氫溴酸伏硫西汀，英文名稱：VortioxetineHydrobromide，別名是氫溴酸沃替西汀，中文化學(xué)名叫做1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌嗪氫溴酸鹽。分子式：C18H23BrN2S，分子量：379.36。結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1。圖1氫溴酸伏硫西汀結(jié)構(gòu)式氫溴酸伏硫西汀是一種強(qiáng)效的5-色胺再攝取抑制劑REF_Ref72836125\r\h[12]，通過(guò)受體活性調(diào)節(jié)和轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制的雙重作用機(jī)制發(fā)揮抗抑郁作用。與其他的5-色胺再攝取抑制劑相比，氫溴酸伏硫西汀有較高的選擇性，對(duì)去甲腎上腺素和多巴胺能神經(jīng)元幾乎沒(méi)有影響，對(duì)成人抑郁癥的治療具有良好的有效性和安全性REF_Ref72836125\r\h[12]，且不易產(chǎn)生耐受性。氫溴酸伏硫西汀常見(jiàn)的不良反應(yīng)為惡心、便秘及嘔吐REF_Ref72167275\r\h[5]。禁忌：對(duì)氫溴酸伏硫西汀過(guò)敏的患者禁用，禁止與非選擇性單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）或選擇性單胺氧化酶A(MAO-A)抑制劑聯(lián)用。氫溴酸伏硫西汀是由丹麥靈北制藥公司和日本武田制藥公司聯(lián)合研發(fā)，片劑于2013年9月30美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，商品名：Brintellix；氫溴酸伏硫西汀片劑于2017年11月21日在中國(guó)獲批上市，商品名：心悅達(dá)。研究表明，患者經(jīng)過(guò)氫溴酸伏硫西汀治療后，其抑郁癥狀得到明顯緩解，與文拉法辛相比，不易產(chǎn)生耐受性，并且較少產(chǎn)生性功能障礙方面的副作用。另外還有臨床研究對(duì)氫溴酸伏硫西汀與阿戈美拉汀進(jìn)行了比較，結(jié)果表明氫溴酸伏硫西汀西汀對(duì)重度抑郁癥的療效明顯，顯著優(yōu)于阿戈美拉汀REF_Ref72167275\r\h[5]，且安全性和有效性良好。因?yàn)闅滗逅岱蛭魍〉陌踩院陀行粤己?，且不易產(chǎn)生耐受性，它在抑郁癥的治療中越來(lái)越受重視，在抗抑郁藥物市場(chǎng)的占比逐年上升。在原研商的制備方法專利中，公開(kāi)了一種伏硫西汀的制備方法，以2，4-二甲基苯硫酚、鄰溴碘苯和哌嗪為底物，依次進(jìn)行兩次鈀催化的烏爾曼反應(yīng)（Buchwald-Hartwig偶聯(lián)）制備，具體見(jiàn)圖2。圖2氫溴酸伏硫西汀結(jié)構(gòu)式目前該路線為主流的合成路線，操作簡(jiǎn)單，無(wú)復(fù)雜反應(yīng)，未使用毒性試劑，可操作性強(qiáng)，不足之處在于路線中的2個(gè)中間體均為液體，無(wú)法用常規(guī)方法純化，兩步反應(yīng)多采用一鍋法完成，不利于中間體的控制；底物2,4-二甲基苯硫酚受限于其特殊氣味和環(huán)保壓力，供應(yīng)商較少；鄰溴碘苯雖具有較高的活性和選擇性，但成本較高；兩步反應(yīng)均為鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)品中的鈀殘留風(fēng)險(xiǎn)較大。目前的專利、文獻(xiàn)基本都針對(duì)原研路線的上述問(wèn)題，進(jìn)行新路線的開(kāi)發(fā)或改良，主要?dú)w納為以下三類：針對(duì)原研路線中使用的催化條件（例如鈀催化劑的規(guī)避等）、雜質(zhì)體系（如哌嗪雙偶聯(lián)雜質(zhì)）、成本（考慮到苯硫酚和鄰溴碘苯成本較高）等問(wèn)題進(jìn)行優(yōu)化：采用二茂鐵和鄰二氯苯絡(luò)合后，分別于哌嗪和苯硫酚結(jié)構(gòu)偶聯(lián)，避免了鈀催化劑的使用，但引入了鐵和鋁，該工藝最大的特點(diǎn)在于產(chǎn)品需要經(jīng)解絡(luò)合脫去茂鐵基團(tuán)，需要特殊的設(shè)備和操作，后續(xù)實(shí)施工業(yè)化的難度較大。采用叔丁氧羰基（Boc）保護(hù)的哌嗪進(jìn)行反應(yīng)，游離堿的性狀由液態(tài)變?yōu)楣虘B(tài)，具有進(jìn)一步純化的可能性，但單Boc保護(hù)的哌嗪供應(yīng)商較少。采用乙二醇、磷酸鉀、碘化亞銅催化C-S偶聯(lián)反應(yīng)，可行性較低。采用甲基哌嗪進(jìn)行反應(yīng)，后加氯甲酸芐酯轉(zhuǎn)為芐氧羰基（Cbz）保護(hù)后脫去，該路線僅具有理論的可行性，且氯甲酸芐酯的使用增加了基毒雜質(zhì)的種類。采用Cbz保護(hù)的哌嗪進(jìn)行反應(yīng)，后加叔丁醇轉(zhuǎn)為Boc保護(hù)，中間體的性狀由液態(tài)變?yōu)楣虘B(tài)，具有進(jìn)一步純化的可能性；同時(shí)，成鹽解鹽也是該品種的一種純化思路。改進(jìn)原研路線，采用乙?；谋搅蚍雍虰oc保護(hù)的哌嗪進(jìn)行反應(yīng)，意在解決苯硫酚氣味難聞和哌嗪雙偶聯(lián)概率大的問(wèn)題，但以上兩種供應(yīng)商較少，無(wú)法實(shí)現(xiàn)。采用將苯硫醚氧化為砜或亞砜獲取了固態(tài)的中間體，增加了中間體的可控性，但從原子利用率的角度考慮不經(jīng)濟(jì)，同時(shí)后續(xù)要經(jīng)紅鋁還原亞砜或砜獲取伏硫西汀，增加了工藝難度。鄰溴碘苯為原研路線中的重要起始物料，活性較高，不同位置的鹵素取代使其在偶聯(lián)反應(yīng)中表現(xiàn)出較高的活性，但相對(duì)于其他鄰位取代苯成本較高，現(xiàn)有技術(shù)對(duì)底物鄰二取代苯的取代基進(jìn)行改良。不同種類的二取代苯現(xiàn)匯總見(jiàn)表1。表1序號(hào)取代苯種類風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估1使用鄰二氟苯完成兩步偶聯(lián)反應(yīng)，第一步為二甲基乙酰胺（DMA）/碳酸銫在140℃反應(yīng)，第二步為雙（三甲基硅基）胺基鋰（LiHMDS）/四氫呋喃（THF）在80℃反應(yīng)，2步反應(yīng)可行性存疑，且第一步反應(yīng)需要超高溫條件，也存在二偶聯(lián)的可能。2原研商提出，為避免C-N偶聯(lián)雜質(zhì)的產(chǎn)生，采用二甲基碘苯，鄰溴苯硫酚和哌嗪進(jìn)行一鍋法反應(yīng)，具有一定可行性，但一鍋法可能導(dǎo)致雜質(zhì)體系復(fù)雜化。3考慮到鄰溴碘苯成本較高，考慮變更為鄰鹵氯苯，但氯的活性低于溴和碘，反應(yīng)難易程度未知，需要通過(guò)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。4文獻(xiàn)中公開(kāi)的偶聯(lián)反應(yīng)條件為二甲基亞砜/碘化亞銅/碳酸鉀/100℃，避免了鈀催化劑的使用，且鄰二溴苯相較鄰溴碘苯成本更低，但兩個(gè)位點(diǎn)不存在選擇性，大概率產(chǎn)生二偶聯(lián)產(chǎn)物。5該路線的特點(diǎn)在于使用鄰硝基鹵代苯，解決了選擇性問(wèn)題，同時(shí)采用重氮化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了苯環(huán)和苯硫酚的對(duì)接，避免了鈀催化劑的使用，但是可能引入硝基苯和亞硝胺類雜質(zhì)，且桑德邁爾反應(yīng)（Sandermayer）反應(yīng)屬于危險(xiǎn)反應(yīng)，且轉(zhuǎn)化率和雜質(zhì)產(chǎn)生情況未知。6此方法特點(diǎn)在于使用取代苯酚作為配體，提高碘化亞銅的活性，催化鹵代苯與哌嗪的偶聯(lián)，可行性存疑，使用氟化物，活性更低。7使用苯并噻唑水解制備鄰氨基苯硫酚，該反應(yīng)需要在通催化下，170℃以上反應(yīng)，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。8文獻(xiàn)使用鄰鹵苯胺和黃原酸乙酯鉀鹽反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體，再與2,4-二甲基鹵苯偶聯(lián)，路線較長(zhǎng)，有引入苯胺、亞硝酸鹽、對(duì)甲苯磺酸酯類基毒雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。原研路線采用鹵代苯和哌嗪的Buchwald-Hartwig偶聯(lián)反應(yīng)，制備伏硫西汀，主流的改進(jìn)思路為利用苯胺結(jié)構(gòu)和二取代胺閉環(huán)構(gòu)建哌嗪結(jié)構(gòu)，或改為氨基和各類鹵代烴、酯的取代反應(yīng)，避免最后一步使用鈀催化劑，這是最常見(jiàn)的伏硫西汀改良路線的思路。按照此方法設(shè)計(jì)的合成路線見(jiàn)表2。序號(hào)哌嗪構(gòu)建方式風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估1最后一步使用具有苯胺和氮芥警示結(jié)構(gòu)的原料，殘留風(fēng)險(xiǎn)較大；氨基由硝基還原得到，引入氫化步驟2苯胺、氯乙酰氯、乙醇胺構(gòu)建哌嗪結(jié)構(gòu)僅供參考，無(wú)實(shí)際意義3利用內(nèi)酯的氨基先制備內(nèi)酰胺，再還原為哌嗪；使用硼氫化鈉還原酰胺比較困難，而且反應(yīng)中內(nèi)酰胺可能水解為其他雜質(zhì)，且具有成鹽特性，不易清除；采用四氯化鈦、三乙基硅烷還原，較難實(shí)現(xiàn)；通過(guò)Boc-亞胺基二乙酸實(shí)現(xiàn)該轉(zhuǎn)化，再用硼烷二甲硫醚還原4最后一步使用具有苯胺和對(duì)甲苯磺酸酯警示結(jié)構(gòu)的原料，基毒雜質(zhì)殘留風(fēng)險(xiǎn)較大；采用甲磺酸酯，也存在以上風(fēng)險(xiǎn)5僅供參考，無(wú)實(shí)際意義[1]高貴元，黃捷，劉丹，等.抑郁癥的發(fā)病機(jī)制及抗抑郁藥物的研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2021，18(01)：52-55.[2]顧香.抑郁癥的發(fā)病機(jī)制及其治療進(jìn)展研究[J].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志，2017，4(85)：16823-16826.[3]劉雨涵，王婕.抑郁癥發(fā)病機(jī)制及5-羥色胺再攝取抑制藥治療研究進(jìn)展[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2019，19(26)：84-86.[4]王小黨，何麗云，劉艷驕.抗抑郁藥物治療抑郁癥的研究概況[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2018，18(06)：50-53.[5]金傳飛，張英俊，張霽.抗抑郁新藥的研究與開(kāi)發(fā)[J].藥學(xué)進(jìn)展，2016，40(12)：928-937.[6]山肖肖，李樂(lè)華.抗抑郁新藥沃替西汀[J].中國(guó)新藥與臨床雜志，2016，35(05)：330-334.[7]趙桂平，劉文芳，張穎超，等.抗抑郁新藥沃替西汀的藥理與臨床研究[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2015，31(02)：143-145.[8]潘恩.抗抑郁藥物的不良反應(yīng)分析[J].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志，2020，7(46)：128-129.[9]林易瑋，張雨晨，王瀾凝，等.抗抑郁抗焦慮藥物的藥理與臨床[J].實(shí)用藥物與臨床，2020，23(01)：1-4.[10]徐玉峰.新型抗抑郁藥物的不良反應(yīng)與對(duì)策研究[J].心理月刊，2019，14(14)：230.[11]普露桐，朱師禹，彭格，等.新型抗抑郁藥物研究進(jìn)展[J].四川生理科學(xué)雜志，2019，41(02)：14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