(19)中華人民共和國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局(10)申請(qǐng)公布號(hào)CN110946854A(21)申請(qǐng)?zhí)?01911271506.5(22)申請(qǐng)日2014.02.12(30)優(yōu)先權(quán)數(shù)據(jù)61/7636302013.02.12US61/8377432013.06.21US(62)分案原申請(qǐng)數(shù)據(jù)(71)申請(qǐng)人柯巴斯醫(yī)藥有限公司地址美國(guó)馬薩諸塞州(72)發(fā)明人M.泰珀(74)專利代理機(jī)構(gòu)中國(guó)專利代理(香港)有限公司72001代理人王媛媛梅黎A61K31/352(2006.01)A61P1/16(2006.01)A61P9/00(2006.01)A61P37/06(2006.01)A61P41/00(2006.01)(54)發(fā)明名稱超純的四氫大麻酚-11-羧酸(57)摘要超純的四氫大麻酚-11-羧酸。本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域并涉及超純阿佳酸、其合成、藥物組合物以及使用其治療和/或預(yù)防炎癥、疼痛和纖維化疾病的方法，該纖維化疾病包括硬皮病、系統(tǒng)性硬化癥、硬皮病樣病癥、無皮膚硬化的硬皮病、肝硬化、間質(zhì)性肺纖維化、特發(fā)性肺纖維化、21.藥物組合物，其包含阿佳酸制劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中所述阿佳酸制劑包含大于98%(w/w)的(6aR,10aR)-3-(1′,1′-二甲基庚基)-△8-四氫-大麻酚-9-羧酸(阿佳酸)或其藥學(xué)上可接受的鹽和小于0.5%(w/w)的11-羥基-(6aR,10aR)-3-(1′,1'-二甲基庚基)-△8-四氫大麻酚(HU-210),并且其中在小鼠熱板試驗(yàn)中向小鼠經(jīng)口施用10mg/kg所述阿佳酸制劑后沒有觀察到顯著的抗傷害感受作用。2.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述阿佳酸制劑包含大于99%(w/w)的阿佳酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。3.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物是片劑或膠囊劑的形式。4.權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述片劑或膠囊劑包含約5mg至約180mg的所述阿佳酸制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。5.權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述片劑或膠囊劑包含約10mg至約120mg的所述阿佳酸制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。6.權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述片劑或膠囊劑包含生物相容性基質(zhì)。7.權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述片劑通過壓制包含所述阿佳酸制劑和一種或多種聚合物的混合物來制備。8.權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述片劑包含粘合劑。9.權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中所述粘合劑包含羥基烷基纖維素、羥基烷基烷基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮。10.權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述片劑或膠囊劑包含潤(rùn)滑劑。3[0001]相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用[0002]本申請(qǐng)是國(guó)際申請(qǐng)日為2014年2月12日的發(fā)明名稱為“超純的四氫大麻酚-11-羧酸”的PCT/US2014/016050號(hào)發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)，原申請(qǐng)進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段獲得的國(guó)家申請(qǐng)?zhí)枮?01480020828.1并且其要求美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/763,630(2013年2月12日提交)和61/837,743(2013年6月21日提交)的優(yōu)先權(quán)，每一個(gè)申請(qǐng)的公開內(nèi)容以其整體通過引用并入本文中。發(fā)明領(lǐng)域[0003]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及超純的四氫大麻酚-11-羧酸化合物、其藥物組合物以及合成。本發(fā)明還涉及使用本發(fā)明的化合物和藥物組合物以治療和/或預(yù)防各種病況[0004]發(fā)明背景[0005]四氫大麻酚(THC)是大麻的主要精神活性成分。除了改變情緒的作用之外，已報(bào)道治療價(jià)值已導(dǎo)致尋找相關(guān)化合物，所述化合物使精神活性作用最小化，同時(shí)保留潛在的藥用價(jià)值活性。[0006]例如，(6aR,10aR)-3-(1',1'-二甲基庚基)-△8-四氫-大麻酚-9-羧酸(IUPAC命名),也稱為阿佳酸(ajulemicacid,AJA),單獨(dú)地或與其它物質(zhì)(agents)組合是用于治療疼痛和炎癥的候選物。[0007]當(dāng)前對(duì)于大麻素(cannabinoid)在疼痛和炎癥方面的研究的知識(shí)體系表明，大麻素受體CB1和CB2在引發(fā)和維持與傷害感受、致敏、疼痛信號(hào)傳遞和疼痛處理相關(guān)的突觸后信號(hào)傳送和免疫機(jī)制中起重要作用。以前，不純的阿佳酸制劑已顯示對(duì)于CB1和CB2受體二者均具有親和力，并且對(duì)于CB1受體的親和力更大(14)。本發(fā)明首次提供高度純化形式的阿[0008]超純阿佳酸可用于治療纖維化疾病，如硬皮病(scleroderma)、系統(tǒng)性硬化癥sclerosis)、硬皮病樣病癥(scl皮病(sinecontracture)、疤痕疙瘩(keloids)、慢性腎臟疾病(chronickidney的纖維化(fibrosis)、其它結(jié)瘢/傷口愈合異常(scarring/woundhealingabnormalities)、手術(shù)后粘連(post-operativeadhesions)以及反應(yīng)性纖維化(reactivefibrosis);以及炎性疾病如狼瘡(lupus)、多發(fā)性硬化(multiplesclerosis)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoidarthritis)、皮肌炎(dermatomyositis)、馬方綜合征(Marfan'ssyndrome)、銀屑病(psoriasis)、1型糖尿病(Typeldiabetes)、糖尿病(diabetes)、(cancer)、哮喘(asthma)、特應(yīng)性皮炎(atopicdermatitis)、自身免疫甲狀腺病癥4活在該疾病的病理生理學(xué)中起一定作用。[0010]本發(fā)明提供一種包含超純阿佳酸的組合物，其中該阿佳酸對(duì)于CB2受體的親和力大于其對(duì)于CB1受體的親合力。在一些實(shí)施方式中，超純阿佳酸對(duì)于CB2受體的親和力比對(duì)于CB1受體的親和力高約2倍至約100倍、約5倍至50倍、約15倍至50倍、約10倍至約40倍、或約20倍至約40倍。本發(fā)明提供一種包含阿佳酸的組合物，其中該阿佳酸對(duì)于CB1受體的Ki大Ki高約2倍至約100倍、約5倍至50倍、約15倍至50倍、約10倍至約40倍、或約20倍至約40倍。本發(fā)明組合物中的阿佳酸可以具有大于約97%、大于約98%或大于約99%的純度。[0011]本發(fā)明還提供一種包含阿佳酸的組合物，其中該阿佳酸的純度為大于約97%、大于約98%或大于約99%。[0012]本發(fā)明還提供一種包含阿佳酸的組合物，其中該阿佳酸具有小于約1%(w/w)、小于約0.5%(w/w)、小于約0.3%(w/w)、小于約0.2%(w/w)、小于約0.1%(w/w)或小于約0.05%(w/w)的11-羥基-(6aR,10aR)-3-(1’,1'-二甲基庚基)-△8-四氫大麻酚(HU-210)或其它高CB1活性的化合物。[0013]本發(fā)明組合物中的阿佳酸對(duì)于CB2受體的親和力可以大于其對(duì)于CB1受體的親和力。在一些實(shí)施方式中，阿佳酸對(duì)于CB2受體的親和力比其對(duì)于CB1受體的親和力高約五倍[0014]本發(fā)明還提供用于治療患有纖維化疾病的對(duì)象的方法，該方法包括向?qū)ο笫┯弥委熡行Я康陌⒓阉?，其中該阿佳酸?duì)于CB2受體的親和力大于其對(duì)于CB1受體的親和力。在一些實(shí)施方式中，阿佳酸對(duì)于CB2受體的親和力比其對(duì)于CB1受體的親和力高約2倍至約100倍、約5倍至50倍、約15倍至50倍、約10倍至約40倍、或約20倍至約40官的纖維化。纖維化疾病可以為硬皮病、系統(tǒng)性硬化癥、硬皮病樣病癥、無皮膚硬化的硬皮病、肝硬化、間質(zhì)性肺纖維化、特發(fā)性肺纖維化、Dupuytren攣縮、疤痕疙瘩、囊性纖維化連以及反應(yīng)性纖維化。吸入施用或者經(jīng)由植入物或貼劑施用。[0016]本申請(qǐng)?zhí)峁p輕對(duì)象的疼痛的方法，該方法包括施用治療有效量的超純阿佳酸。該阿佳酸對(duì)于CB2受體的親和力可以大于對(duì)于CB1受體的親和力。在一些實(shí)施方式中，阿佳酸對(duì)于CB2受體的親和力比其對(duì)于CB1受體的親和力高約2倍至約100倍、約5倍至50倍、約15倍至50倍、約10倍至約40倍、或約20倍至約40倍。疼痛的減輕可以根據(jù)至少一個(gè)疼痛量表進(jìn)[0017]本發(fā)明還提供減輕對(duì)象的炎癥的方法，該方法包括施用治療有效量的超純阿佳5酸。該阿佳酸對(duì)于CB2受體的親和力可以大于對(duì)于CB1受體的親和力。在一些實(shí)施方佳酸對(duì)于CB2受體的親和力比其對(duì)于CB1受體的親和力高約2倍至約100倍、約5倍至50倍、約15倍至50倍、約10倍至約40倍、或約20倍至約40倍。炎癥的減輕可以通過至少一種炎癥檢測(cè)法進(jìn)行測(cè)量。附圖說明[0018]圖1示出阿佳酸((6aR,10aR)-3-(1’,1'-二甲基庚基)-△8-四氫大麻酚-9-羧酸)和天然存在的戊基側(cè)鏈類似物(6aR,10aR)-△8-四氫大麻酚-9-羧酸的結(jié)構(gòu)。[0019]圖2示出用于超純阿佳酸合成的一些關(guān)鍵步驟。[0020]圖3示出用于合成超純阿佳酸(AJA)的方案。[0021]圖4示出如美國(guó)專利號(hào)5,338,753所述的AJA批料和由5-(1’,1’-二甲基庚基)-間[0022]圖5A和圖5B示出由超純的5-(1’,1'-二甲基庚基)-間苯二酚(DMHR)制備的AJA的[0024]圖7示出合成的超純AJA的[0025]圖8示出顯示99.8%純度的超純AJA的分析。[0026]圖9示出對(duì)于所選的大麻素的親和常數(shù)。超純AJA顯示在對(duì)于CB1和CB2受體的Ki之間具有顯著不同。[0027]圖10示出來自Burstein,S.H.etal.(1992)Syntheticnonpsychotropiccannabinoidswithpotentantiinfiammatory,analge用和抗傷害感受(antinociceptive)作用。[0028]圖11示出如Dyson等人[3]所述對(duì)大鼠進(jìn)行全身給藥后血漿和腦中的大麻素水平。[0029]圖12示出所選的大麻素對(duì)于CB2和CB1的代表性結(jié)合曲線。[0030]圖13示出CP55940(圓圈)和JBT-101(超純AJA;方塊)對(duì)在HEK-293細(xì)胞中表達(dá)的hCB1和hCB2受體(分別為上圖和下圖)中的[35S]GTPγS周轉(zhuǎn)(turnover)的效應(yīng)。各個(gè)濃度-效應(yīng)曲線代表4次重復(fù)的平均值(±SEM)。根據(jù)Wiley等人(20)調(diào)整所使用的條件。[0031]圖14示出JBT-101在環(huán)試驗(yàn)中僅在30mg/kg及以上的高劑量下為活性的。所有藥物均在油中經(jīng)口給予。條件如WileyJL和Marti[0032]圖15示出JBT-101在小鼠熱板試驗(yàn)中僅在30mg/kg及以上的高劑量下為活性的。與之相比，HU-239(即美國(guó)專利號(hào)5,338,753中報(bào)道的AJA)在經(jīng)口給予的低劑量下是活性的(<0.5mg/kg)。MPE:最大可能效應(yīng)。實(shí)驗(yàn)條件如Burstein等人(22)所報(bào)道的。[0033]圖16示出JBT-101在小鼠降低體溫(hypothermia)試驗(yàn)中為非活性的。所有的藥物均在油中經(jīng)口給予。實(shí)驗(yàn)條件如WileyJL和MartinBR(21)所報(bào)道的。認(rèn)為該效應(yīng)是CB1介[0034]圖17示出在HL-60細(xì)胞中刺激PGJ的過程中超純JBT-101的CB2特異性。CB2拮抗劑SR144528在低濃度(方塊)下減少HL60免疫系統(tǒng)細(xì)胞中的超純AJA誘導(dǎo)的PGJ合成。CB1拮抗劑SR141716具有小得多的效應(yīng)(三角形)。DMSO對(duì)照(空心圓)。在具有20,000細(xì)胞/500μ16RPMI/FCS培養(yǎng)基/孔的48孔板中對(duì)細(xì)胞進(jìn)行處理。將細(xì)胞在37℃和5%CO?下孵育20小時(shí)。將[0035]圖18示出JBT-101在博來霉素(bleomycin)小鼠硬皮病模型(CB2依賴性反應(yīng))中對(duì)于抑制皮膚纖維化是有效的。每天通過局部注射博來霉素并經(jīng)口施用所示劑量的JBT-101(超純AJA)對(duì)小鼠進(jìn)行治療。所有劑量(包括1mg/kg的劑量(數(shù)據(jù)未示出))對(duì)于抑制皮膚增厚均同等有效。[0036]圖19示出JBT-101(超純AJA)在遠(yuǎn)低于觀察到CB1活性的劑量的劑量下在花生四烯酸誘導(dǎo)的爪腫脹模型(CB2依賴性反應(yīng))中對(duì)于抑制爪體積是有效的。小鼠經(jīng)口施用所示劑量的JBT-101(超純AJA),90分鐘后在右爪經(jīng)足底注射(intraplanarinjection)花生四烯酸。在花生四烯酸注射后45分鐘測(cè)量右爪體積。[0039]四氫大麻酚(THC)是大麻的主要精神活性成分。除了改變情緒的作用之外，已報(bào)道治療價(jià)值已導(dǎo)致尋找相關(guān)化合物，所述化合物使精神活性作用最小化，同時(shí)保留潛在的藥用價(jià)值活性。[0040]例如，(6aR,10aR)-3-(1’,1'-二甲基庚基)-△8-四氫-大麻酚-9-羧酸(也稱為阿佳酸(AJA))可以單獨(dú)地或與其它物質(zhì)聯(lián)合用于治療疼痛和炎癥。[0041]當(dāng)前對(duì)于大麻素在疼痛和炎癥方面的研究的知識(shí)體系表明，CB1和CB2受體在引發(fā)和維持與傷害感受、致敏、疼痛信號(hào)傳遞和疼痛處理相關(guān)的突觸后信號(hào)和免疫機(jī)制中起重前，阿佳酸的早期制劑已顯示對(duì)于CB1和CB2受體二者均具有親和力，并且對(duì)于CB1受體的親和力更高。本發(fā)明首次提供純化形式的阿佳酸，其對(duì)于CB2受體比對(duì)于CB1受體具有更高的親和力。純化形式的阿佳酸也稱為超純阿佳酸。[0042]在各個(gè)實(shí)施方式中，阿佳酸的純度為大于約95%(w/w)、大于約96%(w/w)、大于約97%(w/w)、大于約98%(w/w)、大于約99%v、大于約99.1%(w/w)、大于約99.2%(w/w)、大于約99.3%(w/w)、大于約99.4%(w/w)、大于約99.5%(w/w)或大于約99.9%(w/w)。可以通過如下進(jìn)一步描述的各種不同方法評(píng)估純度。[0043]純化形式的阿佳酸對(duì)于CB2受體的親和力可比對(duì)于CB1受體的親和力高約5倍至約倍、40-75倍和50倍-100倍的親和力范圍(范圍表示阿佳酸對(duì)于CB2受體的親和力與對(duì)于CB1受體的親和力的比值)。[0044]在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物具有式I中所示的結(jié)構(gòu)。本發(fā)明化合物可以具有大于約97%、約98%、約99%、約99.1%、約99.2%、約99.3%、約99.4%、約99.5%或約99.9%的純度。本發(fā)明化合物可以含有少于0.1%(w/w)的11-羥基-(6aR,10aR)-3-(1’,1'-二甲基庚基)-△8-四氫大麻酚(HU-210)或其它高CB1活性的化合物。純化形式的本發(fā)明化合物也可以被稱為超純形式。本發(fā)明也涵蓋式I中化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、酯或溶劑化7烷基或C?-C?烷醇基；且Y為零(即不存在)或橋連基團(tuán)NH或氧(條件是其中Y為氧且R2為支鏈[0047]超純阿佳酸的制備[0048]本發(fā)明提供制備純化形式的阿佳酸的方法。該方法可以包含以下步驟：(a)使對(duì)薄荷基-2,8-二烯1-醇(PMD)和5-(1,1-二甲基庚基)間苯二酚(DMHR)反應(yīng)以形成(6aR,10aR)-3-(1',1'-二甲基庚基)-△8-四氫大麻酚(化合物8);(b)使化合物8乙酰化以形成(6aR,10aR)-3-(1’,1'-二甲基庚基)-△8-四氫大麻酚乙酸酯(化合物9);(c)使化合物9氧化以形成11-氧代-(6aR,10aR)-3-(1’,1'-二甲基庚基)-△8-四氫大麻酚乙酸酯(化合物10);(d)使用過氧化氫氧化化合物10以形成(6aR,10aR)-3-(1’,I'-二甲基庚基)-△8-四氫大麻酚-9-羧酸乙酸酯(化合物11),其中過氧化氫與化合物9的摩爾比為約2:1至約7:1;(e)使化合物11水解以生成粗品阿佳酸；(f)使粗品阿佳酸乙酰化以形成化合物11;和(g)使化合物11水解以形成純化形式的阿佳酸。[0049]在步驟(d)中，過氧化氫與化合物9的摩爾比也可以為約2:1至約6:1、約2:1至約5:以在約50℃至約120℃、約60℃至約110℃、約70℃至約100℃、約75℃至約90℃、約80℃、約70℃、約75℃或約80℃下進(jìn)行。純化的阿佳酸的純度可以為大于約95%(w/w)、大于約96%(w/w)、大于約97%(w/w)、大于約98%(w/w)、大于約99%、大于約99.1%(w/w)、大于約99.2%(w/w)、大于約99.3%(w/w)、大于約99.4%(w/w)、大于約99.5%(w/w)或大于約[0050]在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物含有一個(gè)或多個(gè)手性中心。術(shù)語“純度”也可以涵蓋手性純度。阿佳酸的立體異構(gòu)體的純度是指該立體異構(gòu)體的化學(xué)純度和/或手性純度。例如，阿佳酸的純度可包括阿佳酸的化學(xué)純度和手性純度兩者。阿佳酸的立體異構(gòu)體的手性純度可以為大于約98.5%(w/w)、大于約95%(w/w)、大于約96%(w/w)、大于約97%(w/w)、大于約98%(w/w)、大于約99%v、大于約99.1%(w/w)、大于約99.2%(w/w)、大于約99.3%(w/w)、大于約99.4%(w/w)、大于約99.5%(w/w)或大于約99.9%(w/w)。[0051]可以通過氣相色譜法(GC)或高壓液相色譜法(HPLC)來測(cè)定本發(fā)明化合物的純度。用于測(cè)定阿佳酸的純度和用于確定存在的雜質(zhì)的其它技術(shù)包括但不限于核磁共振(NMR)波手性GC或測(cè)量旋光度來評(píng)估手性純度。[0052]純化形式的阿佳酸在儲(chǔ)存后可以是穩(wěn)定的。例如，在約5℃下儲(chǔ)存至少3個(gè)月之后，8本發(fā)明組合物可以含有大于約98.5%(w/w)、大于約99%(w/w)、大于約99.5%(w/w)或大于約99.9%(w/w)的阿佳酸。在25℃和60%相對(duì)濕度下儲(chǔ)存至少3個(gè)月后，本發(fā)明組合物可含有大于約98.5%(w/w)、大于約99%(w/w)、大于約99.5%(w/w)或大于約99.9%(w/w)的阿[0053]該方法的幾個(gè)實(shí)施方式在下文描述。其僅用于舉例說明的目的而不是限制本發(fā)[0055]A.應(yīng)用于阿佳酸合成的烯丙基氧化的優(yōu)化[0056]用二氧化硒、隨后用過氧化氫使11-位含有甲基的化合物9發(fā)生烯丙基氧化，提供了一種合成阿佳酸至完全的方式，而不產(chǎn)生不完全氧化的中間體例如給出高CB1活性的11-位為醇的HU-210。相對(duì)于化合物9,使用8當(dāng)量的過氧化氫的初始實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)表明，在4-6小時(shí)內(nèi)實(shí)現(xiàn)充分轉(zhuǎn)化?,參見圖2。[0057]因?yàn)檠趸磻?yīng)是有潛在危險(xiǎn)的，特別是當(dāng)大規(guī)模進(jìn)行時(shí)，所以進(jìn)行安全評(píng)估。過氧化氫的當(dāng)量數(shù)在2、2.5、3和4當(dāng)量之間變化?。使用這些減少當(dāng)量的過氧化氫的熱起始溫度相對(duì)于使用8當(dāng)量時(shí)觀察到的55℃的起始溫度沒有發(fā)生變化；但是使用減少當(dāng)量的過氧化氫時(shí)，最大自熱速率僅為7℃/min,其比先前觀察到的使用8當(dāng)量過氧化氫時(shí)測(cè)量的1000℃/min顯著降低。在使用2當(dāng)量的過氧化氫的情況下，未觀察到熱事件；但是未實(shí)現(xiàn)反應(yīng)完全，在45小時(shí)后實(shí)現(xiàn)的醛轉(zhuǎn)化為酸的轉(zhuǎn)化率為74.1%(其沒有滿足對(duì)于醛≤10.0%的規(guī)定)。對(duì)于2.5、3和4當(dāng)量的情況，實(shí)現(xiàn)了反應(yīng)完全，然而使用這些當(dāng)生失控(runaway)反應(yīng)。[0058]因此假設(shè)使用4當(dāng)量的過氧化氫進(jìn)行計(jì)算，以測(cè)定在熱失控事件下添加冷凍水的速率和淬滅該反應(yīng)所需的體積。測(cè)定以7℃/min的速率控制熱失控的適當(dāng)?shù)睦鋬鏊砑铀俾屎腕w積，并且使用3當(dāng)量的過氧化氫實(shí)施運(yùn)行400g非GMP批料的方案，其中在熱失控事件下可獲得預(yù)冷凍水。在生產(chǎn)運(yùn)行中在該步驟的執(zhí)行期間沒有觀察到不可控的熱行為。經(jīng)這3個(gè)步驟還觀察到提高的產(chǎn)率，產(chǎn)率從16%升高至21%。[0059]相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)存在一些優(yōu)點(diǎn)。雖然沒有改變合成中使用的試劑，但已證明使用8當(dāng)量的過氧化氫1的現(xiàn)有技術(shù)操作得過于密集以至于可能發(fā)生災(zāi)難性事件。通過進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)和著眼于減少當(dāng)量的過氧化氫，已定義了在合成超純阿佳酸中使用的烯丙基氧化反應(yīng)的安全可縮放的方法，同時(shí)還提高了產(chǎn)率(從16%至21%)。[0061]可以從NoracPharma(Azusa,California)購(gòu)得超純DMHR(5-(1,1-二甲基庚基)間[0062]改進(jìn)的合成方法及安全性[0063]步驟1制備(6aR,10aR)-3-(1’,1’-二甲基庚基)-△8-四氫大麻酚[0064]首先，將反應(yīng)中使用的PMD(圖3中的7a)的量從1.25當(dāng)量減少至1.1當(dāng)量，因?yàn)?.1當(dāng)量過量的PMD足以與所有的DMHR(圖3中的6)反應(yīng)。[0065]以前的方法描述了將批料加熱至回流(～110℃)持續(xù)3小時(shí)。雖然在共沸除去水方面是有效的并滿足≤2.0%(AUC)大麻二酚的規(guī)定，但是該方法在延長(zhǎng)加熱時(shí)誘導(dǎo)化合物1的分解和DMHR的再生成。為了避免副產(chǎn)物的形成，反應(yīng)9的溫度相同)下進(jìn)行并穩(wěn)定24小時(shí)，對(duì)反應(yīng)時(shí)間沒有影響。為了共沸除去水，將反應(yīng)物置于部分真空下。使用Dean-Stark分離器以收集水，并將終點(diǎn)重新定義為分離器中不再收集水[0066]最后，重新檢查結(jié)晶條件。溶解度研究顯示，改善產(chǎn)率最有效的異丙醇(IPA)與水的比率為3:1至5:1的IPA:水。這與使用比率為5.33:1的先前方法形成對(duì)比。在用不同比率進(jìn)行試驗(yàn)后，使用8:2的IPA:水作為用于結(jié)晶的溶劑比率。此外，通過減慢攪拌速率改善晶體大小，所述攪拌速率使較大晶體保持完整。[0067]不再需要用于結(jié)晶的晶種，因?yàn)橐阴；腜MD/DMHR偶聯(lián)產(chǎn)物按所述的方法始終結(jié)[0068]步驟2制備(6aR,10aR)-3-(1’,1'-二甲基庚基)-△8-四氫大麻酚-9-羧酸乙酸酯[0069]以前的方法使用3當(dāng)量的過氧化氫進(jìn)行氧化反應(yīng)。雖然這比在另一以前的方法中使用的8當(dāng)量安全得多，但是仍存在熱失控的可能性。因此，對(duì)2當(dāng)量的過氧化氫進(jìn)行評(píng)價(jià)，因?yàn)橐郧暗陌踩匝芯勘砻?當(dāng)量的過氧化氫顯著降低熱失控的風(fēng)險(xiǎn)。48小時(shí)后，該反應(yīng)不滿足未反應(yīng)的醛<10%(AUC)的規(guī)定。不管怎樣，反應(yīng)進(jìn)行直至得到粗品阿佳酸(6.2%產(chǎn)率，96.8%(AUC)純度)。雖然純度是相當(dāng)?shù)模钱a(chǎn)率顯著低于使用3當(dāng)量的過氧化氫的反應(yīng)。使用3當(dāng)量的過氧化氫，并因此在生產(chǎn)過程中對(duì)于該步驟的密切的技術(shù)監(jiān)督能夠確保良冷凍水作為淬滅選擇而存在。[0070]以前在過氧化氫氧化后使用甲苯作為萃取溶劑。然后該方法需要將混合物蒸發(fā)至干并添加庚烷。由于蒸發(fā)至干不易于放大并且將溶劑從甲苯換為庚烷不是有效可行的，評(píng)價(jià)其它溶劑作為可能的萃取溶劑。首先，評(píng)估庚烷。盡管庚烷將產(chǎn)物成功萃取到有機(jī)層中，但是相分離是緩慢的并且存在三層。在第二次嘗試中，沒有使用萃取溶劑，觀察到用20wt%硫代硫酸鈉淬滅過氧化氫反應(yīng)導(dǎo)致生成兩相。因此，可以在不添加有機(jī)溶劑的情況下除去[0071]在合成方法開發(fā)的過程中，水解之后的相分離因?yàn)樾纬?層、中間層的高粘度和所有相為深色而是有問題的。評(píng)價(jià)MTBE代替庚烷作為可能的萃取溶劑。雖然MTBE萃取導(dǎo)致快速相分離形成2層-深棕色的有機(jī)層和透明的紅色水層，HPLC分析顯示，產(chǎn)物和所有的雜質(zhì)均留在有機(jī)層中。然后重新評(píng)價(jià)庚烷作為萃取溶劑。如在400g批料生產(chǎn)中觀察到的，反應(yīng)混合物分離成3個(gè)深色層；然而中間的油層的移動(dòng)性多得多(據(jù)信是由于存在THF)。HPLC分析表明，頂部有機(jī)層中含有雜質(zhì)但不含有產(chǎn)物，而兩個(gè)底層含有大多數(shù)產(chǎn)物和微量雜質(zhì)。雖然相分離由于深顏色而仍然是難以可視化的，但是庚烷萃取能夠?qū)a(chǎn)物與雜質(zhì)分離。[0072]在環(huán)境溫度而不是45-55℃下進(jìn)行后續(xù)的酸化和萃取步驟。這些條件降低了MTBE水解生成氯代甲烷和叔丁醇的風(fēng)險(xiǎn)。[0073]下一步驟是通過Celite過濾該批料以破壞乳液。因?yàn)檫^濾是明顯緩慢的，在過濾之前將水層除去。將溶劑從MTBE換為乙腈是成功的，并且不再需要晶種進(jìn)行結(jié)晶，因?yàn)榇制钒⒓阉岚凑账枋龅姆椒ㄊ冀K結(jié)晶。[0074]步驟3制備粗品阿佳酸[0075]為了避免難以將溶劑從甲苯換為庚烷，在45-55℃下在庚烷中完成乙酰化反應(yīng)。對(duì)于小規(guī)模，該變化是成功的，但是在將～0.5當(dāng)量的吡啶以14.5g的規(guī)模加入到反應(yīng)器之后，反應(yīng)混合物發(fā)生凝固。嘗試回收阿佳酸，添加MTBE以溶解沉淀物并使用鹽酸以除去吡啶。這種嘗試是不成功的，因?yàn)樵谟眯D(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)溶劑時(shí)固體沉淀出來。NMR分析顯示沉淀物是阿佳酸-吡啶部分鹽。完成幾個(gè)實(shí)驗(yàn)以確定鹽形成的原因。首先，以較小規(guī)模(～2.5g)進(jìn)行相同反應(yīng)。將吡啶(0.5當(dāng)量)緩慢添加到混合物中。再次，反應(yīng)發(fā)生凝固。然而當(dāng)添加全部2.1當(dāng)量的吡啶時(shí)這得到補(bǔ)救。然后在25℃和75℃下進(jìn)行反應(yīng)，再次在添加全部量的吡啶之前添加0.5當(dāng)量的吡啶。在這兩種情況下，該鹽沉淀，但是一旦添加所有的吡啶，則該鹽溶解。由于更大的批料尺寸需要更緩慢的添加，該方法被認(rèn)為是不可放大的。[0076]因此，將溶解在庚烷(6當(dāng)量)中的粗品阿佳酸添加到含有全部2.1當(dāng)量的溶解在庚烷(2當(dāng)量)中的吡啶的反應(yīng)器中。這避免了部分鹽的形成，因?yàn)檫拎た偸沁^量的。這也使反應(yīng)體積增加至10當(dāng)量庚烷(使用2個(gè)額外當(dāng)量來洗滌反應(yīng)器),其在結(jié)晶期間改善移動(dòng)性。[0077]步驟4制備超純阿佳酸[0078]在該步驟中進(jìn)行與步驟2后處理中相似的變化，因?yàn)檫M(jìn)行相同的反應(yīng)。在環(huán)境溫度下進(jìn)行反應(yīng)混合物的酸化以避免MTBE水解，并加入額外的水洗滌以避免爐的腐蝕。[0079]步驟4的主要問題是干燥時(shí)間。對(duì)于以前的400g非GMP活動(dòng)批料，其需要9天以達(dá)到≤410ppm乙腈的規(guī)定。因此評(píng)價(jià)在IPA/水中的結(jié)晶化。溶解度研究表明，阿佳酸在1:1的IPA/水混合物中的溶解度與阿佳酸在3:1的乙腈/水混合物中的溶解度相似。雖然從IPA/水中成功地分離了阿佳酸，干燥時(shí)間并沒有得到改善，需要>7天以達(dá)到在2.5g規(guī)模上≤5000ppmIPA的規(guī)定。產(chǎn)物中作用。因此，在19.5g規(guī)模上評(píng)價(jià)在純乙腈中的結(jié)晶化。這產(chǎn)81小時(shí)時(shí)不存在可檢測(cè)量的乙腈。[0080]成功地采用超純DMHR(純度為99.4%(AUC))的使用試驗(yàn)(use-test)以得到阿佳酸。該阿佳酸的純度為99.9%(AUC),無≥0.04%的單峰。[0082]步驟1[0083]向200加侖的反應(yīng)器中加入超純DMHR(20.0kg,1當(dāng)量)、PTSA(3.40kg,0.2當(dāng)量)和甲苯(102.3kg,5體積當(dāng)量)。向該混合物中經(jīng)38分鐘添加PMD(14.18kg,1.1當(dāng)量),隨后進(jìn)行甲苯漂洗(17.4kg,1體積當(dāng)量),同時(shí)保持批料溫度為15-30℃。將批料在部分真空下加熱至70-80℃,并使用填充有甲苯的Dean-Stark分離器通過與甲苯共沸蒸餾除去水，同時(shí)保持恒定體積的甲苯。通過HPLC確定該反應(yīng)在2小時(shí)后反應(yīng)完全，未檢測(cè)到大麻二酚并獲得△8:△9比率為106:1(規(guī)定為≤2.0%(AUC)大麻二酚且△8:△9比率≥4:1)。將批料保持在25℃和大氣壓力下過夜。[0084]將該批料重新加熱至70-80℃,分別經(jīng)～30分鐘添加吡啶(10.70kg,1.6當(dāng)量)和乙酸酐(13.80kg,1.6當(dāng)量),同時(shí)保持批料溫度為70-80℃。2小時(shí)后，將批料取樣，并符合化合物1≤2.0%(AUC)的規(guī)定，檢測(cè)到0.4%(AUC)的化合物1。添加水(160.0kg,8當(dāng)量),并將該批料調(diào)節(jié)至50-60℃。除去下層的水層，并將批料用水(40kg,2.0當(dāng)量)在50-60℃進(jìn)一步洗滌。將反應(yīng)混合物從200加侖反應(yīng)器轉(zhuǎn)移到250升的反應(yīng)器中。[0085]蒸餾除去甲苯(100L,5體積當(dāng)量),并添加IPA(78.6kg,8體積當(dāng)量)。這再重復(fù)兩次，之后對(duì)樣品進(jìn)行測(cè)試，并符合甲苯≤2.0%(AUC)的規(guī)定。將該批料保持在20至30℃下過夜。IPA(31.4kg,2體積當(dāng)量)添加之后，將批料重新加熱至45-55℃,添加水(40.0kg,2體積11在IPA中的溶液洗滌(～36L用于洗滌第一產(chǎn)物空下在122嚇(50±5℃)下干燥兩批次產(chǎn)物。取出產(chǎn)物，給出化合物2的實(shí)際總重量為25.76kg-第一批次產(chǎn)物得到的實(shí)際重量為14.50kg(97.0%(AUC)純度),第二批次產(chǎn)物得到的實(shí)際重量為11.26kg(93.3%(AUC)2為1.8%(AUC)。該批料經(jīng)～3小時(shí)冷卻至0-10℃。在保持批料溫度<25℃的同時(shí)，添加35wt%的過氧化氫(18.21kg,3當(dāng)量)。然后將批料溫度調(diào)節(jié)至10-25℃,并保持在該溫度直持批料溫度<35℃。2小時(shí)13分鐘后，不存在過氧化物。將批料通過Celite墊過濾，并用侖反應(yīng)器中。向該溶液中加入50wt%的氫氧化鈉溶液(18.8kg,3.8當(dāng)量),同時(shí)保持批料溫[0089]保持溫度≤30℃的同時(shí)，將合并的中間層和底層的pH用37wt%鹽酸(24.38kg)調(diào)產(chǎn)物取出，得到粗品阿佳酸(實(shí)際重量為5.29kg;產(chǎn)率為21.1%;通過HPLC使用方法A(參見表1)純度為99.0%(AUC)),為類白色固體。[0091]含量測(cè)定和相關(guān)物質(zhì)[0092]色譜條件[0093]HPLC系統(tǒng)在梯度模式下運(yùn)行。柱子AgilentZorbaxSB-CN,5μm,4.6×250mm,流速進(jìn)樣體積自動(dòng)進(jìn)樣溫度環(huán)境溫度環(huán)境溫度檢測(cè)波長(zhǎng)運(yùn)行時(shí)間泵A水，HPLC級(jí)泵B乙腈：甲醇(90:10),含0.1%磷酸甲醇梯度程序時(shí)間(min)0泵A(%)0泵B(%)[0096]向40升反應(yīng)器中加入粗品阿佳酸(5.28kg,1當(dāng)量)和庚烷(21.8kg,6體積當(dāng)量)。向250升反應(yīng)器中加入吡啶(2.18kg,2.1當(dāng)量)和庚烷(7.2kg,2體積當(dāng)量)。然后將這兩個(gè)反應(yīng)器均加熱至50-60℃。在40升反應(yīng)器中的內(nèi)容物溶解后，將溶液轉(zhuǎn)移到250升反應(yīng)器，并使用另外的庚烷(7.2kg,2體積當(dāng)量)沖洗40升反應(yīng)器，并將洗滌液轉(zhuǎn)移到250升反應(yīng)器中。在保持批料溫度為50-60℃的同時(shí)，添加乙酸酐(2.50kg,1.8當(dāng)量),并將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。對(duì)反應(yīng)混合物取樣并顯示出0.8%(AUC)的粗品阿佳酸，這不滿足≤0.5%(AUC)的規(guī)定。3小時(shí)后獲得第二樣品，該樣品符合上述規(guī)定，檢測(cè)到0.2%(AUC)的粗品阿佳酸。[0097]然后向反應(yīng)器中緩慢添加去離子(DI)水(7.40kg,1.4當(dāng)量),同時(shí)將溫度保持在50±5℃。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，并通過HPLC分析，以滿足通過HPLC檢測(cè)≤0.5%的乙?；陌⒓阉狒?AUC)的規(guī)定，檢測(cè)到0.3%(AUC)的乙?；陌⒓阉?。將下部水層排出，將有機(jī)相用1N鹽酸(14.80kg,2.8當(dāng)量)洗滌。水層的pH為3,滿足pH≤5的規(guī)定。再次用水(7.40kg,1.4當(dāng)量)洗滌有機(jī)層，以得到pH4,其滿足pH值≥3的規(guī)定。使該批料以～10℃/h冷卻至0-5℃過夜，然后在0-5℃保持3小時(shí)。將批料過濾，用預(yù)冷卻的庚烷(11.2kg,3當(dāng)量)洗滌，并在122°F(50±5℃)在真空下干燥。將產(chǎn)物取出，得到乙酰化的阿佳酸(5.03kg實(shí)際重量，86.1%產(chǎn)率),為白色固體，通過HPLC(方法A)測(cè)定純度為99.2%(AUC)。[0099]向40升反應(yīng)器中加入乙?；陌⒓阉?5.02kg,1當(dāng)量)、MTBE(15.37kg,4.13體積當(dāng)量)和2NNaOH(14.54kg,2.400當(dāng)量),同時(shí)保持批料溫度≤50℃。將批料保持在45-55℃下4小時(shí)2分鐘，在此之后，該批料沒有未反應(yīng)的乙?；陌⒓阉幔⒔?jīng)HPLC測(cè)定滿足≤0.5%(AUC)的乙?；陌⒓阉岬囊?guī)定。使反應(yīng)混合物冷卻至25℃。在保持批料溫度為25±5℃的同時(shí)，將批料用37wt%HC1(3.62kg,0.60體積當(dāng)量)酸化。攪拌30分鐘后，分離下部水pH3.盡管這沒有滿足pH>3的規(guī)定，但是反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行。[0100]將有機(jī)層通過Celite、10微米過濾器和2.4微米過濾器過濾到250升反應(yīng)器中。然后用MTBE(1.86kg,0.5體積當(dāng)量)洗滌40升反應(yīng)器，將批料和洗滌液一起通過10微米和2.4微米的過濾器轉(zhuǎn)移回到潔凈的40升反應(yīng)器中。蒸餾除去MTBE(10升，2體積當(dāng)量),并添加乙腈(17.4kg,4.4體積當(dāng)量)。然后，蒸餾除去22.25升(～4.4體積當(dāng)量)溶劑，并通過NMR對(duì)餾出物進(jìn)行分析，顯示46%的MTBE。最后，添加額外的乙腈(17.4kg,4.4體積當(dāng)量),并蒸餾除去14.6升(2.9體積當(dāng)量)溶劑。通過NMR對(duì)餾出物進(jìn)行分析，顯示0.6%的MTBE.將溫度經(jīng)9小時(shí)25分鐘調(diào)節(jié)至20-30℃。出現(xiàn)晶體，并將反應(yīng)混合物經(jīng)2小時(shí)冷卻至0-5℃。保持3小時(shí)，然后將內(nèi)容物過濾。將母液循環(huán)通過反應(yīng)器幾次以促進(jìn)漿料轉(zhuǎn)移。用9.8kg(2.5體積當(dāng)量)預(yù)重量，90.7%產(chǎn)率),通過HPLC(方法A)測(cè)得純度為99.8%(AUC)。[0102]親和力或結(jié)合親和力是兩個(gè)或更多個(gè)不同的分子實(shí)體之間(例如在化合物和受體之間)的相互結(jié)合作用的強(qiáng)度的量度，其可以通過平衡結(jié)合常數(shù)或動(dòng)力學(xué)結(jié)合速率參數(shù)來定義。適合的常數(shù)或參數(shù)及其測(cè)量單位的例子是本領(lǐng)域所熟知的，包括但不限于締合常數(shù)(KA);解離常數(shù)(Kp)或抑制常數(shù)(Ki);締合速率常數(shù)(K?n)和解離速率常數(shù)(Koff)。在一個(gè)實(shí)施方式中，Ki等于[受體]·[抑制劑]/[被抑制劑結(jié)合的受體],所以Ki是抑制劑與受體結(jié)合的表示結(jié)合親和力越強(qiáng)或越大。[0103]本發(fā)明化合物(例如超純AJA)對(duì)于CB2受體比對(duì)于CB1受體具有更大的親和力。這意味著本發(fā)明化合物(例如超純AJA)相比于CB1與CB2結(jié)合得更緊密，即與其Ki(CB1)(即對(duì)于CB1受體的Ki)相比具有更小的Ki(CB2)(即對(duì)于CB2受體的Ki)。同樣地，本發(fā)明化合物(例如超純AJA)對(duì)于CB1受體比對(duì)于CB2受體具有更少的親和力。換句話說，本發(fā)明化合物(例如[0104]純化形式的阿佳酸對(duì)于CB2受體的親和力可以比對(duì)于CB1受體的親和力高約5倍至約10倍。本發(fā)明也涵蓋以下范圍：約5倍至約50倍、約7倍至約11000倍、約2倍至約800倍、約5倍至約600倍約200倍、約10倍至約100倍、約20倍至約80倍或約10倍至約50倍(范圍表示阿佳酸對(duì)于CB2受體的親和力與對(duì)于CB1受體的親和力的比率，即Ki(CB1)/Ki(CB2))。[0105]在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物(例如超純AJA)的Ki(CB1)(即對(duì)于CB1受體的Ki)至少約1000倍、至少約10,000倍、約2倍至約10,000倍、約2倍至約1,000倍、約5倍至約500約25倍至約50倍、約40倍至約75倍、或[0106]本發(fā)明化合物(例如超純AJA)的Ki(CB1)/Ki(CB2)的比率可以為至少約2、至少約3、約500、至少約1000、至少約10,000、約2至約10,000、約2至約1,約100。[0107]在某些實(shí)施方式中，純化形式的AJA對(duì)于CB2受體的Ki為約150nM或更小、約125nM[0108]可使用任何常規(guī)的測(cè)量受體結(jié)合親和力的方法來測(cè)定配體與CB1或CB2受體的結(jié)合(參見，PertweeRG.Pharmacologicalactionofcannabinoids.HandbookExp.Pharmacol168:1-51(2005);McPartlandetal.Meta-analysisofcannabinoidligandbindingaffinityandrdifferences.British[0109]可以直接或間接地測(cè)量?jī)蓚€(gè)組分之間的結(jié)合親和力?？梢允褂弥甘居H和力和/或與親和力成比例的替代屬性進(jìn)行間接的親和力測(cè)量。這樣的替代屬性包括：第一組分與第二組分結(jié)合的量或水平；或者第一組分或第二組分的生物物理特性，該生物物理特性預(yù)測(cè)第一組分對(duì)第二組分的表觀結(jié)合親和力或是與第一組分對(duì)第二組分的表觀結(jié)合親和力相關(guān)。具體的實(shí)例包括：在第一或第二組分的亞飽和濃度下測(cè)量第一組分與第二組分結(jié)合的量或水平?？梢詼y(cè)量的其他生物物理特性可以包括但不限于第一組分和第二組分中的一個(gè)物理特性包括測(cè)定相互結(jié)合作用的穩(wěn)定性對(duì)不同溫度、pH值或離子強(qiáng)度的影響。[0110]可通過測(cè)量化合物/受體復(fù)合物形成和解離的速率來定量結(jié)合親和力。因此，可通過計(jì)算濃度以及締合和解離的實(shí)際速率來確定“締合速率常數(shù)(onrateconstant(Kon))”和“解離速率常數(shù)(offrateconstant(Koff))”(參比率等于解離常數(shù)KD(一般參見Daviesetal.(1990)AnnualR可以通過測(cè)定法如放射性配體結(jié)合測(cè)定法(例如如實(shí)施例4中所描述的方法)或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的類似測(cè)定法來測(cè)量Ki。[0111]可以通過標(biāo)記化合物之間的競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合測(cè)定法和提高未標(biāo)記化合物的濃度來測(cè)定對(duì)各個(gè)受體的相對(duì)親和力?？赏ㄟ^使用標(biāo)記化合物的競(jìng)爭(zhēng)FACS或其他競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合測(cè)定法來測(cè)定結(jié)合親和力。[0112]也可通過表面等離子體共振(SPR)來測(cè)定化合物對(duì)受體的結(jié)合親和力。可以通過BIAcore技術(shù)(GE)或KinExAR(SapidyneInstrume[0113]治療的病況[0114]本發(fā)明還提供通過向?qū)ο笫┯帽景l(fā)明化合物或組合物來治療或預(yù)防本文所述的病況的方法。[0115]可通過本發(fā)明化合物或組合物治療或預(yù)防的病況包括但不限于纖維化疾病、炎性疾病和疼痛。纖維化疾病包括例如硬皮病、系統(tǒng)性硬化癥、硬皮病樣病癥、無皮膚硬化的硬傷口愈合異常、手術(shù)后粘連以及反應(yīng)性纖維化。炎性疾病包括例如全身性紅斑狼瘡、AIDs、和缺血。[0116]纖維化的非限制性實(shí)例包括肝纖維化、肺纖維化(例如硅肺病(silicosis)、石棉肌纖維化、腎纖維化(包括糖尿病腎病(diabeticnephropathy))、囊性纖維化和腎小球硬化(glomerulosclerosis)。肝纖維化例如作為對(duì)于慢性肝損傷的傷口愈合反應(yīng)的一部分而發(fā)生。纖維化可作為以下的并發(fā)癥發(fā)生：血色病(haemochromatosis)、威爾遜病(Wilson'sdisease)、酒精中毒(alcoholism)、血吸蟲病(schistosomiasis)、病毒性肝炎(viralhepatitis)、膽管梗阻(bileductobstruction)、暴露于毒素和代謝紊亂(metabolicdisorders)。心內(nèi)膜心肌纖維化是一種特發(fā)性病癥，其特征在于出現(xiàn)限制型心肌病(restrictivecardiomyopathy)。在心內(nèi)膜心肌纖維化中，內(nèi)在過程產(chǎn)生心臟的心內(nèi)膜表面的斑塊狀纖維化(patchyfibrosis),導(dǎo)致降低的順應(yīng)性并最終導(dǎo)致限制性生理機(jī)能，因?yàn)樾膬?nèi)膜心肌表面變得更普遍參與其中?？谇徽衬は吕w維化是一種慢性、使人虛弱的口腔疾病，其特征在于粘膜下組織(固有層(laminapropria)和更深層的結(jié)締組織)的炎癥和進(jìn)行性纖維化(progressivefibrosis)。頰粘膜是最常涉及的部位，但是可涉及口腔的任何部分，甚至是咽部。腹膜后纖維化的特征在于出現(xiàn)整個(gè)腹膜后的廣泛纖維化，通常集中于第四和第五腰椎的前表面。[0117]硬皮病是一種結(jié)締組織疾病，其特征在于皮膚和內(nèi)部器官的纖維化。硬皮病具有各種臨床表現(xiàn)和各種治療意義。其包括局部性硬皮病、系統(tǒng)性硬化癥、硬皮病樣病癥和無皮膚硬化的硬皮病。系統(tǒng)性硬化癥可以是彌漫性的或局限性的。局限性系統(tǒng)性硬化癥也被稱為CREST(鈣質(zhì)沉著(calcinosis)、Raynaud食道功能障礙(Raynaud'sesophagealdysfunction)、指端硬化(sclerodactyly)、毛細(xì)血管擴(kuò)張(telangiectasia))。系統(tǒng)性硬化癥包括硬皮病肺疾?。挥财げ∧I危象(sclerodermarenalcrisis);心臟表現(xiàn)(cardiacmanifestations);肌肉無力(muscularweakness)(包括疲勞或局限性CREST);胃腸運(yùn)動(dòng)障礙(dysmotility)和痙攣(spasm);以及中樞、外周和自主神經(jīng)系統(tǒng)的異常。[0118]硬皮病(且尤其是系統(tǒng)性硬化癥)的主要癥狀或表現(xiàn)是纖維化導(dǎo)致的不適當(dāng)?shù)倪^度的膠原蛋白合成和沉積、內(nèi)皮功能障礙、血管痙攣、血管萎陷(collapse)和閉塞[0119]例如，具有如式I所示阿佳酸有效治療肺和皮膚的組織纖維化，如使用已良好建立的硬皮病動(dòng)物模型所展示的，而不具有任何CB1介導(dǎo)的行為副作用。[0120]治療有效量的本發(fā)明化合物(例如，超純阿佳酸)可以降低對(duì)象所經(jīng)受的疼痛水平。在一個(gè)實(shí)施方式中，可通過使用視覺模擬評(píng)分(VAS)或李克特式量表(Likert-typescale)評(píng)估患者所經(jīng)受的疼痛水平。VAS是直線，線的一端代表無疼痛，直線的另一端代表可想象的最厲害的疼痛?；颊弑灰笤谥本€上標(biāo)記他們認(rèn)為在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)他們的疼痛所在的點(diǎn)，從無疼痛至標(biāo)記的長(zhǎng)度可以與整個(gè)量表的長(zhǎng)度相關(guān)。李克特式量表是評(píng)定量表，基于對(duì)聲明同意或不同意的程度通常在1至5的范圍中。也可以使用相似類型的但是基于11點(diǎn)量表(從0至10變化)的量表。這樣的疼痛量表可應(yīng)用于使患者在治療期間所經(jīng)受的疼痛水平的變化(例如在疼痛治療開始之前和之后患者或患者群體所經(jīng)受的疼痛水平的減少)可視過其他合適的方法來評(píng)估。[0121]可以使用治療有效量的本發(fā)明化合物(例如超純阿佳酸)來治療或預(yù)防纖維化?？善渌倮w維化因子響應(yīng)的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白產(chǎn)生的量或通過成纖維細(xì)胞激活的標(biāo)志物的存在來測(cè)定體外纖維化。常用終點(diǎn)包括膠原蛋白、纖連蛋白和肌動(dòng)蛋白的測(cè)量。在另一個(gè)實(shí)施方式中，通過具體組織中的細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生的程度來測(cè)量體內(nèi)纖維化。纖維化的體內(nèi)模型膚或肺的纖維化)。也常使用纖維化的基因模型，包括過度表達(dá)細(xì)胞介素的動(dòng)物，加上緊皮(tsk)小鼠模型。也可以通過其他合適的方法來評(píng)估纖維化。[0122]可以使用治療有效量的本發(fā)明化合物(例如超純阿佳酸)來治療或預(yù)防炎癥。可以使用體外或體內(nèi)模型對(duì)炎癥進(jìn)行評(píng)估。在一個(gè)實(shí)施方式中，可通過測(cè)量炎性細(xì)胞的趨化性和激活狀態(tài)來測(cè)定體外炎癥。在另一個(gè)實(shí)施方式中，可通過檢查特異性炎癥介質(zhì)如白細(xì)胞介素、細(xì)胞因子和類花生酸介質(zhì)的產(chǎn)生來測(cè)量炎癥。在又一個(gè)實(shí)施方式中，通過局部組織的腫脹和水腫或白細(xì)胞移行來測(cè)量體內(nèi)炎癥。炎癥的動(dòng)物模型可以使用刺激物(如佛波醇酯、皮膚、腹膜等的炎癥。也可以通過器官功能如肺或腎的功能以及通過促炎因子的產(chǎn)生來測(cè)量炎癥。也可以通過其他合適的方法評(píng)估炎癥。[0124]可以向培養(yǎng)中的細(xì)胞(例如在體外或離體)或者向?qū)ο?例如在體內(nèi))施用本文所述的化合物和組合物以治療、預(yù)防和/或診斷如上文所討論的和下文進(jìn)一步描述的各種病況/疾病。獨(dú)施用或與第二化合物聯(lián)合施用。治療可以是序貫的，在施用其他物質(zhì)之前或之后施用本發(fā)明化合物?；蛘撸梢酝瑫r(shí)施用各物質(zhì)。對(duì)象(例如患者)可述的病癥)、病癥癥狀或具有易患病癥的傾向的對(duì)象。治療并不限于治愈或完全愈合，而且癥、減少該病癥的一種或多種癥狀或易患該病癥的傾向。在一個(gè)實(shí)施方式中，治療(至少部分地)緩解或減輕纖維化。在一個(gè)實(shí)施方式中，治療減少病癥的至少一種癥狀或延遲病癥的至少一種癥狀的發(fā)作。效果超出了無治療時(shí)所見到的效果。[0126]有效治療病癥的化合物是指該化合物經(jīng)單次或多次劑量施用于對(duì)象時(shí)有效實(shí)現(xiàn)治療。采用治療有效量的治療程度涵蓋通過標(biāo)準(zhǔn)臨床相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量的對(duì)疾病的任何改善或[0127]有效預(yù)防病癥的化合物的量或所述化合物的“預(yù)防有效量”是指經(jīng)單次或多次劑量施用于對(duì)象時(shí)有效預(yù)防或延遲病癥或病癥癥狀的發(fā)作或復(fù)發(fā)的發(fā)生的量。[0128]可用本發(fā)明的化合物和方法治療的對(duì)象包括人類和非人類的動(dòng)物。示例性的人類對(duì)象包括例如具有病癥(例如本文描述的病癥)的人類患者或正常對(duì)象。本發(fā)明的術(shù)語“非式中，動(dòng)物是除嚙齒動(dòng)物(例如大鼠或小鼠)以外的動(dòng)物或非人類的靈長(zhǎng)類。[0129]對(duì)象的逐步增高劑量(TITRATION)[0130]可例如通過逐步增高對(duì)象的劑量來優(yōu)化對(duì)對(duì)象的治療，從而使得可用低于最佳劑量的劑量或無作用的劑量的各化合物開始治療，并增高以確定治療和/或預(yù)防對(duì)象的纖維化或炎性疾病的超純阿佳酸的最佳劑量。[0132]可通過例如在治療期間(例如在數(shù)周、數(shù)月或數(shù)年的療程中)以低劑量開始并緩慢向上逐步增高劑量以在一定程度上調(diào)節(jié)副作用。[0133]在一個(gè)實(shí)施方式中，逐步增高對(duì)象的劑量以盡量減少不良事件并實(shí)現(xiàn)適當(dāng)劑型的超純阿佳酸的治療水平。[0135]在本發(fā)明的方法中可使用本發(fā)明超純化合物(例如超純阿佳酸)的各種劑型來預(yù)防和/或治療各種病況，其比現(xiàn)有技術(shù)的阿佳酸具有更好的安全性和耐受性特性。在某些實(shí)施方式中，劑型為口服劑型，如片劑或膠囊劑或腸溶包衣片劑或滲透釋放膠囊或獨(dú)特的賦或吸入制劑。[0136]可以將本發(fā)明組合物配制成在24小時(shí)周期內(nèi)遞送約0.5mg至約240mg、約5mg至約[0137]在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，劑型包括另外的物質(zhì)或與第二劑型(其包括另外的物質(zhì))一起提供。示例性的另外的物質(zhì)包括鎮(zhèn)痛劑，如NSAID或阿片劑；抗炎劑或天然物質(zhì)如含有不飽和脂肪酸的甘油三酯，或分離的純脂肪酸如二十碳五烯酸(EPA)、二高γ-亞麻酸(DGLA)和二十二碳六烯酸(DHA)以及其他。在另外的實(shí)施方式中，劑型包括膠囊，其中所述膠囊含有材料混合物以提供期望的持續(xù)釋放制劑。層含有超純阿佳酸，第二層被稱為“推進(jìn)”層。半滲透性包衣用于使流體(例如水)進(jìn)入片劑并侵蝕一層或多層。在某些實(shí)施方式中，這種持續(xù)釋放劑型還包括在包衣片劑中心鉆孔的激光孔。含有阿佳酸或其他(3R,4R)-△8-四氫大麻酚-11-羧酸的層包含阿佳酸或其他(3R,[0139]在另一個(gè)方面，本發(fā)明的特征在于超純阿佳酸的劑型，其是控釋劑型，該控釋劑型提供超純阿佳酸的控制釋放。[0140]在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，劑型包括包含生物相容性基質(zhì)和超純阿佳酸的片劑。持續(xù)釋放劑型還可以包括含有生物聚合物微球的硬殼膠囊，其含有治療活性劑。生物相容性基質(zhì)和生物聚合物微球均含有用于藥物釋放和遞送的孔。通過使生物相容性基質(zhì)或生物聚合物微球與成孔劑混合來形成這些孔。生物相容性基質(zhì)或生物聚合物微球各自是由生物相容性聚合物或生物相容性聚合物的混合物制成。可通過使生物相容性聚合物和活性劑(本文所述的化合物)溶解于溶劑中并添加成孔劑(例如揮發(fā)性鹽)來形成基質(zhì)和微球。溶劑和成孔劑的蒸發(fā)提供了含有活性化合物的基質(zhì)或微球。在另外的實(shí)施方式中，持續(xù)釋放劑型包括片劑，其中該片劑含有超純阿佳酸和一種或多種聚合物，并且其中可以通過壓制超純阿佳酸和一種或多種聚合物來制備該片劑。在一些實(shí)施方式中，一種或多種聚合物可以包括配制有超純阿佳酸的吸濕性聚合物。當(dāng)暴露于水分時(shí)，片劑溶解和溶脹。這種溶脹可以使持續(xù)釋放劑型保持在上GI道。通過使用不同等級(jí)的聚環(huán)氧乙烷可以改變聚合物混合物的溶脹速率。[0141]在其他實(shí)施方式中，持續(xù)釋放劑型包括膠囊，該膠囊還包括用活性劑和粘合劑的懸浮液包衣的顆粒芯，該懸浮液隨后用聚合物包衣。聚合物可以是速率控制聚合物。在一般情況下，通過溶解活性劑的速率來確定速率控制聚合物的遞送速率。[0142]可將超純阿佳酸的各種劑型施用于對(duì)象。示例性劑型包括口服劑型(例如片劑或膠囊劑),局部劑型如局部貼劑，凝膠劑和軟膏劑，眼用劑型如滴劑或液體制劑，間質(zhì)性劑型[0143]在某些實(shí)施方式中，將超純阿佳酸配制成以下劑型，其中單次劑量為約0.5mg至約120mg,每天一次；或約0.15mg至約40mg,每天至多三次。[0144]在其他實(shí)施方式中，將超純阿佳酸配制成以下劑型，其中單次劑量為約0.01mg至約1.5mg/kg對(duì)象體重。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，該劑型以每天至多3次且約0.003至約0.5mg/kg對(duì)象體重施用。以獲得治療病癥或疾病的藥理學(xué)響應(yīng)的量。確定最有效的施用方式和劑量的方法可隨著用于治療的組合物、治療目的、治療的靶細(xì)胞和治療的對(duì)象而變化。通常，可以逐步增高治療劑量以優(yōu)化安全性和有效性?？梢酝ㄟ^治療醫(yī)師選擇的劑量水平和方式進(jìn)行單次或多次施用。本領(lǐng)域技術(shù)人員可很容易地確定合適的劑量制劑和施用物質(zhì)的方法。例如，可以以約0.01mg/kg至約200mg/kg、約0.1mg/kg至約100mg/kg或約0.5mg/kg至約50mg/kg施用該組合物。當(dāng)本文所述的化合物與其他物質(zhì)或治療共同施用時(shí)，有效量可以小于該物質(zhì)單獨(dú)使用時(shí)的量。[0146]在一個(gè)實(shí)施方式中，將可在本發(fā)明的方法中用于預(yù)防和/或治療上文討論的病況的一種或多種治療劑與藥學(xué)上可接受的載體、媒介物或佐劑一起配制。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體、媒介物或佐劑”是指可以同本發(fā)明化合物一起施用于對(duì)象的載體、媒介物或佐劑，并且其不破壞本發(fā)明化合物的藥理活性并且在以足以遞送治療量的化合物的劑量施用時(shí)是無毒的。[0147]化合物可以被配制成鹽如藥學(xué)上可接受的鹽形式，其包括但不限于，與無機(jī)酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸和硝酸等)形成的酸加成鹽，和與有機(jī)酸(如但不限于乙酸、草還包括堿加成鹽，其可以在所存在的酸性質(zhì)子能夠與無機(jī)堿或有機(jī)堿反應(yīng)時(shí)形成。適合的甲胺。所有這些鹽均可以經(jīng)由常規(guī)方法由本發(fā)明的相應(yīng)化合物通過例如使適當(dāng)?shù)乃峄驂A與本發(fā)明的化合物反應(yīng)而制備。HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,andUse(P.H.Stah1&C.G.Wermutheds.,Verlag[0148]可以用于本發(fā)明的劑型中的藥學(xué)上可接受的載體、佐劑和媒介物包括但不限于，二醇1000琥珀酸酯；在藥物劑型中使用的表面活性劑，如吐溫類或其他類似的聚合物遞送地使用環(huán)糊精(如α一、β-和γ-環(huán)糊精)或化學(xué)修飾的衍生物(如羥基烷3-羥基丙基-β-環(huán)糊精)或其他增溶的衍生物以增強(qiáng)具有本文所述的式的化合物的遞送，所述化合物可在本發(fā)明的方法中用于預(yù)防和/或治療纖維化病況?？梢栽谌缦挛墨I(xiàn)中找到其它合適的賦形劑：HandbookofPharmaceuticalExcipients,R.C.Rowe,et.al.,PharmaceuticalPress,2009.[9]。在某些實(shí)施方式中，單位劑量制劑被配制用于立即釋放，但是也公開了配制用于一種或這兩種物質(zhì)的延遲或延長(zhǎng)釋放的單位劑量制劑。[0149]在一個(gè)實(shí)施方式中，可在本發(fā)明的方法中使用的治療劑被配制為單一單位劑量，使得治療劑在不同的時(shí)間從劑量中釋放。[0150]在另一實(shí)施方式中，例如，其中一種或多種治療劑以每天一次或兩次施用，將該物質(zhì)配制成提供緩釋。例如，將物質(zhì)配制成具有腸溶包衣。在一個(gè)可替代的實(shí)施方式中，使用雙相控釋遞送系統(tǒng)配制物質(zhì)，從而提供延長(zhǎng)的胃停留。例如，在一些實(shí)施方式中，遞送系統(tǒng)包括：(1)由基本上均勻的顆粒形成的內(nèi)部固體顆粒相，其含有具有高的水溶解度的藥物、以及一種或多種親水性聚合物、一種或多種疏水性聚合物和/或一種或多種疏水物質(zhì)(如一種或多種蠟、脂肪醇和/或脂肪酸酯),和(2)外部的固體連續(xù)相，上述內(nèi)部固體顆粒相的顆粒嵌入并分散遍及外部的固體連續(xù)相中，該外部的固體連續(xù)相包括一種或多種疏水性聚合物、一種或多種疏水性聚合物和/或一種或多種疏水物質(zhì)(如一種或多種蠟、脂肪醇和/或脂肪酸酯),其可被壓制成片或填充到膠囊中。在一些實(shí)施方式中，將物質(zhì)摻入由親水性聚合物組成的聚合物基質(zhì)中，該基質(zhì)在吸入水時(shí)溶脹至足夠大以促進(jìn)該劑型在進(jìn)食模式(fedmode)期間保留在胃中的尺寸。[0151]制劑中的超純阿佳酸可以被配制成快速作用形式和控釋形式的組合。例如，超純阿佳酸被配制為具有單一釋放性質(zhì)。例如，其不以修改的釋放形式(例如控釋形式)存在。[0152]本發(fā)明組合物可以剛好在三餐中的每一餐、兩次主餐中的每一餐、或一餐之前或與其一起服用。在其他實(shí)施方式中，本文公開的組合物可以以每天一次或每天兩次施用，并且不需要?jiǎng)偤迷诓颓笆┯没蛟谟貌蜁r(shí)一起服用。[0153]可在本發(fā)明的方法中使用的本發(fā)明的劑型可以經(jīng)口、經(jīng)胃腸外、通過吸入噴霧、經(jīng)或通過注射施用。本發(fā)明的藥物組合物可以含有任何常規(guī)的無毒的藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或媒介物。在一些情況下，可用藥學(xué)上可接受的酸、堿或緩沖劑調(diào)節(jié)制劑的pH以增強(qiáng)經(jīng)過配制的化合物或其遞送形式的穩(wěn)定性。本文所用的術(shù)語胃腸外包括皮下、皮內(nèi)、靜脈內(nèi)、[0154]可在本發(fā)明的方法中使用的劑型可以是無菌可注射制劑的形式，例如為無菌可注射的水性或油性懸浮液。這種懸浮液可以根據(jù)本領(lǐng)域中已知的技術(shù)使用適合的分散劑或潤(rùn)濕劑(如，例如吐溫80)和懸浮劑來配制。無菌可注射制劑還可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如為在1,3-丁二醇中的溶液?？梢允褂玫目山邮艿拿浇槲锖腿軇楦事洞肌⑺?、林格式溶液(Ringer'ssolution)和等滲氯化鈉溶液。此外，通常采用無菌的不揮發(fā)性油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為了這個(gè)目的，可以使用任何溫和的不揮發(fā)性油，包括合成的單甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(如油酸及其甘油酯衍生物)可用于制備可注射制劑，因?yàn)槠涫翘烊坏乃帉W(xué)上可接受的油，如橄欖油或蓖麻油，尤其是以它們的聚氧乙基化形式。這些油溶液或懸浮液也可以含有長(zhǎng)鏈醇稀釋劑或分散劑，或羧甲基纖維素或類似的在配制藥學(xué)上可接受的劑型(如乳液劑和混懸劑)中常用的分散劑。出于配制的目的，也可以使用其他常用的表面活性劑(如吐溫或司盤)、和/或其它類似的在生產(chǎn)藥學(xué)上可接受的固體、液體或其他劑型中常用的乳化劑或生物利用度增強(qiáng)劑。[0155]本發(fā)明化合物或組合物可以經(jīng)口施用，例如作為劑型中的一種組分。劑型可以含有任何常規(guī)的無毒的藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或媒介物。在一些情況下，可以用藥學(xué)上可接受的酸、堿或緩沖劑調(diào)節(jié)制劑的pH以增強(qiáng)經(jīng)過配制的化合物或其遞送形式的穩(wěn)定性。[0156]本發(fā)明的劑型可以以任何口服可接受的劑型經(jīng)口施用，所述口服可接受的劑型包況下，通常使用的載體包括乳糖和玉米淀粉。通常還添加潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂。對(duì)于膠囊形式的口服施用，可用的稀釋劑包括乳糖和干燥的玉米淀粉。當(dāng)以水性懸浮液和/或乳劑進(jìn)行經(jīng)口施用時(shí)，活性成分可以懸浮或溶解于與乳化劑和/或懸浮劑組合的油相中。期望時(shí)，可以添加某些甜味劑和/或調(diào)味劑和/或著色劑。[0157]本發(fā)明的劑型還可以以用于直腸施用的栓劑形式進(jìn)行施用。這些組合物可通過將可在本發(fā)明的方法中用于預(yù)防和/或治療纖維化病況的本發(fā)明的化合物與適合的無刺激性賦形劑混合來制備，所述賦形劑在室溫下是固體而在直腸溫度下為液體，因此其將在直腸中融化以釋放活性組分。這樣的物質(zhì)包括但不限于可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。[0158]當(dāng)期望的治療涉及通過眼部應(yīng)用容易達(dá)到的區(qū)域或器官時(shí)，眼部施用本發(fā)明的劑型是有用的。對(duì)于眼部給藥，可通過在結(jié)膜囊中滴注乳膏、軟膏或液滴制劑來施用組合物。[0159]當(dāng)期望的治療涉及局部應(yīng)用容易達(dá)到的區(qū)域或器官時(shí)，局部施用本發(fā)明的劑型是有用的。對(duì)于局部施用于皮膚，劑型應(yīng)當(dāng)被配制成適合的軟膏劑，該軟膏劑含有懸浮或溶解在載體中的活性組分。用于局部施用本發(fā)明的化合物的載體包括但不限于：礦物油、液體石中使用的藥物組合物可被配制為合適的洗劑或乳膏劑，該洗劑或乳膏劑含有懸浮或溶解在載體中的活性化合物和合適的乳化劑。合適的載體包括但不限于礦物油、脫水山梨醇單硬物組合物還可以通過直腸栓劑制劑或以合適的灌腸制劑局部施用至下腸道。局部透皮貼劑也包括在本發(fā)明中。[0160]可在本發(fā)明的方法中使用的本發(fā)明的劑型可以通過鼻氣霧劑或通過吸入給藥。這種組合物根據(jù)藥物制劑領(lǐng)域中公知的技術(shù)制備并且可以采用苯甲醇或其他合適的防腐劑、用于提高生物利用度的吸收促進(jìn)劑、碳氟化合物和/或該領(lǐng)域中已知的其他增溶劑或分散劑制備為鹽水溶液。[0161]當(dāng)本發(fā)明的劑型包含具有本文所述的式的化合物和一種或多種另外的治療劑或預(yù)防劑的組合時(shí)，所述化合物和另外的治療劑或預(yù)防劑均應(yīng)該以介于單一治療方案中正常施用的劑量的約1至100%之間、更優(yōu)選介于約5至95%之間的劑量水平存在。另外的治療劑或預(yù)防劑可以作為多次給藥方案的一部分與本發(fā)明的化合物分開給藥?？商娲兀@些治療劑或預(yù)防劑可以是在單一組合物中與本發(fā)明的化合物混合在一起的單一劑型的一部分。[0162]在某些實(shí)施方式中，可在本發(fā)明的方法中使用的劑型包括膠囊，其中所述膠囊包含材料混合物以提供期望的持續(xù)釋放。[0163]在其他實(shí)施方式中，可在本發(fā)明的方法中使用的劑型包括用半滲透性包衣包衣的滲透性包衣用于使流體(例如水)進(jìn)入片劑并侵蝕一層或多層。在某些實(shí)施方式中，持續(xù)釋放劑型還包括在包衣片劑中心鉆孔的激光孔。含有超純阿佳酸的層包含超純阿佳酸、崩解[0164]在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，可在本發(fā)明的方法中使用的劑型包括片劑，該片劑包含生物相容性基質(zhì)和超純阿佳酸。持續(xù)釋放劑型還可以包括含有生物聚合物微球的硬殼膠囊，其含有治療活性劑。生物相容性基質(zhì)和生物聚合物微球各自含有用于藥物釋放和遞送的孔。通過使生物相容性基質(zhì)或生物聚合物微球與成孔劑混合而形成這些孔。生物相容性基質(zhì)或生物聚合物微球各自是由生物相容性聚合物或生物相容性聚合物的混合物制成。可通過使生物相容性聚合物和活性劑(本文所述的化合物)溶解于溶劑中并添加成孔劑(例如揮發(fā)性鹽)而形成基質(zhì)和微球。溶劑和成孔劑的蒸發(fā)提供了含有活性化合物的基質(zhì)或微球。[0165]可在本發(fā)明的方法中使用的持續(xù)釋放劑型包括片劑，其中該片劑含有超純阿佳酸和一種或多種聚合物，并且其中該片劑可通過壓制超純阿佳酸和一種或多種聚合物來制備。在一些實(shí)施方式中，一種或多種聚合物可以包括與超純阿佳酸活性劑(即本文所述的化合物)一起配制的吸濕性聚合物。當(dāng)暴露于水分時(shí)，片劑溶解和溶脹。這種溶脹使得持續(xù)釋放劑型保留在上GI道中。可通過使用不同等級(jí)的聚環(huán)氧乙烷來改變聚合物混合物的溶脹速[0166]在其他實(shí)施方式中，可在本發(fā)明的方法中使用的持續(xù)釋放劑型包括膠囊劑，該膠囊劑還包括用活性劑和粘合劑的懸浮液包衣的顆粒芯，該懸浮液隨后用聚合物包衣。聚合物可以是速率控制聚合物。在一般情況下，通過溶解活性劑的速率來確定速率控制聚合物的遞送速率。[0167]膠囊的非限制性實(shí)例包括但不限于明膠膠囊、HPMC、硬殼、軟殼或用于容納持續(xù)釋放混合物的任何其他合適的膠囊。[0168]在上述持續(xù)釋放劑型中使用的溶劑包括但不限于乙酸乙酯、三醋精、二甲亞砜(DIV1SO)、碳酸亞丙酯、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙醇、苯甲醇、四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、α-生育酚、Miglyol810、異丙醇、鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇400(PEG[0169]在上述持續(xù)釋放劑型中使用的粘度調(diào)節(jié)劑包括但不限于：辛酸/癸酸甘油三酯酸芐酯和各種等級(jí)的聚環(huán)氧乙烷。在上述持續(xù)釋放劑型中使用的高粘度液體載體包括但不限于：蔗糖乙酸酯異丁酸酯(SAIB)和乙酸丁酸纖維素(CAB)381-20。[0170]構(gòu)成優(yōu)選的半滲透性層的材料的非限制性實(shí)例包括但不限于纖維素聚合物，如纖乙酸酯或其任意混合物；乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯、乙烯共聚物；聚醚嵌段酰胺和共聚物(例如PEBAX?、纖維素乙酸丁酸酯和聚乙酸乙烯酯)。可以在上述持續(xù)釋放劑型中使用的崩解劑的非限制性實(shí)例包括但不限于交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聚維[0171]可以在上述持續(xù)釋放劑型中使用的粘合劑的非限制實(shí)例包括但不限于羥基烷基纖維素、羥基烷基烷基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮。[0172]可以在上述持續(xù)釋放劑型中使用的滲透劑的非限制性實(shí)例包括但不限于山梨糖醇、甘露糖醇、氯化鈉或其它鹽。在上述持續(xù)釋放劑型中采用的生物相容性聚合物的非限制性實(shí)例包括但不限于聚(羥基酸)、聚酸酐、聚原酸酯、聚酰胺、聚碳酸酯、聚亞烷基(polyelkylenes)、聚亞烷基二醇(polyelkylene(戊酸)和聚(丙交酯-共-己內(nèi)酯)、乙烯乙酸乙烯酯、其共聚物及共混物。[0173]可以在上述持續(xù)釋放劑型中使用的吸濕性聚合物的非限制性實(shí)例包括但不限于：聚環(huán)氧乙烷(例如，分子量為4,000,000至10,000,000的polyox?)、纖維素羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、交聯(lián)的聚丙烯酸和黃原