2026年胃癌臨床實(shí)踐指南更新要點(diǎn)解讀（全文）美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）每年都會(huì)根據(jù)新出現(xiàn)的臨床試驗(yàn)結(jié)果和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)對惡性腫瘤的臨床實(shí)踐指南適時(shí)進(jìn)行更新，并發(fā)布不同版本，其更新速度之及時(shí)、收錄證據(jù)之全面，提供信息之完整，遠(yuǎn)超其他各國的治療指南和專家共識。同時(shí)，不斷進(jìn)行糾錯(cuò)和調(diào)整也充分體現(xiàn)了其尊重客觀試驗(yàn)結(jié)果、不盲從權(quán)威、不做主觀臆斷的科學(xué)精神。2024年3月7日，2024年第一版《胃癌臨床實(shí)踐指南》（以下簡稱NCCN指南）發(fā)布，其中對于早期胃癌的內(nèi)鏡治療、二代測序、胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的診療、系統(tǒng)治療方案和術(shù)后營養(yǎng)缺乏監(jiān)測等方面作出了更新。本文將對該版指南中的主要更新內(nèi)容變化和相關(guān)臨床試驗(yàn)結(jié)果并加以解讀和分析，以期把握胃癌診療的現(xiàn)狀和最新進(jìn)展。1首次增加了早期胃腺癌內(nèi)鏡治療的流程隨著早期胃癌（earlygastriccancer，EGC）檢出率的逐年升高，原在東亞地區(qū)較為普遍接受的內(nèi)鏡治療理念和技術(shù)也逐漸為歐美學(xué)者所適應(yīng)和接受，各版日本《胃癌治療指南》的更新也為此發(fā)揮了積極推動(dòng)作用，而美國和歐洲胃腸內(nèi)鏡協(xié)會(huì)也在近年相繼發(fā)布了內(nèi)鏡黏膜下切除（endoscopicsubmucosaldissection，ESD）的治療指南［1-2］，因此，NCCN指南也與時(shí)俱進(jìn)地首次增加了早期胃腺癌的內(nèi)鏡治療路徑，指出首先需對EGC進(jìn)行內(nèi)鏡的評估和活檢，基于組織學(xué)類型進(jìn)行分層，如分化較差或彌漫型，則屬于非適宜內(nèi)鏡治療的EGC而建議接受胃切除手術(shù)，反之則建議內(nèi)鏡治療（優(yōu)選ESD），術(shù)后由胃腸病理專業(yè)的病理科醫(yī)師進(jìn)行治愈性切除評估，其中治愈性切除是指黏膜下層浸潤＜500μm、非低分化或未分化類型、無淋巴及脈管浸潤。隨后基于術(shù)后完整詳盡的病理評估選擇是否需要外科補(bǔ)救手術(shù)、系統(tǒng)治療或隨訪。同時(shí)，在內(nèi)鏡檢查的概述中刪去了“盡管部分內(nèi)鏡檢查可以在無麻醉的情況下進(jìn)行，但大部分是在由內(nèi)鏡醫(yī)師或助理護(hù)士實(shí)施的清醒鎮(zhèn)靜下進(jìn)行，或由內(nèi)鏡醫(yī)師、護(hù)士、麻醉護(hù)士或麻醉醫(yī)師實(shí)施的更深度麻醉（麻醉監(jiān)測管理），部分在內(nèi)鏡檢查期間有吸入風(fēng)險(xiǎn)者可能需要全身麻醉”，在診斷中則刪去了“細(xì)胞學(xué)刷片或灌洗在最初診斷時(shí)往往不夠的，但當(dāng)活檢無法診斷時(shí)，則可以用于確認(rèn)癌癥的存在”的闡述。盡管NCCN指南對于內(nèi)鏡治療相關(guān)內(nèi)容的篇幅有所增加，但與日本胃癌內(nèi)鏡治療指南相比［3］，無論在治療前評估和適應(yīng)證的規(guī)定，還是治愈性切除判斷和追加治療的策略，都略顯簡單和粗糙，究其主要原因，仍與歐美國家內(nèi)鏡治療總體例數(shù)偏少、病理診斷的差異、內(nèi)鏡治療技術(shù)和理念的欠缺密切相關(guān)，相信未來NCCN指南也會(huì)基于歐美的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的逐漸積累而不斷優(yōu)化和完善相關(guān)內(nèi)容。2更加重視以二代測序?yàn)榇淼男滦头肿硬±頇z測手段新版NCCN指南在胃癌診療的臨床路徑中，將原來的二代測序（next-generationsequencing，NGS）從“可以被考慮”修改為“應(yīng)該被考慮”，并指出如果可用的組織有限，或者病人無法接受傳統(tǒng)的組織活檢，則單個(gè)生物標(biāo)記物的連續(xù)檢測/有限的分子診斷組套檢測將耗盡樣本。在上述情況下或根據(jù)治療醫(yī)師的判斷，應(yīng)考慮在臨床檢驗(yàn)改進(jìn)修正計(jì)劃批準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室中通過經(jīng)過驗(yàn)證的NGS分析進(jìn)行全面的基因組分析。檢測的生物標(biāo)記物也以清單形式列出，主要包括：人表皮生長因子受體2（HER2）過表達(dá)/擴(kuò)增、免疫組化程序性死亡配體1（PD-L1）表達(dá)情況、微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatelliteinstability，MSI）、腫瘤突變負(fù)荷（tumormutationburden，TMB）、NTRK基因融合、RET基因融合和BRAFV600E突變。同時(shí)，診斷檢查的腳注增加“腫瘤Epstein-Barr病毒（Epstein-Barrvirus，EBV）狀態(tài)正逐漸成為胃癌個(gè)體化治療策略中的潛在生物標(biāo)記物，但目前尚未推薦用于臨床診療。但如果腫瘤形態(tài)上存在明顯的淋巴樣基質(zhì)，則應(yīng)進(jìn)行EBV檢測”。從NCCN指南更新內(nèi)容來看，關(guān)注新檢測手段的應(yīng)用和免疫或靶向治療相關(guān)的生物標(biāo)記物已成為重點(diǎn)，而這也成為近年來惡性腫瘤精準(zhǔn)治療的熱點(diǎn)和趨勢。2024年中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤精準(zhǔn)治療專業(yè)委員會(huì)發(fā)布了《二代測序技術(shù)在消化系統(tǒng)腫瘤臨床應(yīng)用的中國專家共識》［4］，其中還增加了FGFR2擴(kuò)增、MET擴(kuò)增、EGFR擴(kuò)增和PIK3CA變異等胃癌潛在治療靶點(diǎn)的生物標(biāo)記物并給予不同的推薦度，但在中國等發(fā)展中國家和地區(qū)的臨床應(yīng)用中NGS仍然存在價(jià)格昂貴、質(zhì)量控制不穩(wěn)定、性能驗(yàn)證敏感度不足及臨床評價(jià)是否符合國內(nèi)外權(quán)威實(shí)驗(yàn)室認(rèn)證等實(shí)際問題，也給NGS的全面推行和廣泛開展帶來不小的難度和挑戰(zhàn)。但盡管如此，胃癌自身異質(zhì)性所決定的必須通過精準(zhǔn)檢測進(jìn)而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療的理念和思路已逐漸成為共識和今后的趨勢。3增加針對胃癌單一腹膜轉(zhuǎn)移的臨床路徑腹膜轉(zhuǎn)移是胃癌病人較為常見的轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)模式，約20%的胃癌病人在術(shù)前或術(shù)中診斷有腹膜轉(zhuǎn)移，在新版NCCN指南中，以較大的篇幅增加了胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的診療策略，尤其體現(xiàn)在胃癌診療的臨床路徑中，單獨(dú)增加了“胃癌單一腹膜轉(zhuǎn)移”的診療路徑（圖1）。其中的要點(diǎn)包括：（1）強(qiáng)調(diào)在路徑中主要針對胃癌單一腹膜轉(zhuǎn)移或腹腔細(xì)胞學(xué)檢測陽性者，必須通過包括胸、腹、盆腔的增強(qiáng)CT、診斷性腹腔鏡檢查、PET或PET-CT和病理學(xué)結(jié)果明確和排除其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的情況。（2）必須接受不少于6個(gè)月的系統(tǒng)治療，隨后再次評估和分期，通過診斷性腹腔鏡探查實(shí)施腹腔積液或腹腔灌洗液細(xì)胞學(xué)檢查以及腹膜癌指數(shù)（peritonealcarcinomatosisindex，PCI）的評估，必要時(shí)重復(fù)活檢，也可以考慮再行上消化道內(nèi)鏡檢查。（3）根據(jù)再次探查后的PCI以及疾病有無進(jìn)展采用不同的治療策略：如PCI＞10或疾病出現(xiàn)進(jìn)展以及腹膜外轉(zhuǎn)移，則進(jìn)入后線系統(tǒng)治療或最佳支持治療，亦可參加臨床試驗(yàn)；如PCI≤10、疾病穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)且無腹膜外轉(zhuǎn)移，經(jīng)過多學(xué)科會(huì)診后預(yù)計(jì)可實(shí)現(xiàn)完全細(xì)胞減滅，則可以采用細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductivesurgery，CRS）加胃切除聯(lián)合腹腔內(nèi)化療（intraperitonealchemotherapy，IC）、腹腔熱灌注化療（hyperthermicintraperitonealchemotherapy，HIPEC）或腹腔加壓霧化化療（pressurizedintraperitonealaerosolizedchemotherapy，PIPAC）的治療模式，也可以繼續(xù)系統(tǒng)治療或參加臨床試驗(yàn)，如預(yù)計(jì)無法實(shí)現(xiàn)，則繼續(xù)系統(tǒng)治療或參加臨床試驗(yàn)。由于IC、HIPEC、PIPAC均屬于外科治療范疇，因此，在NCCN指南的可切除腫瘤手術(shù)原則部分也增加了相關(guān)說明，主要內(nèi)容包括在現(xiàn)階段上述3種治療方法的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)有限，大多屬于病案報(bào)告或小樣本研究，并無隨機(jī)對照研究證實(shí)其有效性，但在經(jīng)過仔細(xì)篩選后且腫瘤負(fù)荷較低的病人中確實(shí)取得一定效果，因此，實(shí)施前必須經(jīng)過多學(xué)科討論。作為一種治療方式其適應(yīng)證僅限于單一腹膜轉(zhuǎn)移的胃癌病人，而預(yù)防性IC/HIPEC/PIPAC對于尚未發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移病人則仍屬于探索性研究僅推薦在臨床試驗(yàn)中實(shí)施。腹膜轉(zhuǎn)移是晚期胃癌治療中的臨床難點(diǎn)和痛點(diǎn)，也成為近年來胃癌的研究熱點(diǎn)，中國抗癌協(xié)會(huì)胃癌專業(yè)委員會(huì)早在2017年就組織國內(nèi)胃癌領(lǐng)域有著豐富腹膜轉(zhuǎn)移診療經(jīng)驗(yàn)的專家編寫了《胃癌腹膜轉(zhuǎn)移防治中國專家共識》［5］并在2023年進(jìn)行了更新，對于胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的定義、分類、高危因素、診斷和預(yù)測、程度評估、預(yù)防、治療及并發(fā)癥處理等方面進(jìn)行了共識的修訂［6］。尤其在《胃癌腹膜轉(zhuǎn)移診治中國專家共識（2023版）》中對于預(yù)防性和治療性的HIPEC或腹腔常溫灌注化療均有不同程度的推薦，通過系統(tǒng)治療后有效者（PCI＜6）者，亦可考慮切除原發(fā)灶并行CRS加HIPEC也成為更新的內(nèi)容之一［6］。同時(shí)，國內(nèi)學(xué)者也研發(fā)了中國HIPEC技術(shù)，建立了高精度、大容量、持續(xù)循環(huán)、恒溫灌注的方法并制定了技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)［7］。對比NCCN指南與國內(nèi)專家共識不難看出，歐美國家和我國在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的診斷方式和標(biāo)準(zhǔn)上基本保持一致，并強(qiáng)調(diào)診斷性腹腔鏡探查、規(guī)范腹腔游離癌細(xì)胞檢查和PCI評分的重要性，但在治療手段中則存在一定差異，尤其是NCCN指南中對于CRS加胃切除聯(lián)合IC/HIPEC/PAPAC建議可以在低PCI評分（≤10分）預(yù)計(jì)可實(shí)現(xiàn)完全細(xì)胞減滅病人中實(shí)施，與國內(nèi)專家共識要求的PCI＜6仍有所不同，凸顯歐美學(xué)者對于CRS的青睞。而國內(nèi)學(xué)者則重點(diǎn)關(guān)注預(yù)防性HIPEC，提出基于局部進(jìn)展期胃癌D2根治術(shù)后和對BorrmannⅢ和Ⅳ型的局部進(jìn)展期胃癌實(shí)施預(yù)防性HIPEC可以顯著提高5年生存率的研究結(jié)果，對于腹膜轉(zhuǎn)移高危者，可考慮術(shù)中或術(shù)后早期預(yù)防性應(yīng)用包括HIPEC或腹腔常溫灌注化療，且獲得了較高的專家組贊同率［6］。筆者曾在意大利維羅納大學(xué)附屬醫(yī)院訪學(xué)，也曾多次參與腹膜轉(zhuǎn)移癌的CRS加HIPEC手術(shù)，結(jié)合自身經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為在現(xiàn)階段CRS加HIPEC在國內(nèi)尚未廣泛開展的原因主要包括：（1）CRS由于需要實(shí)施全部腹膜轉(zhuǎn)移瘤的切除，往往涉及多個(gè)空腔臟器的切除和消化道重建，手術(shù)操作較單純的胃癌根治術(shù)更為復(fù)雜，手術(shù)時(shí)間也更長，而HIPEC的腹腔化療時(shí)間一般要求1.0~1.5h，因此,總的手術(shù)時(shí)間一般要＞5~6h甚至更長，每天能完成的手術(shù)例數(shù)有限，且仍有較高的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，在國內(nèi)胃癌病例資源豐富、手術(shù)體量較大中心開展時(shí)存在人力、物力、精力巨大投入的實(shí)際困難，而在基層醫(yī)院開展則存在較大的技術(shù)瓶頸和安全隱患。（2）胃癌的腹膜轉(zhuǎn)移和婦科惡性腫瘤、腹膜假黏液瘤、結(jié)直腸癌的腹膜轉(zhuǎn)移均有所不同，往往同時(shí)伴隨其他部位的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或超過D2淋巴結(jié)清掃范圍外的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此，能真正實(shí)施CRS加HIPEC的病人例數(shù)極為有限。（3）HIPEC由于需要超過正常體溫的溫?zé)峁嘧ⅲ垡话阋螅?3±0.1）℃］，因此，基本是在術(shù)中病人處于麻醉狀態(tài)下實(shí)施，在清醒狀態(tài)下實(shí)施病人往往無法耐受，故而治療次數(shù)十分有限。術(shù)后的使用則涉及到場地設(shè)備條件、一次性耗材費(fèi)用、操作要求、質(zhì)量控制、人員資質(zhì)、住院天數(shù)、人力資源等一系列客觀條件的限制和困難。（4）HIPEC的化療藥物選擇仍然存在一定爭議，包括鉑類、紫杉醇類、絲裂霉素等，孰優(yōu)孰劣缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此，對于IC/HIPEC/PIPAC以及聯(lián)合CRS，仍然需要非常慎重選擇，并在多學(xué)科討論后選擇性實(shí)施，同時(shí)也需要設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、符合現(xiàn)行治療標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步證實(shí)其在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移中的價(jià)值。4優(yōu)化和調(diào)整圍手術(shù)期免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療周期盡管免疫治療或免疫聯(lián)合化療在胃癌圍手術(shù)期治療中仍然因?yàn)槿狈Υ_切的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚未得到肯定，但針對免疫治療可能獲益人群（尤其是dMMR/MSI-H）實(shí)施圍手術(shù)期治療已經(jīng)成為臨床應(yīng)用的基本共識。GERCORNEONIPIGA試驗(yàn)采用納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗作為局部進(jìn)展期可切除dMMR/MSI-H胃或食管胃結(jié)合部腺癌的新輔助治療，主要研究終點(diǎn)為病例完全緩解（pathologicalcompleteresponse，pCR）率，入組32例，共有29例完成手術(shù)且均實(shí)現(xiàn)R0切除，術(shù)后pCR率高達(dá)58.6%［8］。另一項(xiàng)小樣本的單中心Ⅱ期試驗(yàn)則采用帕博利珠單抗單藥作為圍手術(shù)期治療方案，納入35例局部進(jìn)展期dMMR/MSI-H實(shí)體瘤，其中27例為結(jié)直腸癌、1例為非結(jié)直腸癌，在33例可評估病人中，最佳總緩解率為82%，而在接受手術(shù)的17例病人中，pCR率為65%，但本研究中僅納入1例胃癌病人［9］。上述兩項(xiàng)研究結(jié)果均在2023年發(fā)表，2023年NCCN指南中就加入了基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥或兩藥的圍手術(shù)期方案。而在新版NCCN指南中則對部分方案的用藥周期進(jìn)行了調(diào)整，采用納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗作為新輔助治療術(shù)前治療時(shí)間修改為了“不少于12周”，其中納武利尤單抗為每2周240mg靜滴，伊匹木單抗為每6周1mg/kg靜滴；而使用帕博利珠單抗（200mg靜滴每3周）術(shù)前治療時(shí)間也從8周延長為“不少于12周”。上述兩項(xiàng)NCCN指南的修改基本都是基于臨床研究方案的實(shí)際執(zhí)行情況，同時(shí)也將所有免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥或兩藥作為新輔助治療的時(shí)間統(tǒng)一為12周，充分表明免疫治療需兼顧療效和安全性。而目前這些臨床研究樣本量較小、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級別不高，圍手術(shù)期免疫聯(lián)合化療的方案則在已有的研究中尚未獲得陽性結(jié)果［10］，因此，胃癌圍手術(shù)期免疫治療仍然道阻且長，也等待著更多的探索和實(shí)踐。5精準(zhǔn)修訂晚期胃癌的系統(tǒng)治療方案針對不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃癌系統(tǒng)治療中，當(dāng)HER2過表達(dá)陰性時(shí)，在一線治療的優(yōu)先方案中使用FP方案（氟尿嘧啶加順鉑）或CAPOX方案（卡培他濱加奧沙利鉑）聯(lián)合帕博利珠單抗中增加了PD-L1的聯(lián)合陽性分?jǐn)?shù)（combinedpositivescore，CPS）≥1的限定，其中當(dāng)PD-L1的CPS≥10為1類推薦，PD-L1的CPS為1至＜10時(shí)則為2B類推薦。該修訂來自一項(xiàng)全球多中心雙盲隨機(jī)對照Ⅲ期試驗(yàn)KEYNOTE-859的期中分析［11］，試驗(yàn)旨在比較帕博利珠單抗聯(lián)合FP或CAPOX方案化療和單純化療在未經(jīng)治療的HER2陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃或食管胃結(jié)合部腺癌中的療效，其中化療方案由研究者自行選擇，主要研究終點(diǎn)是總生存期（overallsurvival，OS），次要研究終點(diǎn)則包括無進(jìn)展生存期、客觀緩解率、緩解持續(xù)時(shí)間和安全性。結(jié)果顯示，在治療意向人群中帕博利珠單抗聯(lián)合化療的中位OS優(yōu)于單純化療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（12.9個(gè)月vs.11.5個(gè)月，HR=0.78，P＜0.0001），在PD-L1的CPS≥1和≥10的亞組中也有類似的結(jié)果?；诖搜芯拷Y(jié)果在2023年11月和12月，美國食品藥品監(jiān)督管理局和中國國家藥品監(jiān)督管理局先后批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合氟嘧啶和鉑類化療用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陰性胃或胃食管交界處腺癌的一線治療，這也充分體現(xiàn)了晚期胃癌系統(tǒng)治療方案多樣化的趨勢，而在治療人群的選擇上則趨于精準(zhǔn)化。6術(shù)后隨訪中對營養(yǎng)缺乏的監(jiān)測更為重視在術(shù)后隨訪和監(jiān)測過程中，NCCN指南對于接受外科手術(shù)切除的營養(yǎng)缺乏監(jiān)測更趨細(xì)化，從以往的僅羅列了“維生素B12和鐵”到新版中增加腳注，明確“應(yīng)通過適合的執(zhí)業(yè)醫(yī)師或?qū)？漆t(yī)師進(jìn)行隨訪，以終身監(jiān)測和管理潛在的胃切除術(shù)后營養(yǎng)并發(fā)癥，可能包括但不僅限于維生素B12、鐵、鋅、鈣和維生素D的缺乏。同時(shí)，常規(guī)補(bǔ)充每日所需的多種維生素和礦物質(zhì)復(fù)合劑、維生素B12、鈣和維生素D”。在隨訪部分對于營養(yǎng)缺乏相關(guān)的遠(yuǎn)期并發(fā)癥的處理中也進(jìn)行了細(xì)節(jié)上的修改，主要包括：（1）維生素B12的補(bǔ)充可依據(jù)當(dāng)?shù)亓?xí)慣性給藥途徑和監(jiān)測血清水平來執(zhí)行，并將維生素B12血清水平監(jiān)測周期統(tǒng)一為在非腸外途徑補(bǔ)充的情況下，至少每6個(gè)月復(fù)查1次。（2）口服或靜脈補(bǔ)鐵應(yīng)該根據(jù)臨床實(shí)際需求和依據(jù)當(dāng)?shù)亓?xí)慣。（3）其他微量營養(yǎng)的缺乏可通過每天補(bǔ)充多種維生素和礦物質(zhì)的復(fù)合制劑并在監(jiān)測血清水平下實(shí)施，包括維生素A、C、E和D，葉酸，硫胺素，以及鎂、鋅、硒、銅和鐵等礦物質(zhì)元素。（