(10)申請公布號CN111372907A(21)申請?zhí)?01880071285.4(22)申請日2018.08.31(30)優(yōu)先權(quán)數(shù)據(jù)(85)PCT國際申請進(jìn)入國家階段日(86)PCT國際申請的申請數(shù)據(jù)PCT/US2018/0492482018(87)PCT國際申請的公布數(shù)據(jù)(71)申請人普優(yōu)峰全球股份有限公司地址美國加利福尼亞州P·赫利頓P·杰斯S·辛格(74)專利代理機(jī)構(gòu)上海專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司31100代理人蔡文清沙永生CO7D4(54)發(fā)明名稱合成大麻二酚組合物和用于制備其的方法本文涉及用于制備大麻二酚的方法的實(shí)施方式。本文還公開了包含大麻二酚和一種或多種21.一種組合物，其包含：含萜烯組分。2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述含萜烯組分是GRAS組分。3.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中，所述含萜烯組分包括甜橙萜烯、或瓦倫烯、或裂馬兜鈴烯、或檸檬烯或其任意組合。4.如權(quán)利要求3所述的組合物，其中，檸檬烯是D-檸檬烯。5.如權(quán)利要求1-4中任一項所述的組合物，所述組合物還包含一種或多種GRAS溶劑。6.如權(quán)利要求5所述的組合物，其中，所述一種或多種GRAS溶劑是丙二醇、或水、或甘7.如權(quán)利要求1-6中任一項所述的組合物，其中，大麻二酚的存在量范圍為大于50%至小于100%。8.如權(quán)利要求1-7中任一項所述的組合物，其中，所述組合物不含大麻二酚降解產(chǎn)物。9.如權(quán)利要求8所述的組合物，其中，大麻二酚降解產(chǎn)物包括△?-四氫大麻酚；△?-四氫大麻酚；大麻二酚的二聚體或三聚體；通過在橄欖烯醇分子和兩個或更多個薄荷二烯醇分子之間形成碳-碳鍵而形成的產(chǎn)物；位置異構(gòu)產(chǎn)物；立體異構(gòu)副產(chǎn)物；和氧化降解產(chǎn)物。10.一種合成大麻二酚組合物，其包含：和D-檸檬烯，前提是該組合物不含非GRAS組分、除大麻二酚之外的大麻素、△?-四氫大麻酚；△?-四氫大麻酚；大麻二酚的二聚體或三聚體；通過在橄欖烯醇分子和兩個或更多個薄荷二烯醇分子之間形成碳-碳鍵而形成的產(chǎn)物；或其它大麻二酚降解產(chǎn)物。11.一種組合物，由大麻二酚和一種或多種GRAS組分組成。12.一種方法，所述方法包括：使(+)-薄荷二烯醇和橄欖烯醇與路易斯酸催化劑混合以形成第一反應(yīng)混合物；使第一反應(yīng)混合物暴露于含萜烯組分以形成第二反應(yīng)混合物；使第二反應(yīng)混合物暴露于水以形成有機(jī)相和水相；和使有機(jī)相與水相分離。13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中，路易斯酸催化劑是Zn(OTf)?或Sc(OTf)3。14.如權(quán)利要求12或13所述的方法，其中，含萜烯組分是橙油、甜橙萜烯、檸檬烯或其任意組合。15.如權(quán)利要求12-14中任一項所述的方法，其中，使(+)-薄荷二烯醇和橄欖烯醇混合在一起，然后添加路易斯酸催化劑。16.如權(quán)利要求12-14中任一項所述的方法，其中，使橄欖烯醇和路易斯酸催化劑混合在一起，然后添加(+)-薄荷二烯醇。17.如權(quán)利要求12-16中任一項所述的方法，其中，用稀釋溶劑稀釋橄欖烯醇和/或(+)-薄荷二烯醇，隨后合并橄欖烯醇和(+)-薄荷二烯醇。18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中，稀釋溶劑選自脂族溶劑、芳族溶劑或鹵化溶劑；任選地，(i)脂族溶劑是庚烷、己烷、戊烷、環(huán)己烷、庚烷、己烷或其任意和所有組合和/或異構(gòu)體；(ii)芳族溶劑是苯、甲苯、乙苯、二甲苯、或其任意和所有組合；并且(iii)鹵化溶劑是1,3組合。19.如權(quán)利要求12-18中任一項所述的方法，其中，所述方法還可以包括：實(shí)施堿性水溶20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中，堿性水溶液洗滌過程包括：使權(quán)利要求12所述的有機(jī)相暴露于堿性水溶液；使有機(jī)相與堿性水溶液混合；以及對有機(jī)相進(jìn)行過濾以提供澄清溶液。使權(quán)利要求12所述的有機(jī)相或權(quán)利要求20所述的澄清溶液與胺化合物混合一段時間，所述一段時間足以產(chǎn)生不溶性絡(luò)合物；通過過濾或離心分離不溶性絡(luò)合物；以及用溶劑洗滌不溶性絡(luò)合物。22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中，胺化合物是1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷、1,3,7-23.如權(quán)利要求21或22所述的方法，其中，不溶性絡(luò)合物包括：(i)大麻二酚和(ii)1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷、或1,3,7-三甲基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮、或煙酰胺、或異24.如權(quán)利要求21-23中任一項所述的方法，其中，溶劑是石油醚。25.如權(quán)利要求21-24中任一項所述的方法，其中，絡(luò)合過程還包括在真空中于20℃至60℃的溫度下對不溶性絡(luò)合物進(jìn)行干燥。26.如權(quán)利要求21-25中任一項所述的方法，其中，結(jié)晶過程包括：使權(quán)利要求21至25中任一項所述的不溶性絡(luò)合物暴露于GRAS溶劑和酸中以將不溶性絡(luò)合物轉(zhuǎn)化為游離的大麻二酚；和(i)用水處理游離的大麻二酚以提供基本純的大麻二酚晶體；或者(ii)形成包含游離的大麻二酚和GRAS溶劑的漿料；過濾并洗滌漿料以得到基本純的大麻二酚晶體。形成包含(+)-薄荷二烯醇和庚烷或其異構(gòu)體的(+)-薄荷二烯醇溶液；形成包含橄欖烯醇和庚烷或其異構(gòu)體的橄欖烯醇溶液；使(+)-薄荷二烯醇溶液和橄欖烯烴溶液與路易斯酸催化劑合并以形成第一反應(yīng)混合使第一反應(yīng)混合物暴露于含萜烯組分以形成第二反應(yīng)混合物；使第二反應(yīng)混合物暴露于水以形成有機(jī)相和水相；和使有機(jī)相與水相分離；(i)使有機(jī)相暴露于堿性水溶液；(ii)使有機(jī)相與堿性水溶液混合；(iii)對有機(jī)相進(jìn)行過濾以提供澄清溶液；(iv)使澄清溶液與胺化合物混合一段時間，所述一段時間足以產(chǎn)生不溶性絡(luò)合物；4(v)通過過濾或離心分離不溶性絡(luò)合物；(vi)用溶劑洗滌不溶性絡(luò)合物；(vii)使不溶性絡(luò)合物暴露于GRAS溶劑和酸中以將不溶性絡(luò)合物轉(zhuǎn)化為游離的大麻二(viii)用水處理游離的大麻二酚以提供基本純的大麻二酚晶體；或者任選地形成包含游離的大麻二酚和GRAS溶劑的漿料；過濾并洗滌漿料以得到基本純的大麻二酚晶體。形成包含(+)-薄荷二烯醇和甲苯的(+)-薄荷二烯醇溶液；形成包含橄欖烯醇和甲苯的橄欖烯醇溶液；使(+)-薄荷二烯醇溶液和橄欖烯烴溶液與路易斯酸催化劑合并以形成第一反應(yīng)混合使第一反應(yīng)混合物暴露于含萜烯組分以形成第二反應(yīng)混合物；使第二反應(yīng)混合物暴露于水以形成有機(jī)相和水相；和使有機(jī)相與水相分離；(i)使有機(jī)相暴露于堿性水溶液；(ii)使有機(jī)相暴與堿性水溶液混合；(iii)對有機(jī)相進(jìn)行過濾以提供澄清溶液；(iv)使澄清溶液與胺化合物混合一段時間，所述一段時間足以產(chǎn)生不溶性絡(luò)合物；(v)通過過濾或離心分離不溶性絡(luò)合物；(vi)用溶劑洗滌不溶性絡(luò)合物；(vii)使不溶性絡(luò)合物暴露于GRAS溶劑和酸中以將不溶性絡(luò)合物轉(zhuǎn)化為游離的大麻二(viii)用水處理游離的大麻二酚以提供基本純的大麻二酚晶體；或者任選地形成包含游離的大麻二酚和GRAS溶劑的漿料；過濾并洗滌漿料以得到基本純的大麻二酚晶體。29.一種不溶性絡(luò)合物，其包含大麻二酚以及1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷、1,3,7-三30.如權(quán)利要求29所述的不溶性絡(luò)合物，其中，大麻二酚與氨以1:1的比例存在。5合成大麻二酚組合物和用于制備其的方法[0001]相關(guān)申請的交叉引用[0002]本申請要求2017年9月1日提交的美國臨時申請62/553,739的較早提交日期的權(quán)技術(shù)領(lǐng)域[0003]本文公開了合成大麻二酚制劑和用于制備其的方法的實(shí)施方式。背景技術(shù)[0004]大麻二酚是一種大麻素，具有治療性質(zhì)和醫(yī)學(xué)益處、以及對細(xì)胞和組織的保護(hù)性治療炎癥和滋養(yǎng)/保護(hù)敏感肌膚。通常，大麻二酚并未呈現(xiàn)出由四氫大麻酚所表現(xiàn)出的精神[0005]由于大麻二酚在各種不同的應(yīng)用中都顯示出實(shí)用性，因此需要生產(chǎn)大量的該化合物。用于生產(chǎn)大麻二酚的常規(guī)方法包括將其從天然來源(例如農(nóng)業(yè)大麻或大麻植物)中分離出來。然而，這些方法通常導(dǎo)致伴隨存在不希望的雜質(zhì)，例如植物從土壤中吸收的毒素和重金屬。大麻二酚也可以以合成方式生產(chǎn)；然而，當(dāng)前的合成方法利用了會引入不希望的雜質(zhì)的試劑和/或純化組分，這些雜質(zhì)會抑制在食品/藥品法規(guī)下銷售大麻二酚的能力。在本領(lǐng)域中需要一種用于合成制備大麻二酚的方法，該方法產(chǎn)生了不含有害和/或不希望的雜質(zhì)的基本純的產(chǎn)物。發(fā)明內(nèi)容[0006]本文公開了用于制備基本純的大麻二酚的方法的實(shí)施方式。在一些實(shí)施方式中，所述方法可以包括：形成粗制大麻二酚并進(jìn)行一個或多個其他步驟，例如堿性水溶液洗滌公開了包含大麻二酚的絡(luò)合物的實(shí)施方式，例如，包含大麻二酚和胺化合物的不溶性絡(luò)合物，例如DABCO、咖啡因(或1,3,7-三甲基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮)、煙酰胺、異煙酰[0007]從參考附圖進(jìn)行的以下詳細(xì)描述，本公開的前述和其它目的、特征和優(yōu)點(diǎn)將變得更加明顯。[0009]I.術(shù)語概述[0010]提供以下術(shù)語說明，以更好地描述本發(fā)明，并且指導(dǎo)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員實(shí)踐本件的單個元件或兩個或更多個元件的組合。6[0011]盡管為了方便呈現(xiàn)以特定的先后順序描述了一些所公開方法的步驟，但是應(yīng)理述所公開的方法。這些術(shù)語是對實(shí)施實(shí)際步驟的高級抽象。對應(yīng)于這些術(shù)語的實(shí)際步驟將根據(jù)特定實(shí)施方式而變化，并且本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以容易地辨別。[0012]除非另有說明，本文所用的所有科技術(shù)語與本公開所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理解的通常含義相同。雖然在本公開的實(shí)施或測試中可以采用類似于或等同于本文所述的那些方法和化合物，但下文描述了合適的方法和化合物。除非另有說明，否則化合物、方法和實(shí)施例都僅是說明性的，并不意在構(gòu)成限制。根據(jù)下文詳述和權(quán)利要求，本公開的其他特征是顯而易見的。[0013]除非另有說明，否則本說明書或權(quán)利要求書所用的表示組分、分子量、百分比、溫明，否則所闡述的數(shù)值參數(shù)是近似值，其可以取決于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理解的標(biāo)準(zhǔn)測試條件/方法下尋求的所需性質(zhì)和/或檢測極限。除非使用單詞“約”,否則當(dāng)將實(shí)施方式與所討論的現(xiàn)有技術(shù)直接且明確地區(qū)分開時，實(shí)施方式編號不是近似的。此外，并非本文敘述的所有替代方案都是等同的。[0014]本文公開的化合物實(shí)施方式可以包含一個或多個不對稱元素，例如立體異構(gòu)中些化合物的實(shí)施方式可以是例如外消旋體或光學(xué)活性形式的。對于具有兩個或更多個不對稱元素的化合物實(shí)施方式，這些化合物實(shí)施方式可以另外是非對映異構(gòu)體的混合物。對于具有不對稱中心的化合物實(shí)施方式，除非上下文另有明確說明或提供了排除異構(gòu)體的明確陳述，否則所有純形式的旋光異構(gòu)體及其混合物均包括于相應(yīng)通式中。在這些情況下，通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法，例如不對稱合成、由光學(xué)純前體合成、或通過外消旋體拆分(resolutionoftheracemate),可以獲得單一對映異構(gòu)體，即光學(xué)活性形式。外消旋體的拆分也可以通過例如常規(guī)方法來完成，例如在拆分劑存在下結(jié)晶或使用例如手性HPLC柱的色譜法。本文考慮了無論用哪種方法獲得的所有異構(gòu)形式。離化合物和鹽)可以單獨(dú)使用或組合使用。[0016]本文所用的立體化學(xué)的定義和慣例通常遵循S.P.Parker編的《麥格勞-希爾化學(xué)術(shù)語詞典》(McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms)(1984),麥格勞-希爾圖書公司(McGraw-HillBookCompany),紐約；以及Eliel,E.和Wilen,S.的《有機(jī)化合物的立體化學(xué)》(StereochemistryofOrganicCompounds)(1994年),約翰威立出版有Wiley&Sons,Inc.),紐約。許多有機(jī)化合物以光學(xué)活性形式存在，即，其具有使平面偏振光的平面旋轉(zhuǎn)的能力。在描述光學(xué)活性化合物時，前綴(+/-)D和L或R和S用于表示分子圍繞其手性中心的絕對構(gòu)型。前綴d和1或(+)和(一)用于表示該化合物使平面偏振光旋轉(zhuǎn)的符號，其中(-)或1表示該化合物是左旋的。前綴(+)或d的化合物是右旋的。[0017]為了便于回顧本公開的各種實(shí)施方式，提供了特定術(shù)語和縮寫的以下解釋：[0018]胺化合物：如本文所用，該術(shù)語是指能夠與大麻二酚形成絡(luò)合物的胺化合物。在特7結(jié)合在一起并與其所鍵合的氮原子形成雜環(huán)，其中所述雜環(huán)還可以包含一個或多個雜原子。在另外的實(shí)施方式中，胺化合物可包括具有至少一個吡啶環(huán)的化合物，包括但不限于煙[0019]大麻二酚降解產(chǎn)物：由大麻二酚的化學(xué)和/或熱降解形成的產(chǎn)物。這樣的產(chǎn)物的例子包括但不限于△?-四氫大麻酚；△?-四氫大麻酚；大麻二酚的二聚體或三聚體(其中，二聚體或三聚體是通過兩個大麻二酚分子的兩個烯烴之間的碳鍵形成或通過大麻二酚分子的羥基與另一個大麻二酚分子的碳原子之間的碳-氧鍵形成);通過在原料(例如橄欖烯醇(olivetol)分子和兩個或更多個薄荷二烯醇(menthadienol)分子)之間形成碳-碳鍵而形成的產(chǎn)物；位置異構(gòu)(regioisomeric)和/或立體異構(gòu)副產(chǎn)物；以及上述任何產(chǎn)物的氧化降解物?；瘜W(xué)降解可能是由于大麻二酚暴露于能夠降解大麻二酚的酸性環(huán)境(例如，pH值小于4(例如1-4、或1-3、或1或2)的環(huán)境)而引起的。熱降解可能是由大麻二酚暴露于引起大麻二酚分子重排或多個大麻二酚分子二聚或三聚的溫度所致，例如24℃至170℃、如25℃至170[0020]絡(luò)合物/不溶性絡(luò)合物：如本文在描述通過使大麻二酚與胺化合物結(jié)合而生產(chǎn)的產(chǎn)物時所使用的，絡(luò)合物、例如不溶性絡(luò)合物(例如，不易溶于溶劑的絡(luò)合物)可以包括大麻二酚和胺化合物之間所形成的鹽、大麻二酚和胺化合物之間所形成的共晶體、大麻二酚和胺化合物之間所形成的溶劑化物、或其他絡(luò)合形式。如本文所述的實(shí)施方式，其中，根據(jù)聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法(FederalFood,Dug,andCosmeticAct)的章節(jié)201和章節(jié)409(這些章節(jié)通過引用并入本文),所述組分通常被美國食品藥品監(jiān)督管理局(U.S.Food&DrugAdministration)認(rèn)為在其預(yù)期使用條件下是安全的。在所公開的組合物的一些實(shí)施方式中，可以通過科學(xué)程序或通過基于食品中常見用途的經(jīng)驗(例如，大量消費(fèi)者食用食品的悠久歷史)將組分的使用定義為GRAS,其中通過科學(xué)程序?qū)Π踩缘墓J(rèn)需要與獲得該物質(zhì)作為食品添加劑的批準(zhǔn)所要求的相同數(shù)量和質(zhì)量的科學(xué)證據(jù)。通過科學(xué)程序?qū)Π踩缘墓J(rèn)是基于采用通常公開的普遍可用且接受的科學(xué)數(shù)據(jù)、信息或方法以及采用科學(xué)原理，并且可以通過采用未公開的科學(xué)數(shù)據(jù)、信息或方法來[0022]烴化合物：由碳原子和氫原子組成的化合物。[0023]路易斯酸催化劑：能夠接受來自供體化合物的電子對并表現(xiàn)出催化活性的化合物[0024]藥學(xué)上可接受的賦形劑：活性成分制劑中所含的除本文所述的大麻二酚(或其組合物)以外的物質(zhì)或活性成分?？梢詫①x形劑納入藥物制劑的顆粒內(nèi)，或者可以與藥物制劑的顆粒物理混合。賦形劑也可以是溶液、懸浮液、乳液等形式。賦形劑可用于例如稀釋活性劑和/或改變藥物制劑的性質(zhì)。賦形劑可包括但不限于抗粘合劑、粘也可以是淀粉和改性淀粉、纖維素和纖維素衍生物、糖及其衍生物(例如二糖、多糖和糖8[0025]基本純的/基本純化：如本文用于描述大麻二酚的這些術(shù)語表示大麻二酚包含少于50%的雜質(zhì)(或雜質(zhì)混合物),例如少于25%、或少于15%、或少于10%、或更少5%或少于1%。在該實(shí)施方式中，所述百分比值表示通過使用色譜法(特別是氣相色譜)確定的面積百分比，因此對應(yīng)于雜質(zhì)的峰面積可以直接與存在的雜質(zhì)量相關(guān)。雜質(zhì)峰的面積百分比可通過以下公式計算：面積=1/2底部x高度。然后可以通過將峰面積加在一起以獲得峰的總面積，然后將各面積除以總面積并乘以100來確定各雜質(zhì)的量。在具體公開的實(shí)施方式中，如果大麻二酚包含痕量的雜質(zhì)，其仍可以是基本純的，但是這些雜質(zhì)是GRAS組分或滿足國外食品和/或藥物安全法規(guī)的組分。[0026]萜烯：揮發(fā)性烴化合物包含通常在天然來源(例如植物和某些昆蟲的精油)中發(fā)現(xiàn)的至少一個不飽和位點(diǎn)。萜烯通常包含至少兩個異戊二烯(或C?H?)單元。[0027]含萜烯組分：可包含一個或多個萜烯的組分，并且在一些實(shí)施方式中，其本身可以是萜烯。在一些實(shí)施方式中，含萜烯組分還可以包括萜類。在一些實(shí)施方式中，含萜烯組分[0029]II.方法[0030]本文公開了用于制備大麻二酚及其組合物的方法的實(shí)施方式。在一些實(shí)施方式中，所述方法包括連續(xù)或半連續(xù)過程，其中，在路易斯酸催化劑的存在下將合適的原料(例如(+)-薄荷二烯醇和橄欖烯醇)混合在一起以形成含有大麻二酚的第一反應(yīng)混合物。該方法可以包括在合適的溫度下對第一反應(yīng)混合物進(jìn)行加熱以導(dǎo)致第一反應(yīng)混合物達(dá)到大于25℃至170℃的溫度，例如100℃至150℃,或110℃至140℃,或120℃至130℃。在一些實(shí)施方式中，該方法中使用的橄欖烯醇：(+)-薄荷二烯醇的比例范圍可以為0.5:1至5:1,例如0.75:1至2:1、或1.1:1至1.3:1、或1.75:1。在一些實(shí)施方式中，原料反應(yīng)，其中，將一種或多種原料稀釋在稀釋溶劑中，然后使其混合在一起。用于此類方法的合適的稀釋溶劑可包括但不限于脂族溶劑(例如，庚烷[包括其任意異構(gòu)體]、己烷、戊烷[包括其任意異構(gòu)體]、環(huán)己烷、庚烷、己烷[包括其任意異構(gòu)體]等，包括其任意和所有組和所有組合)。該方法還可以包括使含有大麻二酚的第一反應(yīng)混合物暴露于含萜烯組分(例如，甜橙萜烯(orangeterpene))以形成第二反應(yīng)混合物。含萜烯組分可以作為溶液加入第一反應(yīng)混合物中，或者可以以凈相的形式加入。在一些實(shí)施方式中，含萜烯組分的添加量應(yīng)使含萜烯組分與第一反應(yīng)混合物中存在的總試劑的比例(重量當(dāng)量)為0.05:1至10:1,例如0.5:1至5:1,或0.8:1至1.2:1。然后可以使第二反應(yīng)混合物暴露于基本pH中性的水性溶劑(例如水或其他含水溶液)。[0031]該方法還可以包括使得在第二反應(yīng)混合物暴露于水性溶劑時所形成的水相與有機(jī)相分離。有機(jī)相包括含有大麻二酚和含萜烯組分的粗產(chǎn)物混合物。然后使粗產(chǎn)物混合物洗滌粗產(chǎn)物混合物以從粗產(chǎn)物混合物中去除不需要的雜質(zhì)，例如任何非GRAS雜質(zhì)，以提供大麻二酚/萜烯混合物。合適的堿性溶液可包含水和堿性組分，9方法還可以包括使用過濾步驟(例如硅膠過濾步驟)使大麻二酚/萜烯混合物脫色。[0032]在一些實(shí)施方式中，通過使用絡(luò)合過程從含萜組分中分離大麻二酚，所述絡(luò)合過程包括與胺化合物形成不溶性絡(luò)合物(例如鹽、共晶體、溶劑化物或其他絡(luò)合形式),例如1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(或“DABCO”)、1,3,7-三甲基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮(也量比范圍可以為0.25:1至5:1,例如0.5:1至2:1或1:1至1.5:1。在一些實(shí)施方式中，痕量的含萜烯組分可以存在于如上所述過濾步驟之后的后續(xù)步驟中。絡(luò)合過程還可以包括通過過濾或離心分離得到的不溶性絡(luò)合物。[0033]在其它實(shí)施方式中，該方法還可包括結(jié)晶過程。在一些實(shí)施方式中，結(jié)晶過程可以包括通過將絡(luò)合物溶解在溶劑混合物中，使所得的絡(luò)合物轉(zhuǎn)化回游離的大麻二酚物質(zhì)。在一些實(shí)施方式中，溶劑混合物可包含二醇(例如丙二醇)和稀酸溶液(diluteaqueous或更大(例如5.5:1或6:1)。在一些實(shí)施方式中，在環(huán)境溫度下使溶劑混合物與絡(luò)合物合并。[0034]在一些實(shí)施方式中，可以使用過濾步驟使由將絡(luò)合物溶解在溶劑混合物中得到的溶液澄清，但是該過濾步驟并非必須。如果使用過濾步驟，則可以在過濾步驟之后進(jìn)行結(jié)晶。在不使用過濾步驟的實(shí)施方式中，可以在使大麻二酚重新溶解在溶劑混合物中之后進(jìn)行結(jié)晶。在一些實(shí)施方式中，結(jié)晶包括將經(jīng)過濾的溶液或由大麻二酚再溶解于溶劑混合物中所獲得的溶液與水混合，從而引起結(jié)晶。在其它實(shí)施方式中，結(jié)晶過程還可以包括種晶步驟，由此添加一種或多種晶種。在利用種晶步驟的一些實(shí)施方式中，基于存在于添加晶種的組合物中的大麻二酚的重量，可以添加含量0.1重量%至2重量%的晶種。所得固體可以使用過濾或離心步驟進(jìn)行分離，然后可以用水進(jìn)行洗滌?？梢允褂萌我鈹?shù)量的洗滌步驟，例如1至10個洗滌步驟，或1至5個或2至4個洗滌步驟。[0035]在一些實(shí)施方式中，隨后將經(jīng)分離的固體與稀的乙醇水溶液合并以形成漿料。在一些實(shí)施方式中，稀的乙醇水溶液可包括乙醇水溶液，例如5-25%的乙醇水溶液。然后過濾漿料以對所得固體進(jìn)行分離，然后用水洗滌并干燥以提供基本純化的大麻二酚。在一些實(shí)施方式中，可以通過使用更多的用水洗滌步驟來代替漿料形成步驟。[0036]代表性方法總結(jié)于方案1中。[0038]參考方案1,一些代表性的實(shí)施方式涉及將橄欖烯醇和Zn(OTf)2合并，然后添加薄荷二烯醇(methandienol)。在其他實(shí)施方式中，可以首先將薄荷二烯醇和橄欖烯醇合并，然后添加Zn(OTf)2。在這些實(shí)施方式的任一個中，如本文所述，可以以純的形式使用薄荷二烯醇和橄欖烯醇或首先用合適的溶劑稀釋。在一些實(shí)施方式中，可對橄欖烯醇進(jìn)行加熱以使其反應(yīng)溫度為120℃至125℃,然后添加Zn(OTf)2,隨后加入薄荷二烯醇。然后可以對所得的反應(yīng)混合物進(jìn)行加熱(或可以保持溫度),使得反應(yīng)溫度為120℃至125℃?？梢栽谑狗磻?yīng)混合物冷卻的同時添加萜烯組分，然后添加水。可以將反應(yīng)溫度調(diào)節(jié)至20℃至25℃。然后可以使反應(yīng)混合物沉降，以使有機(jī)層和水層分離。去除水層后，有機(jī)相可以使用10%NaOH進(jìn)行堿洗?？梢匀コ玫乃畬樱缓罂梢酝ㄟ^二氧化過濾所得的經(jīng)分離的有機(jī)溶液，并用另外量的萜烯組分進(jìn)行洗滌?？梢蕴砑影芬源龠M(jìn)絡(luò)合，并促進(jìn)CBD和胺之間所形成的固體絡(luò)合物形成。可以使該絡(luò)合物暴露于使用萜烯組分、醚或兩者的一個或多個洗滌步驟，然后進(jìn)行干燥步驟。然后可以將經(jīng)干燥的絡(luò)合物與溶劑如丙二醇混合，并用HC1酸化，從而提供未絡(luò)合的CBD。該產(chǎn)物可以使用種晶工藝結(jié)晶，然后加水并過濾?？梢允褂靡粋€或多[0039]上述方法提供了制備基本純的大麻二酚的經(jīng)濟(jì)且高效的方法。另外，即使上述方法實(shí)施方式產(chǎn)生具有一定量雜質(zhì)的大麻二酚，但所述雜質(zhì)滿足在美國表征為GRAS的該類組分的要求。本文公開的大麻二酚及其組合物也適用于美國以外的地區(qū)，因為與大麻二酚一起存在的任何痕量雜質(zhì)在外國同樣被認(rèn)為在食品、藥品和化妝品中是安全的。由此，通過本文公開的方法實(shí)施方式生產(chǎn)的大麻二酚(包括本文所述的組合物)可以用于醫(yī)療、化妝品和食品工業(yè)，而無需昂貴的純化步驟和/或進(jìn)一步的純化處理。在一些實(shí)施方式中，本文公開的大麻二酚或組合物實(shí)施方式可以用作治療劑，或者其可以與其它治療劑和/或藥學(xué)上可接受的賦形劑組合。[0040]III.組合物[0041]本文還公開了包含大麻二酚和一種或多種“公認(rèn)安全”(或GRAS)的組分的組合物品添加劑法規(guī))的組分，例如歐洲食品安全局。在一個獨(dú)立的實(shí)施方式中，組合物可以基本該組合物不含未落入GRAS范圍內(nèi)的任何組分，例如一些重金屬、和/或?qū)θ梭w健康具有有害作用的組分。在另一獨(dú)立的實(shí)施方式中，組合物可以由大麻二酚和一種或多種GRAS組分組[0042]大麻二酚具有以下結(jié)構(gòu)1中所示的結(jié)構(gòu)，并且通常具有以下結(jié)構(gòu)2中所示的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)：檸檬烯(其可以包括D-檸檬烯、L-檸檬烯或其組合)和存在于甜橙萜烯中的其它萜烯或萜類化合物；瓦倫烯，裂馬兜鈴烯或其任意組合);油(例如，橙油、雪松或丁醇；或其任意組合);或該組分的任意組合。在一些實(shí)施方式中，組合物可以包含GRAS含萜烯組分通過熱和/或化學(xué)降解產(chǎn)生的衍生物或副產(chǎn)物。衍生物或副產(chǎn)物也可以歸為GRAS。11在一些實(shí)施方式中，組合物實(shí)施方式中存在的GRAS組分的量可為總組合物大于0%至小于50%,例如0.0001%至25%,或0.001%至15%或0.01%至10%、或0.1%到5%、或1%到10%。在一些實(shí)施方式中，GRAS組分的量小于總組合物的5%,并且在另外的實(shí)施方式中，可以小于總組合物的0.1%。本文所述的組合物實(shí)施方式中存在的大麻二酚的量可以為總組合物的大于50重量%至小于100重量%,例如75重量%至99.9999重量%,或85重量%至99.999重量%,或90重量%至99.99重量%,或95重量%至99.9重量%或95重量%至99重[0045]在具體公開的實(shí)施方式中，該組合物包含大麻二酚和從商業(yè)來源獲得的甜橙萜烯。商業(yè)供應(yīng)的甜橙萜烯可以包括：含有主要組分D-檸檬烯(例如，總組合物的大于50重量%至99重量%,例如75重量%至99重量%,或85重量%至99重量%或95重量%至99重量%)和可以含有一種或多種萜類(例如由檸檬烯形成的萜類化合物)的次要組分(例如，占總組分的大于0至小于50重量%,例如，1重量%to25重量%、或1重量%至15重量%、或1重量%至10重量%、或1重量%至5重量%)的混合物或其任意組合。示例性的次要組分可包括的《色譜期刊》(J.Chromatography)A,998(2003),20引用納入本文。[0046]在一些實(shí)施方式中，組合物可以不含或基本不含大麻二酚降解產(chǎn)物。不含大麻二酚降解產(chǎn)物的組合物通常沒有可追蹤量的該類產(chǎn)物?；静缓舐槎咏到猱a(chǎn)物的組合物通常具有小于5%的該類產(chǎn)物，例如小于4%,或小于3%,或小于2%,或小于1%,或小于[0047]在特定公開的實(shí)施方式中，可以使用合適的表征方法來分析組合物，以評估/確定組合物中是否存在GRAS組分、組合物中存在多少GRAS組分和/或識別存在于組合物的GRAS組分。合適的表征方法包括但不限于：氣相色譜(或“GC”)色譜(或“HPLC”)、紅外光譜(或“IR”)、薄層層析(或"TLC”)、質(zhì)譜(或“MS")、紫外可見光譜(UV-可見光)、熔點(diǎn)分析以及這些方法的任意組合。在這些實(shí)施方式的任一中，不含任何痕量其它化合物并且已經(jīng)使用這些方法中的任一進(jìn)行表征的大麻二酚參照物可以用于確定是否存在GRAS組分。在一些實(shí)施方式中，純大麻二酚的表征數(shù)據(jù)是公開可獲作大麻二酚參照物。[0048]在具體公開的實(shí)施方式中，可以分將從柱上洗脫出來，并且可以被識別為所得色譜圖上的峰。受益于本公開的本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將認(rèn)識到，可以控制載氣選擇(或HPLC的流動相選擇)、流速、固相化合物組分的峰，該峰具有來自與大麻酚對應(yīng)的峰的保留/洗脫時間。使用質(zhì)子和/或碳NMR分析，也可以使用二維NMR技術(shù)，例如ROESY、NOESHMBC。在具體實(shí)施方式中，如果使用NMR技術(shù)(例如質(zhì)子或碳NMR)分析包含GRAS組分的組合物實(shí)施方式，則將存在一個或多個峰，所述一個或多個峰未對應(yīng)于與大麻二酚結(jié)構(gòu)相關(guān)的[0050]如果使用IR分析，則可以由所得光譜確定GRAS組分的存在和/或識別，所述光譜通常將具有與GRAS組分的官能團(tuán)相關(guān)的特征峰或指紋區(qū)域。僅舉例來說，如果組合物中存在[0051]在另外的實(shí)施方式中，如果將TLC分析用于對組合物實(shí)施方式進(jìn)行，則可以檢測到GRAS成分，這是由保留時間與大麻二酚不同的組分所證實(shí)。例如，如果組合物中存在萜烯僅產(chǎn)生一個對應(yīng)于大麻二酚的斑點(diǎn)，則不一定意味著不存在GRAS組分，因為本文中考慮的[0052]在另外的實(shí)施方式中，可以使用MS表征技術(shù)來分析本文所述的組合物實(shí)施方式。術(shù)可以產(chǎn)生與GRAS組分中最重離子的分子量相對應(yīng)的分子離子峰。在一些實(shí)施方式中，可以使用MS觀察具體裂解規(guī)律，該MS也可以用于識別GRAS組分。[0053]在一些實(shí)施方式中，可使用UV-可見光譜分析組合物實(shí)施方式以確定存在于組合在所得的吸收光譜中產(chǎn)生峰。可以利用受益于本公開內(nèi)容的本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法，例如比爾-朗伯(Beer-Lambert)定律，由其相應(yīng)的吸光度峰計算GRAS組分的濃度/量。樣本經(jīng)過分析并包含GRAS組分，則其熔點(diǎn)范圍可能很大(例如，樣本開始熔化的溫度與樣品完全熔化的溫度之間的差值為3℃至10℃)。IV.實(shí)施例[0055]實(shí)施例1A-由純反應(yīng)物形成粗制大麻二酚的示例性反應(yīng)[0056]該實(shí)施例描述了根據(jù)本文所述的方法實(shí)施方式的制備粗制大麻二酚的典型方法。[0057]·在儲藏容器中裝入50g(328mmol)的(+)-薄荷二烯醇，所述儲藏容器的內(nèi)容物可以迅速轉(zhuǎn)移到另一個容器中；[0058]·在反應(yīng)容器中裝入80±20g(443±111mmol)的橄欖烯醇，并在環(huán)境溫度下攪拌內(nèi)容物或?qū)?nèi)容物進(jìn)行加熱以使反應(yīng)容器的內(nèi)部溫度達(dá)到高于25℃至170℃。在特定實(shí)施例中，對內(nèi)容物進(jìn)行加熱，直至反應(yīng)容器的內(nèi)部溫度達(dá)到150℃;[0059]·在反應(yīng)容器中裝入0.06至0.48g(0.16mmol至1.31mmol)的Zn(OTf)2。在特定實(shí)施例中，在反應(yīng)容器中裝入0.38g(1.05mmol)的Zn(OTf)2。[0060]·在約30秒至2分鐘、優(yōu)選約45秒內(nèi)，將儲藏容器中的內(nèi)容物(50g(328mmol)(+)-薄荷二烯醇)快速裝入裝有橄欖烯醇和Zn(OTf)2的反應(yīng)容器中；[0061]·立即向反應(yīng)容器中加入10至160g(7.3mmol至1.17mol)的烴溶劑(例如，庚烷(heptane)[包括其任意異構(gòu)體]、體],己烷[包括其任意異構(gòu)體])等、或橙油或檸檬烯、或其任意組合。[0063]·將粗制混合物轉(zhuǎn)移到裝有10至300克(0.55mol至16.6mol)水的容器中。在特定[0064]·攪拌并使反應(yīng)混合物冷卻至10至40℃。在特定實(shí)施例中，溫度范圍為20℃至30[0065]實(shí)施例1B-由溶劑形成粗制大麻二酚的示例性反應(yīng)[0066]該實(shí)施例描述了根據(jù)本文所述的方法實(shí)施方式的制備粗制大麻二酚的典型基于溶劑的方法。在該實(shí)施例中，使用了三種不同的[0067]實(shí)施例1B.1:甲苯溶劑中裝入橄欖烯醇(1046克，5.748mol)和甲苯(7500毫升),并用氬氣吹掃燒瓶5分鐘。[0069]·將反應(yīng)加熱至80℃,同時一次加入固體的三氟甲磺酸鋅(23.9g,0.0657mol)。向加料漏斗中加入對薄荷二烯醇(500g,3.284mol)的甲苯(2500ml)溶液。[0070]·使溫度升至100℃,并在大約一小時內(nèi)滴加溶液。在添加100%時和添加完成30分鐘后對反應(yīng)進(jìn)行采樣，并按HPLC標(biāo)準(zhǔn)1運(yùn)行。反應(yīng)30分鐘后完成。在冷卻時顯著沸騰。使相分離，并將有機(jī)物濃縮成粗制油(1521g)。[0073]實(shí)施例1B.2:庚烷溶劑中裝入橄欖烯醇(518g,2.874mol)和庚烷(3750ml)。燒瓶用氬氣吹掃5分鐘。[0075]·將反應(yīng)加熱至80℃,同時一次加入固體的三氟甲磺酸鋅(3g,0.0082mol)。[0076]·使反應(yīng)溫度升至93℃。向加料漏斗中加入對薄荷二烯醇(250g,1.642mol)的庚烷(1,250ml)溶液。在添加100%時和添加完成15分鐘后對反應(yīng)進(jìn)行采樣，并按HPLC標(biāo)準(zhǔn)1運(yùn)[0077]實(shí)施例1B.3:1,2-二氯乙烷溶劑中裝入橄欖烯醇(207克，1.150mol)和1,2-二氯乙烷(1500毫升)。燒瓶用氬氣吹掃5分鐘。[0079]·將反應(yīng)加熱至74℃,同時一次加入固體的三氟甲磺酸鋅(zinctriflate)(4.77g,0.0013mol)。使反應(yīng)溫度升至78℃(溫和回流)。使加料漏斗構(gòu)造在冷凝器上方。向加料漏斗中加入對薄荷二烯醇(100g,0.657mol)的二氯乙烷(500ml)溶液。[0080]·分別在100%添加時和添加完成1小時和2小時后對反應(yīng)進(jìn)行采樣，并按HPLC標(biāo)準(zhǔn)1運(yùn)行。反應(yīng)2小時完成。向反應(yīng)中加入1000mlH?0以淬滅，并使反應(yīng)冷卻至室溫。使相分離，并將有機(jī)物濃縮成橙色油(粗制物1,304.4g)。[0081]實(shí)施例2-示例性堿性水溶液洗滌過程[0082]該實(shí)施例描述了根據(jù)本文所述的方法實(shí)施方式的進(jìn)行堿性水溶液洗滌步驟的典型方法。[0083]實(shí)施例2.1[0084]在該實(shí)施方式中，通過以下方法洗滌實(shí)施例1A的產(chǎn)物：[0085]·在包含如上所述形成的有機(jī)相的反應(yīng)容器中加入10至320g稀的堿性水溶液。在特定實(shí)施例中，使有機(jī)相與160g的10%氫氧化鈉溶液合并；[0087]·過濾有機(jī)溶液以使其澄清。在特定實(shí)施例中，使用硅膠助濾劑。[0088]實(shí)施例2.2[0089]在另一實(shí)施例中，上述實(shí)施例1B.1中的粗制油進(jìn)行以下步驟：[0090]·使油溶于庚烷(9000毫升)中，并用5000毫升3MNaOH洗滌。[0091]·使各相在45分鐘內(nèi)分離，并將所得有機(jī)物用2x4000mlH?O洗滌。[0092]·將合并的有機(jī)物用硫酸鎂干燥，并通過硅藻土墊過濾。將有機(jī)物濃縮成粗制油[0093]實(shí)施例2.3[0094]在另一實(shí)施例中，上述實(shí)施例1B2中的粗制油進(jìn)行以下步驟：[0095]·向反應(yīng)中加入1000mlH?O以淬滅，并使反應(yīng)冷卻至室溫。用10%NaOH(2500ml)洗滌有機(jī)物。兩相混合物變成深紅色。[0096]·允許相在1小時內(nèi)進(jìn)行分離。[0097]·然后用2x2000ml的H?O洗滌有機(jī)物。將有機(jī)物濃縮成淺橙色油(367g)。[0098]實(shí)施例2.4[0099]在另一實(shí)施例中，上述實(shí)施例1B.3中的油進(jìn)行以下步驟：[0100]·使油溶于庚烷(1000毫升)中，并用10%NaOH(1000ml)洗滌。兩相混合物變成深紅色。[0101]·然后用2x1000ml的H?O洗滌有機(jī)物。將有機(jī)物濃縮成淺橙色油(124.3g)。[0102]實(shí)施例3-示例性絡(luò)合過程[0103]該實(shí)施例描述了根據(jù)本文所述的方法實(shí)施方式的形成大麻二酚絡(luò)合物的典型方[0104]實(shí)施例3.1[0105]在該實(shí)施例中，使實(shí)施例2.1的產(chǎn)物暴露于包含以下步驟的方法中：[0106]·將3.68至36.8g(3.28mmol至328mmol)的胺化合物添加到由上述堿性水溶液洗滌分離的澄清溶液中。在特定實(shí)施例中，使用DABCO用作胺化合物，其用量為12.9g(115mmol);[0107]·攪拌混合物5至90分鐘。在特定實(shí)施例中，攪拌混合物45至60分鐘；[0108]·通過過濾或離心分離CBD·DABCO不溶性絡(luò)合物；[0109]·用0.5至2個濾餅體積的烴類溶劑(例如，庚烷[包括其任意異構(gòu)體]、環(huán)己烷、庚烷、石油醚、戊烷[包括其任意異構(gòu)體]、己烷[包括其任意異構(gòu)體]等)。在特定實(shí)施例中，使用石油醚代替母液；和[0110]·在真空下于20℃至60℃(例如45℃)下干燥CBD·DABCO絡(luò)合物。[0111]實(shí)施例3.2[0112]在該實(shí)施例中，使實(shí)施例2.2的產(chǎn)物暴露于包含以下步驟的方法中：[0113]·將油溶于5ml/g(2500ml)庚烷中，并在55℃下攪拌5分鐘。立即將固體DABCO(160g,基于通過HPLC測定面積的1.1當(dāng)量)添加到油中。固體迅速進(jìn)入溶液，直到白色固體從溶液中沉淀出來。[0114]·然后，漿料在室溫下攪拌45小時。[0115]·過濾固體，用庚烷洗滌，并在燒結(jié)漏斗(757.1g)上干燥。任何DABCO鹽的質(zhì)量都[0119]在該實(shí)施例中，使實(shí)施例2.3的產(chǎn)物暴露于包含以下步驟的方法中：[0120]·使油溶于庚烷(1000毫升)中，并裝入圓底燒瓶中。立即將固體DABCO(113g,基于通過HPLC測定的79%面積的1.1當(dāng)量)裝入燒瓶中。[0122]·將固體裝入5000ml燒瓶中，并加入100ml庚烷，并重復(fù)先熱攪拌(55℃持續(xù)10分鐘)后室溫下攪拌(30分鐘)攪拌過程。過濾所得的淺粉色固體，并用庚烷(118.2g)洗滌。DABCO鹽的質(zhì)量是近似的，因為其未徹底干燥。[0123]·HPLC標(biāo)準(zhǔn)1表示固體是通過HPLC標(biāo)準(zhǔn)1測定的95%。[0126]在該實(shí)施例中，使實(shí)施例2.4的產(chǎn)物暴露于包含以下步驟的方法中：[0127]·使油溶于庚烷(500毫升)中，并裝入圓底燒瓶中。立即將固體DABCO(32.4g,基于通過HPLC測定的66.9%面積的1.1當(dāng)量)裝入燒瓶中。[0129]·將固體裝入2000ml燒瓶中，并加入500ml庚烷，并重復(fù)先熱攪拌(10分鐘)后室溫準(zhǔn)1表示固體是>99%純。[0130]實(shí)施例4-示例性結(jié)晶過程[0131]該實(shí)施例描述了用于使大麻二酚絡(luò)合物再溶解以再形成大麻二酚并使之結(jié)晶的典型方法。[0132]實(shí)施例4.1[0134]·將50g(117mmol)[0135]·將100至800g(1.3mol至10.5mol)丙二醇裝入具有CBD·特定實(shí)施例中，將383g(5.18mol)的丙二醇用于實(shí)施[0136]·在容器中裝入30至71.2g(49mmol至117mmol)的用57.4g(95mmol)的HC1。[0138]·在15至600分鐘內(nèi)，將25至125g(1.39mol至6.9mol)水裝入包含澄清溶液的容器中。在特定實(shí)施例中，使用74g(4.1mol)的水，并在60至180分鐘的時間段內(nèi)將其裝入容器；和[0140]實(shí)施例4.2體進(jìn)入溶液，并且有機(jī)相從粉色變?yōu)榫G色。用水(2000ml)洗滌有機(jī)物，并用硫酸鎂干燥。將得到的溶液濃縮成黃色油，將其排放到托盤中，在其中結(jié)晶(373.9g)。HNMR和HPLC(CBD法)證實(shí)了純度和產(chǎn)物。[0143]實(shí)施例4.3[0145]·向12000ml圓底燒瓶中裝入CBD·DABCO絡(luò)合物和庚烷(1250ml)。燒瓶裝有磁力顏色從粉色變?yōu)榫G色。使相分離。用水(1000ml)洗滌有機(jī)物。通過硫酸鎂墊過濾有機(jī)物，并將濾液濃縮成非常粘的油(209.4g)。將油滴入含有晶種的托盤中。油結(jié)晶過夜。使晶體破碎并用研缽和研棒研磨。所得粉末狀黃白固體為通過HPLC測定的約95%面積。[0146]實(shí)施例4.4[0148]·向2,000ml圓底燒瓶中裝入CBD·DABCO絡(luò)合物和庚烷拌，并裝入1,000ml的0.5mlHC1溶液。將兩相混合物劇烈攪拌10分鐘。固體進(jìn)入溶液，并且顏色從粉色變?yōu)榫G色。使相分離。用水(100ml)洗滌有機(jī)物。通過硫酸鎂墊過濾有機(jī)物，并將濾液濃縮成非常粘的油(88g)。將油滴入含有晶種的托盤中。油結(jié)晶過夜。使晶體破碎并用研缽和研棒研磨。通過HPLC,所得粉末狀黃白固體為>99%。[0149]實(shí)施例5-對結(jié)晶過程的示例性干燥和分離改進(jìn)[0150]該實(shí)施例描述了用于分離和干燥基本純的大麻二酚的典型方法。在該實(shí)施例中，所述方法包括以下步驟：[0151]·通過過濾或離心來分離來自上述絡(luò)合物破碎和結(jié)晶過程中的固體；[0153]·在200至600的5至25%的乙醇水溶液中形成具有固體的漿料。在特定實(shí)施例中，使用415g的乙醇水溶液；[0154]·固體進(jìn)行過濾并用0.5至2個[0155]·將所得晶體在真空下于25至55℃干燥至恒重。[0156]實(shí)施例6-表征[0157]在此實(shí)施例中，大麻二酚和DABCO之間形成的絡(luò)合物的熔點(diǎn)確定為120℃至122℃。[0158]V.多個實(shí)施方式的概述[0159]本文公開了一種組合物實(shí)施方式，其包含大麻二酚和含萜烯組分。在一些實(shí)施方[0160]在任意或所有上述實(shí)施方式中，含萜烯組分包括甜橙萜烯、或瓦倫烯、或裂馬兜鈴[0161]在任意或所有上述實(shí)施方式中，檸檬烯是D-檸檬烯。[0162]在任意或所有上述實(shí)施方式中，組合物還包含一種或多種GRAS溶劑。在一些實(shí)施[0163]在任意或所有上述實(shí)施方式中，大麻二酚的存在量范圍為大于50%至小于100%。[0164]在任意或所有上述實(shí)施方式中，組合物不含大麻二酚降解產(chǎn)物。[0165]在任意或所有上述實(shí)施方式中，大麻二酚降解產(chǎn)物通過大麻二酚的熱和/或化學(xué)麻二酚的二聚體或三聚體；通過在橄欖烯醇分子和兩個或更多個薄荷二烯醇分子之間形成[0166]本文還公開了合成大麻二酚組合物的實(shí)施方式，所述組合物包含：大麻二酚和D-四氫大麻酚；大麻二酚的二聚體或三聚體；通過在橄欖烯醇分子和兩個或更多個薄荷二烯醇分子之間形成碳-碳鍵而形成的產(chǎn)物；或其它大麻二酚降解產(chǎn)物。[0167]本文還公開了由大麻二酚和一種或多種GRAS組分組成的組合物的實(shí)施方式。[0168]本文公開了一種方法，該方法包括：使(+)-薄荷二烯醇和橄欖烯醇與路易斯酸催化劑混合以形成第一反應(yīng)混合物；使第一反應(yīng)混合物暴露于含萜烯組分以形成第二反應(yīng)混合物；使第二反應(yīng)混合物暴露于水以形成有機(jī)相和水相；和使有機(jī)相與水相分離。在一些實(shí)[0169]在任意或所有上述實(shí)施方式中，含萜烯組分是橙油、甜橙萜烯、檸檬烯或其任意組[0170]在任意或所有上述實(shí)施方式中，使(+)-薄荷二烯醇和橄欖烯醇混合在一起，