基因治療免疫原性：降低不良反應(yīng)的策略演講人01基因治療免疫原性：降低不良反應(yīng)的策略02引言：基因治療的臨床突破與免疫原性挑戰(zhàn)03降低基因治療免疫原性的核心策略：從源頭規(guī)避到主動(dòng)調(diào)控04挑戰(zhàn)與展望：邁向“低免疫原性、高安全性”的基因治療新時(shí)代05總結(jié)目錄01基因治療免疫原性：降低不良反應(yīng)的策略02引言：基因治療的臨床突破與免疫原性挑戰(zhàn)引言：基因治療的臨床突破與免疫原性挑戰(zhàn)作為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的革命性技術(shù)，基因治療通過糾正或替代致病基因，為遺傳性疾病、惡性腫瘤、感染性疾病等難治性疾病提供了“一次性治愈”的可能。從2017年全球首個(gè)CAR-T細(xì)胞療法Kymriah獲批，到2022年AAV基因療法Hemgenix用于血友病B治療，基因治療已逐步從實(shí)驗(yàn)室走向臨床應(yīng)用。然而，在快速發(fā)展的背后，免疫原性始終是限制其療效與安全性的核心瓶頸——治療載體或轉(zhuǎn)基因產(chǎn)物可能被機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別，引發(fā)炎癥反應(yīng)、中和抗體產(chǎn)生、細(xì)胞毒性T細(xì)胞浸潤等不良反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)甚至導(dǎo)致治療失敗或危及患者生命。在臨床實(shí)踐中，我們曾遇到一位接受AAV8載體治療的脊髓性肌萎縮癥（SMA）患兒，在給藥2周后出現(xiàn)肝功能異常和發(fā)熱，后續(xù)檢測顯示其體內(nèi)產(chǎn)生了針對AAV衣殼的中和抗體（NAbs）及特異性T細(xì)胞應(yīng)答，迫使治療中斷。引言：基因治療的臨床突破與免疫原性挑戰(zhàn)這一案例深刻揭示了：免疫原性不僅是技術(shù)問題，更是關(guān)乎基因治療能否真正實(shí)現(xiàn)“長期安全有效”的關(guān)鍵命題。本文將從免疫原性的產(chǎn)生機(jī)制出發(fā)，系統(tǒng)梳理當(dāng)前降低基因治療不良反應(yīng)的核心策略，并展望未來研究方向，以期為行業(yè)同仁提供參考與啟示。二、基因治療免疫原性的產(chǎn)生機(jī)制：從先天免疫到適應(yīng)性免疫的級(jí)聯(lián)反應(yīng)基因治療的免疫原性是一個(gè)多環(huán)節(jié)、多因素參與的復(fù)雜過程，其本質(zhì)是機(jī)體免疫系統(tǒng)對“異物”（治療載體或轉(zhuǎn)基因產(chǎn)物）的識(shí)別與清除。深入理解其機(jī)制，是制定針對性降免疫原性策略的前提。免疫原性的三大來源治療載體相關(guān)免疫原性病毒載體（如AAV、慢病毒、腺病毒）是目前基因治療最常用的遞送工具，但其衣殼蛋白（如AAV的VP1/VP2/VP3）或包膜蛋白（如慢病毒的gp120）可被免疫細(xì)胞識(shí)別，激活免疫應(yīng)答。例如，AAV載體在臨床應(yīng)用中，約30%-50%的患者存在預(yù)存NAbs，主要因既往感染AAV血清型相關(guān)病毒產(chǎn)生；即使無預(yù)存抗體，載體進(jìn)入體內(nèi)后也可能被抗原呈遞細(xì)胞（APCs）吞噬，通過MHC-I/II途徑激活CD8+T細(xì)胞（細(xì)胞免疫）或CD4+T細(xì)胞（輔助免疫），導(dǎo)致載體轉(zhuǎn)導(dǎo)的細(xì)胞被清除。免疫原性的三大來源轉(zhuǎn)基因產(chǎn)物相關(guān)免疫原性治療性外源基因（如凝血因子IX、SMN蛋白）的表達(dá)產(chǎn)物若與機(jī)體自身蛋白存在差異（如密碼子優(yōu)化、突變修飾），或因表達(dá)量過高超出機(jī)體耐受閾值，可能被免疫系統(tǒng)視為“非己”抗原。例如，血友病B患者接受AAV-FIX基因治療后，約5%-10%的患者會(huì)產(chǎn)生抗FIX抗體，中和凝血功能；而CAR-T細(xì)胞治療中，CAR分子作為嵌合蛋白，其鼠源來源的scFv區(qū)域是引發(fā)人抗鼠抗體（HAMA）的主要靶點(diǎn)。免疫原性的三大來源遞送系統(tǒng)相關(guān)免疫原性非病毒載體（如脂質(zhì)納米粒LNP、聚合物納米粒）雖無病毒蛋白，但其表面電荷、粒徑、成分（如陽離子脂質(zhì)）可激活補(bǔ)體系統(tǒng)或TLR通路（如TLR4識(shí)別LNP中的磷脂），引發(fā)炎癥因子釋放。例如，mRNA-LNP疫苗在COVID-19接種中出現(xiàn)的短暫發(fā)熱、乏力，即與LNP激活的先天免疫密切相關(guān)。免疫應(yīng)答的雙時(shí)相特征先天免疫應(yīng)答：快速啟動(dòng)的“警戒信號(hào)”載體或遞送系統(tǒng)進(jìn)入體內(nèi)后，數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)即可激活先天免疫：-模式識(shí)別受體（PRRs）識(shí)別：TLR9識(shí)別AAV載體中的CpG序列，TLR3識(shí)別dsRNA（如病毒載體復(fù)制中間體），NLRP3炎癥小體感知載體顆粒的物理刺激，導(dǎo)致IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子釋放；-補(bǔ)體系統(tǒng)激活：AAV衣殼可激活經(jīng)典途徑或替代途徑，產(chǎn)生過敏毒素（C3a、C5a）和膜攻擊復(fù)合物（MAC），引發(fā)血管通透性增加和細(xì)胞損傷；-固有免疫細(xì)胞浸潤：巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（DCs）等吞噬載體后，通過趨化因子（如CCL2、CXCL10）招募中性粒細(xì)胞、NK細(xì)胞至靶組織，加劇局部炎癥。免疫應(yīng)答的雙時(shí)相特征先天免疫應(yīng)答：快速啟動(dòng)的“警戒信號(hào)”2.適應(yīng)性免疫應(yīng)答：特異性的“記憶清除”先天免疫應(yīng)答為適應(yīng)性免疫奠定基礎(chǔ)：DCs等APCs處理載體或抗原肽后，通過MHC-II分子呈遞給CD4+T細(xì)胞，輔助B細(xì)胞產(chǎn)生NAbs；通過MHC-I分子呈遞給CD8+T細(xì)胞，殺傷轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞（如AAV感染的肝細(xì)胞）。更關(guān)鍵的是，記憶T/B細(xì)胞的形成會(huì)導(dǎo)致“再次免疫應(yīng)答”——若患者需重復(fù)給藥，預(yù)存免疫記憶將使載體或轉(zhuǎn)基因產(chǎn)物被快速清除，療效顯著降低。影響免疫原性的關(guān)鍵因素1免疫原性的強(qiáng)弱并非由單一因素決定，而是載體特性、患者狀態(tài)、給藥途徑等多維度交互作用的結(jié)果：2-載體因素：血清型（AAV2vsAAV9，衣殼蛋白差異）、劑量（高劑量更易激活補(bǔ)體）、給藥途徑（靜脈注射vs局部給藥，前者更易觸發(fā)全身免疫）；3-患者因素：年齡（嬰幼兒免疫系統(tǒng)未成熟，免疫原性較低）、遺傳背景（HLA類型影響抗原呈遞效率）、既往感染史（AAV預(yù)存抗體陽性率在成人中可達(dá)50%-70%）；4-轉(zhuǎn)基因因素：表達(dá)水平（持續(xù)高表達(dá)更易耐受）、亞細(xì)胞定位（分泌型蛋白比膜蛋白更易引發(fā)抗體）、與自身同源性（同源基因突變修復(fù)比異源基因表達(dá)免疫原性低）。03降低基因治療免疫原性的核心策略：從源頭規(guī)避到主動(dòng)調(diào)控降低基因治療免疫原性的核心策略：從源頭規(guī)避到主動(dòng)調(diào)控基于對免疫原性機(jī)制的深入理解，研究者們已構(gòu)建起“多維度、多靶點(diǎn)”的降免疫原性策略體系，涵蓋載體改造、基因編輯工具優(yōu)化、遞送系統(tǒng)升級(jí)、免疫調(diào)節(jié)聯(lián)合及患者個(gè)體化預(yù)處理等方面，旨在從源頭減少“異物”暴露、調(diào)控免疫微環(huán)境、誘導(dǎo)免疫耐受。載體工程化改造：從“天然載體”到“智能載體”病毒載體是免疫原性的主要來源，通過對其衣殼、基因組進(jìn)行理性設(shè)計(jì)或定向進(jìn)化，可顯著降低免疫識(shí)別與清除。載體工程化改造：從“天然載體”到“智能載體”衣殼蛋白改造：降低免疫識(shí)別與吞噬（1）偽型化與定向進(jìn)化：通過不同血清型AAV衣殼的嵌合（如AAV2/8）或體外篩選技術(shù)（如AAV衣庫篩選、噬菌體展示），獲得具有低免疫原性、高組織靶向性的衣殼變體。例如，研究者通過定向進(jìn)化獲得AAV-LK03衣殼，其對肝臟的轉(zhuǎn)導(dǎo)效率較AAV8提高10倍，且衣殼特異性T細(xì)胞應(yīng)答降低80%；AAV-HSC15衣殼則通過突變衣殼表面的T細(xì)胞表位（如VP3的DYQV表位），顯著減少了CD8+T細(xì)胞的激活。（2）表面化學(xué)修飾：利用聚乙二醇（PEG）、聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）等高分子材料對衣殼進(jìn)行“隱形”修飾，掩蓋其抗原表位，減少巨噬細(xì)胞吞噬。例如，PEG修飾的AAV載體在靜脈注射后，血清半衰期延長3倍，肝內(nèi)炎癥因子水平下降60%。但需注意，過度修飾可能影響載體與細(xì)胞受體的結(jié)合，需平衡修飾密度與轉(zhuǎn)導(dǎo)效率。載體工程化改造：從“天然載體”到“智能載體”衣殼蛋白改造：降低免疫識(shí)別與吞噬（3）去免疫原性表點(diǎn)突變：通過結(jié)構(gòu)生物學(xué)分析（如冷凍電鏡）鑒定衣殼上的T細(xì)胞/B細(xì)胞表位，利用基因突變（如點(diǎn)突變、刪除）破壞其構(gòu)象。例如，AAV2衣殼的VP1區(qū)N端暴露的PLAGLA表位是CD8+T細(xì)胞識(shí)別的關(guān)鍵位點(diǎn)，突變該序列后，小鼠模型中T細(xì)胞浸潤減少90%，轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞存活時(shí)間延長6個(gè)月。載體工程化改造：從“天然載體”到“智能載體”基因組與啟動(dòng)子優(yōu)化：減少“危險(xiǎn)信號(hào)”釋放（1）去除免疫刺激序列：刪除載體基因組中的CpG基序（TLR9配體）、病毒復(fù)制起點(diǎn)（如AAV的ITR）中的dsRNA結(jié)構(gòu)，降低先天免疫激活。例如，密碼子優(yōu)化后的FIX基因中CpG數(shù)量減少70%，接受治療的小鼠血清IL-6水平顯著降低，抗FIX抗體產(chǎn)生率從25%降至5%。（2）組織特異性啟動(dòng)子：使用僅在靶組織表達(dá)的啟動(dòng)子（如肝臟的TBG啟動(dòng)子、神經(jīng)系統(tǒng)的hSYN1啟動(dòng)子），避免非靶組織表達(dá)引發(fā)全身免疫應(yīng)答。例如，采用心肌特異性cTNT啟動(dòng)子的AAV9載體治療心肌缺血，心臟局部轉(zhuǎn)導(dǎo)效率提高50%，而脾臟、肝臟等免疫器官的炎癥反應(yīng)無明顯增加?；蚓庉嫻ぞ邇?yōu)化：從“非自源遞送”到“自源表達(dá)”CRISPR-Cas9等基因編輯工具在基因治療中應(yīng)用廣泛，但Cas9蛋白（如來源于化膿性鏈球菌的SpCas9）作為外源蛋白，具有較強(qiáng)的免疫原性。優(yōu)化編輯工具的遞送方式與蛋白結(jié)構(gòu)，是降低其免疫原性的關(guān)鍵?；蚓庉嫻ぞ邇?yōu)化：從“非自源遞送”到“自源表達(dá)”遞送形式優(yōu)化：減少外源蛋白暴露（1）mRNA或DNA瞬時(shí)表達(dá)：將Cas9mRNA或質(zhì)粒（而非純化蛋白）與gRNA共遞送，使Cas9在細(xì)胞內(nèi)短暫表達(dá)（24-48小時(shí)），降低蛋白積累引發(fā)的免疫應(yīng)答。例如，LNP遞送的Cas9-mRNA在肝細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)持續(xù)時(shí)間僅72小時(shí)，而蛋白遞送組的Cas9表達(dá)可持續(xù)2周以上，且前者T細(xì)胞應(yīng)答強(qiáng)度僅為后者的1/3。（2）“無基因組編輯”遞送：利用核糖核蛋白（RNP，Cas9蛋白與gRNA復(fù)合物）遞送，RNP進(jìn)入細(xì)胞后迅速發(fā)揮編輯作用，無需進(jìn)入細(xì)胞核，減少了與胞內(nèi)免疫傳感器（如cGAS-STING）的接觸。研究顯示，RNP遞送的小鼠模型中，STING通路下游的IFN-β表達(dá)水平降低50%，編輯效率提高40%?；蚓庉嫻ぞ邇?yōu)化：從“非自源遞送”到“自源表達(dá)”Cas9蛋白改造：降低免疫原性與脫靶效應(yīng)（1）人源化Cas9：將SpCas9中鼠源來源的T細(xì)胞表點(diǎn)替換為人源同源序列（如將PAM結(jié)合域的KKR突變?yōu)槿嗽碖KR），減少HLA分子呈遞的風(fēng)險(xiǎn)。例如，人源化Cas9（hSpCas9）在恒河猴模型中，抗Cas9抗體滴度較野生型降低60%，T細(xì)胞活化減少45%。（2）小型化Cas9：利用定向進(jìn)化獲得體積更小的Cas9變體（如SaCas9，1.05kb），便于包裝到AAV載體中，同時(shí)其與宿主蛋白的相互作用減少，免疫原性降低。此外，Cas9的“無活性變體”（如nCas9、dCas9）通過切割結(jié)構(gòu)域失活，僅發(fā)揮基因編輯或轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能，進(jìn)一步降低免疫刺激。遞送系統(tǒng)升級(jí)：從“被動(dòng)靶向”到“主動(dòng)調(diào)控”無論是病毒載體還是基因編輯工具，均需依賴遞送系統(tǒng)到達(dá)靶組織。優(yōu)化遞送系統(tǒng)的生物相容性與免疫調(diào)控能力，可顯著降低全身性不良反應(yīng)。遞送系統(tǒng)升級(jí)：從“被動(dòng)靶向”到“主動(dòng)調(diào)控”非病毒載體的“免疫惰性”設(shè)計(jì)（1）脂質(zhì)納米粒（LNP）的成分優(yōu)化：通過改變陽離子脂質(zhì)（如可電離脂質(zhì)DLin-MC3-DMAvs新型脂質(zhì)ALC-0315）、磷脂（如DSPCvsPEG-DMG）的比例，降低LNP的補(bǔ)體激活能力。例如，新一代LNP（如含離子脂質(zhì)C12-200）在臨床應(yīng)用中，補(bǔ)體相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率從15%降至3%。（2）聚合物載體的生物修飾：使用聚乙烯亞胺（PEI）時(shí)，通過乙?；蛄u乙基化修飾減少其正電荷，降低對細(xì)胞膜的損傷和炎癥因子釋放。例如，乙?；疨EI（PEI-Ac）轉(zhuǎn)染效率較未修飾PEI提高20%，而IL-6釋放量降低70%。遞送系統(tǒng)升級(jí)：從“被動(dòng)靶向”到“主動(dòng)調(diào)控”靶向遞送與微環(huán)境響應(yīng)（1）組織特異性配體修飾：在載體表面偶聯(lián)靶向配體（如肝臟去唾液酸糖蛋白受體ASGPR的配體半乳糖、腫瘤血管內(nèi)皮標(biāo)志物RGD肽），實(shí)現(xiàn)載體在靶組織的富集，減少非靶組織分布引發(fā)的免疫激活。例如，半乳糖修飾的AAV載體在肝臟的富集量較未修飾組提高5倍，而脾臟的分布量降低80%。（2）stimuli-responsive釋放系統(tǒng)：設(shè)計(jì)對腫瘤微環(huán)境（如低pH、高谷胱甘肽）或病理狀態(tài)（如炎癥部位高活性氧）敏感的載體，實(shí)現(xiàn)藥物在靶部位的“按需釋放”。例如，pH敏感的LNP在腫瘤酸性環(huán)境中（pH6.5）結(jié)構(gòu)破裂釋放Cas9mRNA，而在正常組織（pH7.4）保持穩(wěn)定，顯著降低了全身性免疫毒性。免疫調(diào)節(jié)聯(lián)合：從“被動(dòng)耐受”到“主動(dòng)調(diào)控”對于免疫原性較強(qiáng)的基因治療（如CAR-T、高劑量AAV），聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑可主動(dòng)抑制病理性免疫應(yīng)答，同時(shí)保留治療性免疫反應(yīng)（如抗腫瘤免疫）。免疫調(diào)節(jié)聯(lián)合：從“被動(dòng)耐受”到“主動(dòng)調(diào)控”短期免疫抑制預(yù)處理在基因治療前給予短期、低強(qiáng)度的免疫抑制劑，可暫時(shí)抑制免疫細(xì)胞的活化，為載體轉(zhuǎn)導(dǎo)或基因編輯創(chuàng)造“窗口期”。-T細(xì)胞抑制劑：鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（如環(huán)孢素A、他克莫司）通過抑制IL-2信號(hào)通路，阻斷T細(xì)胞增殖；抗CD52單抗（如阿侖單抗）耗竭T細(xì)胞，減少CD8+T細(xì)胞對轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞的殺傷。例如，CAR-T細(xì)胞治療前使用氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺預(yù)處理，顯著降低了細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒性發(fā)生率。-B細(xì)胞耗竭：利妥昔單抗（抗CD20單抗）可清除預(yù)存B細(xì)胞，減少NAbs的產(chǎn)生。對于AAV預(yù)存抗體陽性的患者，血漿置換聯(lián)合利妥昔單抗治療可使抗體滴度下降10倍以上，使部分患者能夠接受AAV基因治療。免疫調(diào)節(jié)聯(lián)合：從“被動(dòng)耐受”到“主動(dòng)調(diào)控”免疫耐受誘導(dǎo)策略（1）regulatoryT細(xì)胞（Tregs）擴(kuò)增：通過輸注體外擴(kuò)增的Tregs或使用Treg誘導(dǎo)劑（如低劑量IL-2），促進(jìn)免疫耐受微環(huán)境的形成。例如，在AAV基因治療的小鼠模型中，輸注抗原特異性Tregs后，肝臟浸潤的CD8+T細(xì)胞減少60%，轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞存活時(shí)間延長3個(gè)月。（2）共刺激信號(hào)阻斷：利用CTLA4-Ig（如阿巴西普）或抗CD40L抗體阻斷T細(xì)胞活化所需的第二信號(hào)（CD28-CD80/86、CD40-CD40L），抑制T細(xì)胞增殖。例如，CAR-T細(xì)胞聯(lián)合CTLA4-Ig治療，可顯著降低HAMA的產(chǎn)生，同時(shí)維持CAR-T的抗腫瘤活性。免疫調(diào)節(jié)聯(lián)合：從“被動(dòng)耐受”到“主動(dòng)調(diào)控”免疫耐受誘導(dǎo)策略（3）抗原特異性耐受：通過“耐受性疫苗”（如載體蛋白與免疫抑制分子偶聯(lián)、MHC-肽復(fù)合物）誘導(dǎo)抗原特異性T細(xì)胞凋亡或無能。例如，將AAV衣殼肽與免疫調(diào)節(jié)分子（如IL-10、TGF-β）融合后免疫小鼠，可誘導(dǎo)針對衣殼的抗原特異性Tregs，再次給予AAV載體時(shí)無T細(xì)胞應(yīng)答。患者個(gè)體化預(yù)處理：基于“免疫狀態(tài)”的精準(zhǔn)干預(yù)不同患者的免疫背景差異巨大，通過檢測患者的免疫狀態(tài)并制定個(gè)體化預(yù)處理方案，可顯著降低不良反應(yīng)發(fā)生率。患者個(gè)體化預(yù)處理：基于“免疫狀態(tài)”的精準(zhǔn)干預(yù)預(yù)存免疫的篩查與清除-NAbs檢測：在基因治療前，采用ELISA或中和試驗(yàn)檢測患者血清中針對載體血清型的NAbs滴度，對于高滴度患者（>1:5），可通過血漿置換、免疫吸附或IgG降解酶（如IdeS酶）降低抗體水平。例如，IdeS酶可將人IgG快速裂解為無活性的Fc和Fab片段，在AAV基因治療中，IdeS預(yù)處理可使NAbs滴度下降90%以上，且無補(bǔ)體激活風(fēng)險(xiǎn)。-T細(xì)胞表位預(yù)測：通過生物信息學(xué)工具（如NetMHCpan）預(yù)測患者HLA類型與載體衣殼/T細(xì)胞表位的親和力，篩選低免疫原性載體。例如，對于HLA-A02:01陽性患者，避免使用含ELAAGTI表點(diǎn)的AAV衣殼，可降低T細(xì)胞應(yīng)答風(fēng)險(xiǎn)?；颊邆€(gè)體化預(yù)處理：基于“免疫狀態(tài)”的精準(zhǔn)干預(yù)年齡與疾病狀態(tài)考量-嬰幼兒患者：其免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，對AAV載體的免疫耐受性較高，但仍需避免高劑量給藥（>1×101?vg/kg），以防補(bǔ)體過度激活。-免疫缺陷患者：如SCID（嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷）患者，因T/B細(xì)胞缺乏，基因治療后免疫原性風(fēng)險(xiǎn)極低，但需注意恢復(fù)免疫后可能出現(xiàn)的“免疫重建炎癥綜合征”（IRIS）。04挑戰(zhàn)與展望：邁向“低免疫原性、高安全性”的基因治療新時(shí)代挑戰(zhàn)與展望：邁向“低免疫原性、高安全性”的基因治療新時(shí)代盡管當(dāng)前降免疫原性策略已取得顯著進(jìn)展，但基因治療的臨床應(yīng)用仍面臨諸多挑戰(zhàn)：載體載量有限與長效表達(dá)的矛盾（如AAV載體包裝容量僅4.7kb，難以裝載大型基因編輯工具）、免疫調(diào)控的“雙刃劍”效應(yīng)（過度抑制免疫可能增加感染風(fēng)險(xiǎn)或降低抗腫瘤療效）、個(gè)體化治療的成本與可及性（如NAbs檢測和Treg擴(kuò)增的高昂費(fèi)用）。未來，基因治療免疫原性的研究將呈現(xiàn)三大趨勢：1.多技術(shù)整合的“組合策略”：例如，將衣殼改造、LNP靶向遞送和短期免疫抑制聯(lián)合應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)“源頭規(guī)避-過程調(diào)控-終點(diǎn)清除”的全流程免疫管理。如AAV載體衣殼突變+組織特異性啟動(dòng)子+RNP遞送Cas9，可同時(shí)降低載體與編輯工具的免疫原性，達(dá)到“1+1>2”的效果。挑戰(zhàn)與展望：邁向“低免疫原性、高安全性”的基因治療新時(shí)代2.人工智能驅(qū)動(dòng)的理性設(shè)計(jì)：利用AI模型（如AlphaFold2預(yù)測衣殼結(jié)構(gòu)、機(jī)器學(xué)習(xí)分析免疫原性表位）加速載體與工具的優(yōu)化設(shè)計(jì)，縮短研發(fā)周期。例如，通過AI