(12)發(fā)明專利(10)授權(quán)公告號CN109153661B(65)同一申請的已公布的文獻號(85)PCT國際申請進入國家階段日(86)PCT國際申請的申請數(shù)據(jù)PCT/EP2016/0609052016(87)PCT國際申請的公布數(shù)據(jù)WO2017/194173EN2(73)專利權(quán)人西姆萊斯有限公司地址德國霍爾茨明登(74)專利代理機構(gòu)北京集佳知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司11227專利代理師顧晉偉梁笑權(quán)權(quán)(54)發(fā)明名稱用于純化大麻素化合物的方法本發(fā)明涉及使用模擬移動床色譜純化一種或兩種大麻素化合物的方法，其中在異構(gòu)體雜質(zhì)的總量低于檢測水平的提取物和/或提余物中獲得所述大麻素化合物。特別地，本發(fā)明涉及用于純化通過對映體純合成獲得的大麻二酚、反式-21.一種用于純化反式-(-)-△-9-四氫大麻酚或反式-(-)-△-9-四氫次大麻酚的方法，包括以下步驟：i)提供混合物，所述混合物包含通過對映體純合成獲得的反式-(-)-△-9-四氫大麻酚或反式-(-)-△-9-四氫次大麻酚和一種或更多種其異構(gòu)體、以及任選地一種或更多種另外ii)同時進行以下過程：a)通過進料口將步驟i)的所述混合物連續(xù)進料到模擬移動床色譜設(shè)備中，所述設(shè)備包括至少四個串聯(lián)連接并且包括固定相的柱，和b)通過洗脫劑口將洗脫劑連續(xù)進料到所述設(shè)備中，和c)通過提取物口連續(xù)排出提取物，和d)通過提余物口連續(xù)排出提余物，其中所述提取物或所述提余物分別包含反式-(-)-△-9-四氫大麻酚或反式-(-)-△-9-四氫次大麻酚，并且其中包含反式-(-)-△-9-四氫大麻酚或反式-(-)-△-9-四氫次大麻酚的所述提取物或所述提余物包含總計小于100ppm的步驟i)中存在的反式-(-)-△-9-四氫大麻酚或反式-(-)-△-9-四氫次大麻酚的任何異構(gòu)體。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中包含反式-(-)-△-9-四氫大麻酚或反式-(-)-△-9-四氫次大麻酚的所述提取物或所述提余物包含總計小于70ppm的步驟i)中存在的反式-(-)-△-9-四氫大麻酚或反式-(-)-△-9-四氫次大麻酚的任何異構(gòu)體。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中包含反式-(-)-△-9-四氫大麻酚或反式-(-)-△-9-四氫次大麻酚的所述提取物或所述提余物包含總計小于50ppm的步驟i)中存在的反式-(-)-△-9-四氫大麻酚或反式-(-)-△-9-四氫次大麻酚的任何異構(gòu)體。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，另外包括以下步驟：iii)使包含反式-(-)-△-9-四氫大麻酚或反式-(-)-△-9-四氫次大麻酚的所述提取物或所述提余物經(jīng)受一個、兩個或更多個進一步的萃取步驟，其中步驟iii)中分別獲得的提取物或提余物包含反式-(-)-△-9-四氫大麻酚或反式-(-)-△-9-四氫次大麻酚以及總計小于100ppm的步驟i)中存在的任何另外的有機化合物。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述步驟iii)使用油作為萃取劑。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中步驟iii)中分別獲得的提取物或提余物包含反式-(-)-△-9-四氫大麻酚或反式-(-)-△-9-四氫次大麻酚以及總計小于70ppm的步驟i)中存在的任何另外的有機化合物。7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中步驟iii)中分別獲得的提取物或提余物包含反式-(-)-△-9-四氫大麻酚或反式-(-)-△-9-四氫次大麻酚以及總計小于70ppm的步驟i)中存在的任何另外的有機化合物。8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中步驟iii)中分別獲得的提取物或提余物包含反式-(-)-△-9-四氫大麻酚或反式-(-)-△-9-四氫次大麻酚以及總計小于50ppm的步驟i)中存在的任何另外的有機化合物。9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中步驟iii)中分別獲得的提取物或提余物包含反式-(-)-△-9-四氫大麻酚或反式-(-)-△-9-四氫次大麻酚以及總計小于50ppm的步驟i)中存在的任何另外的有機化合物。310.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項所述的用于純化反式-(-)-△-9-四氫大麻酚的方法，其中步驟i)包括以下步驟：用油橄欖醇酸酯將薄荷二烯醇轉(zhuǎn)化成式(IX)的大麻二酚酸酯，11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中用油橄欖醇酸酯將薄荷二烯醇轉(zhuǎn)化成式(IX)的大麻二酚酸酯以連續(xù)過程進行。12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中步驟i)包括用式HO-X的醇轉(zhuǎn)化式(IX)的大麻二其中X為具有一個、兩個、三個或多于三個羥基的脂族殘基，其中所述脂族殘基X中的C原子的總數(shù)不大于15,并且其中所述脂族殘基為-飽和的或不飽和的以及支化的或非支化的，其中Y不同于X并且被選擇使得在轉(zhuǎn)化期間產(chǎn)生的式HO-Y的醇在1013hPa下比所用的式HO-X的醇在更低的溫度下沸騰。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中以這樣的方式處理通過用式HO-X的醇轉(zhuǎn)化式(IX)的大麻二酚酸酯而產(chǎn)生的化合物：使所述化合物脫羧和皂化以產(chǎn)生大麻二酚(II)。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中使在脫羧皂化之后存在的大麻二酚環(huán)化成反式-15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中使在脫羧皂化之后存在的大麻二酚環(huán)化成反式-(-)-△-9-四氫大麻酚(III)在不存在鹵化溶劑的情況下進行。16.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中步驟i)中存在的一種另外的有機化合物或另外的有機化合物之一為橄欖酚。17.根據(jù)權(quán)利要求14至16中任一項所述的方法，其中步驟i)中提供的所述混合物包含反式-(-)-△-9-四氫大麻酚以及△-8-四氫大麻酚和/或△-9(11)-四氫大麻酚。18.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項所述的用于純化反式-(-)-△-9-四氫次大麻酚的方法，其中步驟i)包括用式(IV)的次二酚酸酯將式(I)的薄荷二烯醇轉(zhuǎn)化成式(V)的酯，+19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中步驟i)包括使式(V)的酯與式HO-X的醇進行酯交其中X為不具有羥基或者具有一個、兩個、三個或多于三個羥基的脂族殘基，其中所述脂族殘基X中的C原子的總數(shù)不大于15,并且其中所述脂族殘基為-飽和的或不飽和的以及支化的或非支化的，-無環(huán)的或環(huán)狀的，條件是在X為不具有羥基的脂族殘基的情況下，式HO-X的醇選自環(huán)己醇和己醇。20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中以這樣的方式處理通過用式HO-X的醇轉(zhuǎn)化式(V)的酯而產(chǎn)生的化合物：使所述化合物脫羧和皂化以產(chǎn)生次大麻二酚(VII)。21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中使在脫羧皂化之后存在的次大麻二酚環(huán)化成反式-(-)-△-9-四氫次大麻酚(VIII)。22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中使在脫羧皂化之后存在的次大麻二酚環(huán)化成反式-(-)-△-9-四氫次大麻酚(VIII)在不存在鹵化溶劑的情況下進行。5[0001]本發(fā)明涉及使用模擬移動床色譜純化一種或兩種大麻素化合物的方法，其中在異構(gòu)體雜質(zhì)的總量低于檢測水平的提取物和/或提余物中獲得所述大麻素化合物。特別地，本發(fā)明涉及用于純化通過對映體純合成(enantiopuresynthesis)獲得的大麻二酚、反式-(-)-△-9-四氫大麻酚、次大麻二酚(cannabidivarin)、反式-(-)-△-9-四氫次大麻酚和大麻萜酚的方法。此外，本發(fā)明還涉及通過根據(jù)本發(fā)明的方法獲得或可獲得的提取物和/或提[0002]自從發(fā)現(xiàn)在管理和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)方面具有功能意義的內(nèi)源性大麻素體系之后，因其選擇性藥物控制，一直需要天然大麻素和人造大麻素。特別地，因其不同的醫(yī)療功能，需要大麻素受體CB1(其主要見于神經(jīng)元中，在基底神經(jīng)節(jié)中、在海馬和小腦中密度最高)和大麻素受體CB2(其主要見于免疫系統(tǒng)的細胞上和涉及骨形成和骨損失的細胞上)的靶向的單獨刺激。[0003]假定大麻素受體CB1和CB2為具有大麻素結(jié)構(gòu)的分子的作用的接受位點。盡管另一些受體被討論作為潛在的CB3受體，但推測其主要作用通過CB1和CB2介導(dǎo)。內(nèi)源性大麻素△-9-四氫大麻酚(△-9-THC)和眾多合成大麻素與所述受體連接并通過它們對細胞發(fā)揮作[0004]CB1和CB2為G蛋白偶聯(lián)受體(GProteinCoupledReceptor,GPCR)超家族的成員。更確切地，所述受體通過異聚G蛋白抑制腺苷酸環(huán)化酶，并且活化促分裂原活化的蛋白激酶A.C.Handb.Exp.Pharmacol.2005,168,53-79)。就CB1受體而言，據(jù)進一步描述其可以通過A-型離子通道調(diào)節(jié)鉀流并且通過N和P/Q-型通道調(diào)節(jié)鈣流。此外，CB1受體能夠通過G蛋白將信號傳遞至表達細胞(Glass,M.,Felder,C.C.J.Neurosci.1997;17,5327-5333;Maneuf,Y.P.,Brotchie,J.M.J.Pharmacol.1997;120,139[0005]將CB1和CB2通過G:/傳遞信號和通過抑制腺苷酸環(huán)化酶進一步向下游的能力用于202;Pertwee,R.G.Handb.Exp.Pharmacol.2005a,168,1-51)以分析大麻素的結(jié)合和信號轉(zhuǎn)[0006]CB1受體在其排布中具有正構(gòu)結(jié)合部位和一個或更多個別構(gòu)結(jié)合部位，其被認為17thAnnualSymposiCB1受體主要見于中樞神經(jīng)元和外周神經(jīng)元的末端，其在此通常賦予興奮性神經(jīng)遞質(zhì)和抑Ross,R.A.ProstaglandinsLeukotEssentFattySchlicker,E.Handb.Exp.Pharmacol.2005,168,327-365)。這些受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中以6G.A.,Staab,A.Handb.Exp.Pharmacol.2005,168,385R.G.Handb.Exp.Pharmacol.2005a,16[0008]還有一些證據(jù)表明，首先CB1受體通過非神經(jīng)元細胞(包括免疫細胞)表達[0009]已經(jīng)證實對前述受體CB1和CB2具有親和力的已知化合物為大麻二酚(Cannabisindica)中分離純的反式-(-)-△-9-THC是非常耗時且昂貴的過程(WO2002/045115A1),因此反式-(-)-△-9-THC越來越多地以名稱屈大麻酚(dronabinol)來合成生產(chǎn)。其或者通過使從大麻植物中分離的前體反式-(-)-大麻二酚轉(zhuǎn)化為屈大麻酚以部分合成的方式進行(WO2002/045115A1),或者如EP2842933B1中所述的以完全合成的方式進成不具有很高的選擇性，并且所得產(chǎn)物以不經(jīng)濟的比例獲得。四氫次大麻酚(在此表示為△-1-四氫次大麻酚(delta-1-tetrahydrocannabivarol))以相同的方式在較高溫度下并[0014]WO2006/136273描述了用于通過大麻二酚(CBD)(2-[1R-3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-環(huán)己烯-1-基]-5-戊基-1,3-苯二酚)的環(huán)化由大麻二酚(CBD)來制備屈大麻酚((WO文獻中表示為(6aR-反式)-6a,7,8,10a-四氫-6,6,9-三甲基-3-戊基-6H-二苯并[b,d]吡7喃-1-醇、△?-四氫大麻酚(△?-THC),如今根據(jù)IUPAC也表示為(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,8,10a-四氫-6H-苯并[c]色烯-1-醇或△-9-四氫大麻酚、delta-9-THC或△-9-THC)的方法，以生產(chǎn)△-9-THC。所述方法的特征在于，大麻二酚(CBD)提供于有機溶劑中并且在分子篩的存在下被加熱且環(huán)化成△-9-THC。據(jù)WO2006/136273中所述，所使用的分子篩除迄今已被描述過的干燥特性外還表現(xiàn)出強催化特性，這是所述轉(zhuǎn)化的焦點?？梢詢H在路易斯酸催化劑的存在下進行的環(huán)化通常顯著地比在分子篩的存在下進行的環(huán)化更慢，并且提供更差的△-9-THC產(chǎn)率。[0015]例如Crombie等的文獻Chem.Research1977,114,1301-1345中描述了另一些類型的合成。EP2314580中特別公開了更新的合成方法。推斷其中描述的用于制造大麻素的方法適用于大麻素的所有立體異構(gòu)體和同系物，并且分別由兩個和三個化學(xué)合成步驟組成。因此在第一步中，烷基雷瑣酸酯(6-烷基-2,4-二羥基苯甲酸酯)與不飽和烴、醇、酮(及其衍生物分別例如烯醇酯、烯醇醚和縮酮)縮合成相應(yīng)的在3位取代的6-烷基-2,4-二羥基苯甲酸酯。在第二步中，使在第一步中產(chǎn)生的含酯官能團的中間體經(jīng)受脫羧皂化，生成相應(yīng)的無酯大麻素。根據(jù)需要，在第三步中進行酸催化的重排。該異構(gòu)化不僅可以是如CBD的吡喃環(huán)的環(huán)合以生成屈大麻酚，還可以是雙鍵的重排如△-9-THC重組為△-8-THC,或者酸催化的差向異構(gòu)化如順式-9-酮基大麻素重排成相應(yīng)的反式化合物。[0016]US5,342,971描述了用于制備屈大麻酚及相關(guān)二苯并[b,d]吡喃的方法。根據(jù)摘要，這些通過在路易斯酸和惰性非極性溶劑的存在下加熱二羥基苯甲酸衍生物而產(chǎn)生，其中二羥基苯甲酸實際上是可溶的，但是路易斯酸催化劑是不溶的或僅極微溶的。荷二烯醇與油橄欖醇酸酯反應(yīng)以產(chǎn)生大麻二酚酸酯。然后使該酯經(jīng)受酯交換，并且使產(chǎn)物皂化和脫羧成大麻二酚。在最后一步中，使大麻二酚環(huán)化成對映體純形式的反式-(-)-△-[0019]根據(jù)EP2842933B1合成△-9-THC的細節(jié)可以在實施例1中找到。[0020]類似地，歐洲專利申請EP15156750.0中描述了次大麻二酚(CBDV)和四氫次大麻酚(THCV)的合成：其以薄荷二烯醇與次二酚酸酯(divarinicacidester)反應(yīng)開始，隨后進行酯交換、皂化和脫羧以產(chǎn)生次大麻二酚，隨后環(huán)化成四氫次大麻酚。該產(chǎn)物也以對映體純的形式作為反式-(-)-△-9-THCV獲得。[0021]以下示意性地示出了如歐洲專利申請EP15156750.0中所述的次大麻二酚(CBDV)和四氫次大麻酚(THCV)的合成步驟的實例。反應(yīng)條件可以從實施例2中推斷。CN109153661B8次大麻二酚酸2-羥基乙酯次大麻二酚[0028]4.環(huán)化步驟次大麻二酚反式-(-)-△-9-四氫次大麻酚65%至75%的△-9-THC和20%至30%的作為主要雜質(zhì)的異構(gòu)體△-8-四氫大麻酚。[0031]反式-(-)-△-9-THC的純化證明是困難的，因為它不能以結(jié)晶形式獲得。純的△-9-THC是一種略微黃色的空氣敏感的樹脂。因此，當需要對映體純產(chǎn)物時，與相關(guān)的大麻素、大麻二酚或次大麻二酚一樣的結(jié)晶是不可能的。由于高沸點(在0.02毫巴下約200℃)和其熱不穩(wěn)定性，蒸餾也是不可行的。特別復(fù)雜的是存在可能阻礙純化的具有幾乎相同的化學(xué)特性和物理特性(極性、沸點等)的結(jié)構(gòu)非常相似的化合物，例如兩種異構(gòu)體△-8-四氫大麻酚和△-9(11)-四氫大麻酚。[0033]對于通過如上所述的THCV合成而獲得的粗產(chǎn)物，出現(xiàn)相同的問題，其中形成相應(yīng)的異構(gòu)體。[0035]WO2002/062782A1公開了用于生產(chǎn)屈大麻酚的方法：其以從纖維大麻中分離大麻二酚開始，然后進行化學(xué)環(huán)化。根據(jù)WO2002/062782的實施例，所得反應(yīng)混合物包含86%的屈大麻酚，然后在硅膠柱上進行色譜分離。除去溶劑，并通過高真空蒸餾或結(jié)晶純化產(chǎn)物。然而，如上所指出的，屈大麻酚的蒸餾由于其熱不穩(wěn)定性而非常低效，并且結(jié)晶化只能用對映體純混合物進行。[0036]根據(jù)WO2009/133376A1,從植物材料中提取△-9-THC和△-9-THC羧同溶劑中使△-9-THC羧酸轉(zhuǎn)化成△-9-THC。為了進一步純化，使產(chǎn)物在炭柱上行進，將包含△-9-THC的級分合并，濃縮，然后通過反相色譜純化。將包含產(chǎn)物的合并級分再次濃縮，用MTBE萃取并過濾。向濾液中添加乙醇并使溶液濃縮以產(chǎn)生從中蒸發(fā)掉溶劑的油。[0037]US2015/0126596A1涉及用于以幾種不同的方式生產(chǎn)反式-(-)-△-9-THC和反式-(+)-△-9-THC的方法。在一種情況下，制備以對映體混合物開始，其中兩種對映體通過對映體。另一種方式也以對映體混合物開始，使其與硝基苯磺酸酯反應(yīng)，結(jié)晶并反應(yīng)回到純凈的對映體混合物，然后再通過手性色譜分離。描述了又一種方式，其中合成兩種單獨的對映體，混合以進行結(jié)晶，隨后再通過手性色譜分離。然而，通過與(+)-對映體一起結(jié)晶并隨后手性分離來純化反式-(-)-△-9-THC似乎是非常復(fù)雜的純化方法，這必然導(dǎo)致相當大的材料損失并且難以以有效的方式按比例放大。[0038]制備型HPLC僅在非常小的規(guī)模上是成功的，此時應(yīng)避免大的產(chǎn)率損失。如圖1a)和1b)所證實的，只有少量的粗產(chǎn)物(25mg)可以被分離成屈大麻酚和主要雜質(zhì)△-8-THC。圖la)示出了25mg在根據(jù)EP2842933B1的合成中獲得的粗產(chǎn)物的制備型HPLC純化，其中兩個峰是作為主要產(chǎn)物的屈大麻酚(較大的峰)和作為主要雜質(zhì)的△-8-THC(較小的峰)。圖1b)示出了200mg包含作為主要產(chǎn)物的屈大麻酚和作為主要雜質(zhì)的△-8-THC的粗產(chǎn)物的制備型HPLC純化，證實在該量下這些化合物無法拆分。Chromatography,SFC),其中使用液態(tài)CO?作為洗脫劑。WO2005/061480A1中描述了通過處理期間蒸發(fā)并損失。[0040]另一些方法是將屈大麻酚或其前體衍生化為可以結(jié)晶的化合物。為了進行結(jié)晶，將粗產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為可結(jié)晶的衍生物，然后通過結(jié)晶進行純化，最后在化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟中轉(zhuǎn)化回晶鹽，隨后進行結(jié)晶和熱脫羧以產(chǎn)生屈大麻酚。另一種選擇是將原始的屈大麻酚衍生化為1-萘?；ィS后結(jié)晶化并最終皂化以產(chǎn)生純的屈大麻酚(參照WO2006/007734A1)。[0041]總之，現(xiàn)有技術(shù)中可用的純化大麻素化合物的方法相當復(fù)雜、耗時且昂貴。此外，結(jié)構(gòu)可能非常相似的源自例如合成制備步驟的某些雜質(zhì)(例如，期望產(chǎn)物的異構(gòu)體)無法以令人滿意的程度除去。當該方法以經(jīng)濟相關(guān)的規(guī)模進行時尤其如此。[0042]因此，仍然需要提供用于純化大麻素化合物的方法，其適于實現(xiàn)最大的純度程度，同時允許以經(jīng)濟適當?shù)姆绞?即，時間和成本有效的方式)大規(guī)模地純化。[0043]模擬移動床色譜(SMB色譜)是基于真實移動床原理的連續(xù)過程，其中固相沿與液相相反的方向移動并因此不是固定的。由于這種相反的移動，可以分離兩種純的化合物，或者可以從復(fù)雜的混合物中分離出純的化合物。[0044]然而，這個構(gòu)想所依賴的移動固相在技術(shù)上是不可行的，并因此是模擬的。其通過布置幾個串聯(lián)連接的制備柱并周期性地改變閥設(shè)置以便模擬固相沿液相流動的相反方向移動來實施。[0045]向該系統(tǒng)連續(xù)進料包含待分離化合物和洗脫劑的進料混合物，同時從系統(tǒng)中連續(xù)排出提余物和提取物。該系統(tǒng)因此被劃分成四個不同的分離區(qū)，在每個分離區(qū)中分布有相方向周期性地切換進料口、洗脫劑口、提取物口和提余物口，每個柱在每個循環(huán)中穿過每個區(qū)一次。進料混合物在第II區(qū)和第III區(qū)之間進料到系統(tǒng)中，在其中發(fā)生實際的分離。第I區(qū)和第IV區(qū)是再生區(qū)域。[0046]對SMB原理重要的參數(shù)是四個區(qū)中的不同流量以及口位置的周期性改變。這四個流量通過四個泵來調(diào)節(jié)。第II區(qū)中的提取物泵和第IV區(qū)中的提余物泵在柱循環(huán)內(nèi)，洗脫劑泵和進料泵位于柱循環(huán)外。精細調(diào)節(jié)通過兩個針閥來實現(xiàn)，所述針閥調(diào)節(jié)循環(huán)流量與出口流量之間的比率。[0047]雖然現(xiàn)有技術(shù)沒有提供適于實現(xiàn)與如下所述的根據(jù)本發(fā)明的方法相當?shù)募兌人降挠糜诩兓舐樗鼗衔锏姆椒ǎ貏e是當以制備規(guī)模進行時，但是現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，使用模擬移動床色譜系統(tǒng)純化大麻素化合物，優(yōu)選與一個或更多個另外的萃取步驟組合，提供了一種或兩種具有出乎意料高的純度程度的期望大麻素產(chǎn)物，同時仍允許該方法以經(jīng)濟相關(guān)規(guī)模實施。[0048]這個發(fā)現(xiàn)是出乎意料的，因為較大量的屈大麻酚的常規(guī)硅膠色譜無法提供將產(chǎn)物與其異構(gòu)體分離的可行選擇，同時另一方面，將反相HPLC色譜按比例放大至制備型顯著量是不可行的。然而，根據(jù)本發(fā)明的方法意想不到地不僅彌補了這些問題，而且提供了大規(guī)模獲得純產(chǎn)物的方式。[0049]因此，本發(fā)明的一個目的是提供克服上述問題的純化方法。11[0050]特別地，本發(fā)明的目的是提供從源自合成制備方法(尤其是如EP2842933B1中描述的方法)的反應(yīng)混合物中純化一種或兩種大麻素化合物的方法。[0051]另外，本發(fā)明的一個目的是以大麻素化合物的任何異構(gòu)體低于檢測水平的純度程度并且還以對映體純形式獲得期望的大麻素化合物。[0052]以上給出的目的通過用于純化一種或兩種大麻素化合物的方法來滿足，所述方法包括以下步驟：[0053]i)提供混合物，所述混合物包含至少一種通過對映體純合成獲得的大麻素化合物和一種或更多種其異構(gòu)體、以及任選的一種或更多種另外的有機化合物，以及[0054]ii)同時進行以下過程：[0055]a)通過進料口將步驟i)的混合物連續(xù)進料到模擬移動床色譜設(shè)備中，所述設(shè)備包括至少四個串聯(lián)連接并且包括固定相的柱，和[0056]b)通過洗脫劑口將洗脫劑連續(xù)進料到所述設(shè)備中，和[0057]c)通過提取物口連續(xù)排出提取物，和[0058]d)通過提余物口連續(xù)排出提余物，[0059]其中提取物和/或提余物分別包含一種經(jīng)純化的大麻素化合物，并且其中包含一種經(jīng)純化的大麻素化合物的提取物和/或提余物包含總計小于100ppm,優(yōu)選小于70ppm,特別優(yōu)選小于50ppm的經(jīng)純化的步驟i)中存在的大麻素化合物的任何異構(gòu)體。[0060]如上所述，SMB色譜允許分離和純化一種期望產(chǎn)物化合物或者同時分離和純化兩種期望產(chǎn)物化合物，獲得較強吸附的化合物作為提取物并且獲得較弱吸附的化合物作為提余物。有利的是，可以使包含至少一種大麻素化合物和至少一種其異構(gòu)體的混合物(例如，來自合成步驟的反應(yīng)混合物)經(jīng)受根據(jù)本發(fā)明的方法，以便以高產(chǎn)率提供高純度的產(chǎn)物。步驟i)中提供的混合物中存在的至少一種大麻素化合物與其異構(gòu)體的化學(xué)結(jié)構(gòu)可能非常相方法，可以有效地將大麻素化合物與其異構(gòu)體分離。[0061]步驟i)中提供的混合物中存在的一種或更多種另外的有機化合物可以為不是大麻素化合物的選自合成起始材料或合成副產(chǎn)物中的任何化合物。[0062]由于步驟a)至d)同時且連續(xù)地進行，所以與常規(guī)色譜相比，該方法非常省時，并且所需的洗脫劑量顯著減少。另外，有利的是，在整個方法期間可以使用固相進行分離。這提高了分離的效率并同時減少了所需的洗脫劑量。一旦達到吸附平衡，提余物和提取物的組成就不再改變，只要各自的參數(shù)不改變。有價值材料的損失減少至<5%。[0063]作為模擬移動床色譜設(shè)備，可以使用適于執(zhí)行模擬移動床色譜的任何系統(tǒng)。固定相或固相可以是技術(shù)人員可以根據(jù)待分離化合物和混合物的性質(zhì)容易選擇的任何材料。為了確定在不同泵處的相應(yīng)流量，現(xiàn)有技術(shù)中已知若干方法和模型，其可以實施以實現(xiàn)期望化合物的最佳分離。[0064]相對于優(yōu)選低于檢測限的期望大麻素化合物的任何異構(gòu)體，在提取物和/或提余物中獲得一定純度的期望化合物，特別地，步驟i)中存在的大麻素化合物的任何異構(gòu)體的總量小于100ppm,優(yōu)選小于70ppm,并且特別優(yōu)選小于50ppm。純度程度可以使用HPLC設(shè)備(例如，KnauerHPLCsmartline系列)和屈大麻酚及其異構(gòu)體的適當USP參考標準進行色譜測定。Restek-Raptor(ARC-18,2.7mm,150mm×4.6mm)HPLC柱可以與各自的USP洗脫劑(45%甲醇、25%水、20%四氫呋喃、10%乙腈)以0.8mL/分鐘的洗脫劑流量一起使用。[0065]根據(jù)另一個方面，上述方法另外包括以下步驟：[0066]iii)使包含一種經(jīng)純化的大麻素化合物的提取物和/或提余物經(jīng)受一個、兩個或更多個進一步的萃取步驟，優(yōu)選使用油作為萃取劑，[0067]其中步驟iii)中分別獲得的提取物和/或提余物包含一種經(jīng)純化的大麻素化合物以及總計小于100ppm,優(yōu)選小于70ppm,特別優(yōu)選小于50ppm的步驟i)中存在的任何另外的有機化合物。[0068]通過使包含在提取物和/或提余物中的期望大麻素化合物經(jīng)受一個或更多個進一步的萃取步驟，可以除去除步驟i)中存在的異構(gòu)體之外的雜質(zhì)。特別地，可以除去可能由合成步驟存在的有機化合物(例如，合成的起始材料或副產(chǎn)物)至一定程度，使得它們以小于100ppm,優(yōu)選小于70ppm,特別優(yōu)選小于50ppm的總量存在。[0069]萃取劑可以是選自環(huán)己烷、庚烷和其他無氧烴中的任何物質(zhì)。[0070]適合用作萃取劑的油選自具有中鏈甘油三酯的植物油，優(yōu)選包含脂肪酸癸酸和辛酸的植物油。有利地，當使用油作為萃取劑時，包含期望大麻素化合物的所得產(chǎn)物一除了高純度之外—在保存在氬氣和黑暗中時是特別穩(wěn)定的。特別地，上述中鏈甘油三酯提供了抗氧化作用并因此增強產(chǎn)物的穩(wěn)定性。[0071]在根據(jù)本發(fā)明的方法中，待純化的大麻素化合物可以選自大麻二酚、反式-(-)-△-9-四氫大麻酚、次大麻二酚、反式-(-)-△-9-四氫次大麻酚和大麻萜酚。[0072]這些化合物中的任一種可以通過如現(xiàn)有技術(shù)中所述的化學(xué)合成獲得，其產(chǎn)生包含以下物質(zhì)的反應(yīng)混合物：一種或更多種大麻素化合物(例如，期望產(chǎn)物及其合成前體),以及產(chǎn)物化合物的至少一種異構(gòu)體、和不是大麻素化合物的另外的有機化合物(例如，合成的起始材料或副產(chǎn)物)。通過根據(jù)本發(fā)明的方法，這些混合物可以被純化至高程度并以高產(chǎn)率大規(guī)模地純化。[0073]在一個特別優(yōu)選的實施方案中，使用根據(jù)本發(fā)明的方法來純化EP2842933B1中描述的合成步驟的反應(yīng)產(chǎn)物。待純化的反應(yīng)產(chǎn)物優(yōu)選為反式-(-)-△-9-THC(III)或大麻二酚[0074]根據(jù)一個方面，在根據(jù)本發(fā)明的方法中，步驟i)包括以下步驟：[0075]用油橄欖醇酸酯將薄荷二烯醇轉(zhuǎn)化成式(IX)的大麻二酚酸酯，[0079]根據(jù)另一個方面，步驟i)包括用式HO-X的醇轉(zhuǎn)化式(IX)的大麻二酚酸酯，其中Y為有機殘基，的總數(shù)不大于15,并且[0082]其中脂族殘基為[0083]-飽和的或不飽和的，[0085]支化的或非支化的，[0086]其中Y不同于X并且被選擇使得在轉(zhuǎn)化期間產(chǎn)生的式HO-Y的醇在1013hPa下在比所用的式HO-X的醇更低的溫度下沸騰。[0087]根據(jù)根據(jù)本發(fā)明的方法的又一個方面，以這樣的方式處理通過用式HO-X的醇轉(zhuǎn)化式(IX)的大麻二酚酸酯而產(chǎn)生的化合物：使所述化合物脫羧和皂化以產(chǎn)生大麻二酚(II)。[0088]在根據(jù)本發(fā)明的方法的另一個方面中，使在脫羧皂化之后存在的大麻二酚環(huán)化成反式-(-)-△-9-四氫大麻酚(III),優(yōu)選在不存在鹵化溶劑的情況下進行。[0089]在根據(jù)EP2842933B1的△-9-四氫大麻酚的合成中，非常難以除去的雜質(zhì)是合成期間產(chǎn)生的橄欖酚。[0090]意想不到地，當使用根據(jù)本發(fā)明的方法與一個或更多個進一步的萃取步驟組合來純化產(chǎn)物△-9-THC時，可以除去任何殘留的橄欖酚至通過常規(guī)HPLC分析不再能檢測到的程[0091]因此，本發(fā)明特別地涉及上述方法，其中步驟i)中存在的一種另外的有機化合物或另外的有機化合物之一為橄欖酚。[0092]此外，如引言中已經(jīng)提到的，通過根據(jù)EP2842933B1的合成產(chǎn)生的粗產(chǎn)物具量為65%至75%的△-9-THC以及20%至30%的作為主要雜質(zhì)的異構(gòu)體△-8-四氫大麻酚。此外，可能存在△-9(11)-四氫大麻酚。由于異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)相似性，期望的△-9-THC非常難以從該反應(yīng)混合物中純化出來。[0093]然而，使用根據(jù)本發(fā)明的方法，可以獲得這樣的純度，使得在產(chǎn)物中不再能檢測到這些異構(gòu)體，如實施例3中所證實的。[0094]因此，在一個特別優(yōu)選的實施方案中，在根據(jù)本發(fā)明的方法中，步驟i)中提供的混合物包含反式-(-)-△-9-四氫大麻酚以及△-8-四氫大麻酚和/或△-9(11)-四氫大麻酚。[0095]根據(jù)另一個優(yōu)選的實施方案，根據(jù)本發(fā)明的方法用于純化歐洲專利申請EP15156750.0中描述的合成步驟的反應(yīng)產(chǎn)物。待純化的反應(yīng)產(chǎn)物優(yōu)選為次大麻二酚(VII)或反式-(-)-△-9-四氫次大麻酚(VIII)。[0096]根據(jù)一個方面，在根據(jù)本發(fā)明的方法中，步驟i)包括用式(IV)的次二酚酸酯將式(I)的薄荷二烯醇轉(zhuǎn)化成式(V)的酯，[0098]根據(jù)另一個方面，在根據(jù)本發(fā)明的方法中，步驟i)包括使式(V)的酯與式HO-X的醇進行酯交換，[0100]X為不具有羥基或者具有一個、兩個、三個或多于三個羥基的脂族殘基，其中脂族殘基X中的C原子的總數(shù)不大于15,并且[0101]其中脂族殘基為[0102]-飽和的或不飽和的，[0104]支化的或非支化的，[0105]-無環(huán)的或環(huán)狀的，[0106]條件是在X為不具有羥基的脂族殘基的情況下，式HO-X的醇選自環(huán)己醇和己醇。[0107]根據(jù)另一個方面，在根據(jù)本發(fā)明的方法中，以這樣的方式處理通過用式HO-X的醇轉(zhuǎn)化式(V)的酯而產(chǎn)生的化合物：使所述化合物脫羧和皂化以產(chǎn)生次大麻二酚(VII)。[0108]在根據(jù)本發(fā)明的方法的另一個方面中，使在脫羧皂化之后存在的次大麻二酚環(huán)化成反式-(-)-△-9-四氫次大麻酚(VIII),優(yōu)選在不存在鹵化溶劑的情況下進行。如歐洲專利申請EP15156750.0中描述的合成步驟的反應(yīng)產(chǎn)物可以通過根據(jù)本發(fā)明的方法來純化。因此，以上在根據(jù)EP2842933的合成產(chǎn)物純化的上下文中所描述的優(yōu)點也適用。[0110]最后，本發(fā)明還涉及在上述方法的步驟c)或d)中獲得或可獲得的提取物或提余物，或者在以上在相應(yīng)實施方案的上下文中描述的方法的步驟iii)中獲得或可獲得的提取物或提余物。[0111]在上述方法的步驟c)或d)中獲得或可獲得的提取物或提余物，或者在以上在相應(yīng)實施方案的上下文中描述的方法的步驟iii)中獲得或可獲得的提取物或提余物包含一定純度的期望的大麻素化合物，特別是相對于其異構(gòu)體為一定純度的期望的大麻素化合物，這是通過現(xiàn)有技術(shù)中可用的任何常規(guī)方法都無法實現(xiàn)的。[0112]以下實施例描述了本發(fā)明的特定實施方案，并不意味著限制保護范圍。[0113]實施例1:△-9-THC的合成：[0114]步驟1:偶聯(lián)步驟(在連續(xù)過程中);大麻二酚酸甲酯(I)的合成薄荷二烯醇油橄欖醇酸甲酯[0116]將300g(2.0mol)薄荷二烯醇和476g(2.0mol)油橄欖醇酸酯在約22℃下溶解于1370g氯苯中(2000mL溶液A),同樣將94g(0.66mol)三氟化硼*醚化物在約22℃下溶解于分鐘。取未反應(yīng)的油橄欖醇酸酯(四次)。在用半濃硫酸酸化和再萃取該水相之后，回收約30%[0118]甲苯相中存在約520g大麻二酚酸甲酯，其對應(yīng)于約70%的理論產(chǎn)率。該第一中間大麻二酚酸2-羥基乙酯包含大麻二酚酸2-羥基乙酯的產(chǎn)物組合物冷卻至約40℃,并添加500g水和500g正庚烷，并的真空和230℃的夾套溫度用薄膜蒸發(fā)儀蒸餾剩余物。獲得純度為85%的呈粘稠的淺黃色油狀物形式的310g大麻二酚，其對應(yīng)于60%的相對于所用大麻二酚酸酯的理論產(chǎn)率。[0125]然后使該粘稠的淺黃色油狀物在約200g正庚烷中于約-5℃下重結(jié)晶，其后獲得210g純度為99%的大麻二酚白色結(jié)晶物。[0126]步驟4:環(huán)化，△-9-THC的合成：[0128]將50g純大麻二酚溶解于250g甲基-叔丁基醚中，并在攪拌下于10分鐘內(nèi)在約22℃下添加40g三氟化硼*乙酸絡(luò)合物。在所述溫度下將其攪拌3小時，然后添加200g冰水，用碳酸氫鈉溶液洗滌有機相，并使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑。剩余的約50g原料包含74%反式-(-)-△-9-四氫大麻酚(△-9-THC)、25%的副產(chǎn)物以及<1%的大麻二酚。[0129]實施例2:次大麻二酚和四氫次大麻酚的合成：[0130]步驟1:偶聯(lián)步驟[0132]將273g(1.8mol)薄荷二烯醇和377g(1.8mol)次二酚酸甲酯在室溫下溶解于1450g甲苯中(2300mL溶液A),同樣將足夠量的三氟化硼*醚化物在室溫下溶解于540g甲苯中(710mL溶液B)。通過兩個單獨的計量泵將溶液A和溶液B泵入攪拌反應(yīng)室中，反應(yīng)組合物通過PTFE軟管從反應(yīng)室流進1000g碳酸氫鈉攪拌溶液中。總反應(yīng)時間為約20分鐘。在計量結(jié)束之后，將經(jīng)水解的反應(yīng)溶液攪拌約1小時。[0133]然后，將經(jīng)水解的反應(yīng)溶液轉(zhuǎn)移到5L夾套反應(yīng)器中，分離水相。通過添加1000g的1%氫氧化鈉水溶液六次來萃取未反應(yīng)的次二酚酸酯。在用半濃硫酸酸化和再萃取該水相之后，回收約30%(130g)未轉(zhuǎn)化的次二酚酸酯。在甲苯相中，包含約320g次大麻二酚酸甲酯(V),其對應(yīng)于50%的理論產(chǎn)率。該第一中間體充當隨后的酯交換的起始材料。[0136]在真空中除去甲苯，并在攪拌下向剩余的第一中間體中添加650g乙二醇，然后添加122g氫氧化鉀在420g乙二醇中的溶液。施加約0.5巴的真空并將其加熱至100℃至120℃保持2小時，其中餾去約40g甲醇。所得產(chǎn)物組合物主要包含次大麻二酚酸2-羥基乙酯(VI)。[0139]接著，將溫度提高至150℃并在該溫度下攪拌3小時至4小時(也是在真空中；cfl.步驟2)。將從酯交換得到的產(chǎn)物組合物冷卻至約40℃,并添加1500g水和800g甲基叔丁基巴的真空和230℃的夾套溫度用薄膜蒸發(fā)儀蒸餾剩余物。獲得270g純度為85%的呈粘稠的淺黃色油狀物形式的次大麻二酚(VII),其對應(yīng)于85%的相對于所用次大麻二酚酸酯的理論產(chǎn)率。[0140]然后使該粘稠的淺黃色油狀物在約270g正庚烷中于約10℃下重結(jié)晶，其后獲得190g純度為99%的次大麻二酚(VII)的白色至淺黃色結(jié)晶物。[0141]步驟4:環(huán)化成四氫次大麻酚(THCV):[0142]將50g純的次大麻二酚(VII)溶解于250g二氯甲烷中，并在攪拌下在約22℃下于10分鐘內(nèi)添加40g三氟化硼*乙酸絡(luò)合物。在所述溫度下攪拌20分鐘，然后添加200g冰水，用碳酸氫鈉溶液洗滌有機相，并使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑。約50g的剩余原料包含74%的反式-(-)-△-9-四氫次大麻酚(VIII)和26%的副產(chǎn)物。[0143]實施例3:實施例1中獲得的粗產(chǎn)物的純化：[0144]由于屈大麻酚的空氣敏感性，本文所述的任何步驟均在惰性氣體氣氛(氬氣)中進[0145]HPLC-分析：(DAD,物質(zhì)-批號橄欖酚(2.8分鐘)大麻二酚(8.5分鐘)屈大麻酚(14.8分鐘)△9(11)-四氫大麻酚(15.6分鐘)△8-四氫大麻酚(17.0分鐘)[0148]色譜系統(tǒng)基于Knauer公司(德國)的已知SMB設(shè)備。該系統(tǒng)包括8個分離柱(KnauerVertexPlus,250mm×8mm)以及所需的泵。柱配置對應(yīng)于標準的2-2-2-2布置。各個柱的移動由64口旋轉(zhuǎn)閥來實現(xiàn)。閥的切換時間為10.81秒。閥和HPLC柱位于調(diào)節(jié)柱溫箱(temperedcolumnoven)中。色譜系統(tǒng)的溫度為20℃至60℃,優(yōu)選30℃。[0149]適于分離的固相是顆粒尺寸為10μm至100μm,優(yōu)選20μm至45μm的RP材料(EurospherII硅膠，C18P)。固相在兩年的時間段內(nèi)沒有顯示出劣化的跡象。與傳統(tǒng)的色譜系統(tǒng)相比，這是另一個優(yōu)點。[0150]作為流動(液)相/洗脫劑，使用甲醇、四氫呋喃和水的混合物，其優(yōu)選具有以下組成：甲醇(62%)、四氫呋喃(17%)、水(21%)。此外，向混合物中添加0.01%抗壞血酸作為抗氧化劑。[0151]進料混合物包含以12.5g/L的濃度溶解在洗脫劑混合物中的上述粗產(chǎn)物。洗脫劑泵、提取物泵和提余物泵各自的最大流量為50ml/分鐘，進料泵的最大流量為10ml/分鐘。在本文所述的方法中，使用以下流量：洗脫劑泵(第1區(qū)；4.4ml/分鐘),提取物泵(第2區(qū)；3.2ml/分鐘),提余物泵(第4區(qū)；1.3ml/分鐘)和進料泵(第4區(qū)；0.2ml/分鐘)。流量使用[0152]向系統(tǒng)供應(yīng)洗脫劑和進料溶液是由確保防火安全的合適儲存容器進行的。洗脫劑和進料溶液周期性地用氬氣覆蓋以使空氣中的氧氣排出。在進入該系統(tǒng)之前，將洗脫劑和進料溶液泵送通過除氣器。[0153]SMB法不需要持續(xù)監(jiān)督。本文所述的方法可以連續(xù)運行數(shù)周而不改變參數(shù)且產(chǎn)率不改變。該方法的特殊穩(wěn)定性允許24小時操作，而無需工人輪班。該方法的內(nèi)