(xì)胞，獲取功能性TCR序列；-高通量功能篩選：將候選TCR基因?qū)隩細(xì)胞系（如Jurkat、HEK293T），構(gòu)建TCR文庫，與腫瘤細(xì)胞（表達(dá)目標(biāo)pHLA）共培養(yǎng)，通過報(bào)告基因（如NFAT-luciferase）檢測TCR激活信號，篩選高活性TCR。TCR的篩選、改造與優(yōu)化3.TCR-T細(xì)胞制備工藝：-T細(xì)胞分離與激活：從患者外周血中分離PBMC（密度梯度離心法），用CD3/CD28磁珠激活T細(xì)胞，促進(jìn)T細(xì)胞增殖；-TCR基因轉(zhuǎn)導(dǎo)：采用慢病毒載體（lentivirus）或逆轉(zhuǎn)錄病毒載體（retrovirus）將α、β鏈TCR基因?qū)隩細(xì)胞，慢病毒具有整合基因組、長期表達(dá)的優(yōu)勢，是目前臨床主流載體；-體外擴(kuò)增與質(zhì)控：在含IL-2、IL-7、IL-15的細(xì)胞因子體系中擴(kuò)增TCR-T細(xì)胞7-14天，使其數(shù)量達(dá)10^10-10^11個（回輸所需劑量）。質(zhì)控指標(biāo)包括：TCR轉(zhuǎn)導(dǎo)效率（流式細(xì)胞術(shù)檢測，＞30%）、細(xì)胞活性（臺盼藍(lán)染色，＞95%）、無菌檢測（細(xì)菌、真菌、支原體）、內(nèi)毒素檢測（＜5EU/kg）。臨床輸注與療效監(jiān)測1.預(yù)處理方案：輸注前3-5天給予患者氟達(dá)拉濱（30mg/m2/d）和環(huán)磷酰胺（300mg/m2/d）化療，旨在清除內(nèi)源性淋巴細(xì)胞，為TCR-T細(xì)胞提供“生存空間”（homeostaticspace），同時(shí)增強(qiáng)其擴(kuò)增與浸潤能力。2.細(xì)胞輸注：采用靜脈輸注方式，輸注前給予抗組胺藥（如苯海拉明）和糖皮質(zhì)激素（如地塞米松）預(yù)防過敏反應(yīng)；輸注過程中密切監(jiān)測生命體征，細(xì)胞輸注速度從1×10^6cells/kg開始，逐漸增加至目標(biāo)劑量（通常為1-10×10^7cells/kg）。臨床輸注與療效監(jiān)測3.療效與安全性監(jiān)測：-療效評估：輸注后每4周進(jìn)行影像學(xué)檢查（CT/MRI），根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評估腫瘤反應(yīng)；通過流式細(xì)胞術(shù)檢測外周血中TCR-T細(xì)胞的比例（persistencetime），監(jiān)測細(xì)胞在體內(nèi)的存活時(shí)間；通過qPCR檢測TCR基因拷貝數(shù)，評估細(xì)胞擴(kuò)增水平。-安全性監(jiān)測：密切觀察irAE癥狀（如發(fā)熱、皮疹、腹瀉、肝功能異常、心肌炎等），定期檢測血常規(guī)、生化指標(biāo)、炎癥因子（如IL-6、IFN-γ）；若出現(xiàn)3級以上irAE，立即給予糖皮質(zhì)激素沖擊治療（甲潑尼龍1-2mg/kg/d），必要時(shí)聯(lián)合英夫利西單抗（抗TNF-α抗體）或托珠單抗（抗IL-6R抗體）。04挑戰(zhàn)與展望：個體化TCR-T方案的臨床轉(zhuǎn)化瓶頸與突破方向挑戰(zhàn)與展望：個體化TCR-T方案的臨床轉(zhuǎn)化瓶頸與突破方向盡管基于HLA分型的個體化TCR-T方案展現(xiàn)出巨大潛力，但其從實(shí)驗(yàn)室走向臨床仍面臨諸多挑戰(zhàn)：技術(shù)層面的復(fù)雜性、成本高昂、制備周期長，以及生物學(xué)層面的腫瘤異質(zhì)性、免疫微環(huán)境抑制等問題，亟需通過技術(shù)創(chuàng)新與多學(xué)科協(xié)作解決。當(dāng)前面臨的主要挑戰(zhàn)1.技術(shù)復(fù)雜性與標(biāo)準(zhǔn)化難題：-高分辨率HLA分型、抗原肽預(yù)測、TCR篩選等環(huán)節(jié)涉及多組學(xué)數(shù)據(jù)整合與復(fù)雜實(shí)驗(yàn)操作，不同實(shí)驗(yàn)室間的流程與質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，導(dǎo)致產(chǎn)品批次間差異大。例如，不同NGS平臺的HLA分型結(jié)果可能存在“等位基因歧義”（ambiguity），需通過Sanger測序或長讀長測序（PacBio）進(jìn)一步驗(yàn)證。-TCR篩選的“低通量”問題：傳統(tǒng)tetramer分選一次僅能篩選一種pHLA特異性TCR，而腫瘤抗原的異質(zhì)性（如腫瘤細(xì)胞可能表達(dá)多個突變抗原）要求篩選多特異性TCR，當(dāng)前技術(shù)難以滿足。當(dāng)前面臨的主要挑戰(zhàn)2.成本與可及性障礙：-個體化TCR-T方案的單例制備成本高達(dá)30-50萬美元（包括基因測序、細(xì)胞制備、質(zhì)控檢測等），遠(yuǎn)超普通患者承受能力；-制備周期長達(dá)4-8周，對于快速進(jìn)展期腫瘤患者，可能錯失治療窗口。3.生物學(xué)瓶頸：-腫瘤異質(zhì)性：腫瘤細(xì)胞間存在抗原表達(dá)差異（antigenlossvariants），TCR-T細(xì)胞可能僅清除表達(dá)靶抗原的腫瘤細(xì)胞亞群，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)；-免疫微環(huán)境抑制：腫瘤微環(huán)境中的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）、髓系來源抑制細(xì)胞（MDSC）、PD-L1高表達(dá)等，可抑制TCR-T細(xì)胞的激活與功能；-HLA-I類分子下調(diào)：部分腫瘤細(xì)胞通過基因突變（如β2M缺失）或表觀遺傳沉默下調(diào)HLAI類分子表達(dá)，逃避TCR-T細(xì)胞識別。未來突破方向與策略1.技術(shù)創(chuàng)新驅(qū)動效率提升：-AI輔助的HLA分型與抗原肽預(yù)測：利用深度學(xué)習(xí)模型（如Transformer、圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)）整合基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組數(shù)據(jù)，提高HLA分型的準(zhǔn)確率（尤其對罕見等位基因）和抗原肽預(yù)測的特異性；例如，DeepMHC模型通過預(yù)測肽段與HLA分子的結(jié)合親和力與T細(xì)胞受體相互作用，已將候選肽段的篩選準(zhǔn)確率提升至85%以上。-高通量TCR篩選平臺：開發(fā)基于CRISPR-Cas9的TCR篩選系統(tǒng)（如CRISPR激活/抑制文庫），通過同時(shí)調(diào)控多個TCR基因，篩選高親和力、廣譜性（識別多個抗原肽）TCR；或利用微流控芯片（如Drop-seq）實(shí)現(xiàn)單細(xì)胞水平的高通量TCR功能篩選。未來突破方向與策略-通用型TCR-T（off-the-shelfTCR-T）開發(fā)：通過基因編輯（如CRISPR-Cas9敲除T細(xì)胞內(nèi)源性TCRα/β鏈和HLAI/II類分子）構(gòu)建“通用型”TCR-T細(xì)胞，解決個體化制備周期長、成本高的問題；例如，Allogene公司開發(fā)的ALLO-TCR-T產(chǎn)品（敲除TRAC、B2M、CIITA基因）已進(jìn)入臨床I期試驗(yàn)。2.聯(lián)合治療策略克服微環(huán)境抑制：-TCR-T與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）聯(lián)合：如抗PD-1/PD-L1抗體可解除腫瘤微環(huán)境對TCR-T細(xì)胞的抑制，臨床試驗(yàn)顯示，TCR-T聯(lián)合帕博利珠單抗治療黑色素瘤的ORR達(dá)60%，顯著