2025國(guó)際專家組建議：兒童和青少年慢性髓性白血病慢性期的管理解讀兒童白血病管理的權(quán)威指南目錄第一章第二章第三章概述與背景診斷標(biāo)準(zhǔn)治療策略目錄第四章第五章第六章治療監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)管理特殊考慮與展望概述與背景1.疾病定義與病理機(jī)制造血干細(xì)胞惡性克隆性疾?。簝和运栊园籽。–ML）是起源于多能造血干細(xì)胞的惡性腫瘤，以髓系細(xì)胞過(guò)度增殖為特征，與成人CML共享相同的分子標(biāo)志——費(fèi)城染色體（Ph）及BCR-ABL1融合基因。BCR-ABL1驅(qū)動(dòng)機(jī)制：9號(hào)與22號(hào)染色體易位形成的BCR-ABL1融合基因編碼異常酪氨酸激酶，導(dǎo)致下游信號(hào)通路持續(xù)激活，抑制細(xì)胞凋亡并促進(jìn)不受控增殖，是疾病的核心病理基礎(chǔ)。兒童特異性分型：除成人型CML（ACML）外，兒童獨(dú)有的青少年粒單核細(xì)胞白血?。↗MML）具有獨(dú)特的RAS通路突變特征，需通過(guò)分子遺傳學(xué)鑒別診斷。兒童白血病類型分布:急性淋巴細(xì)胞白血病占比最高（75%），其次是急性髓系白血?。?0%），慢性類型合計(jì)不足10%，體現(xiàn)兒童白血病以急性為主的特點(diǎn)。發(fā)病率差異顯著:急性髓系白血病發(fā)病率（1.62/10萬(wàn)）是慢性髓系白血?。?.39/10萬(wàn)）的4倍，反映疾病譜的年齡相關(guān)性特征。罕見(jiàn)類型集中性:特殊類型白血病雖單個(gè)病種罕見(jiàn)（如慢性淋巴細(xì)胞白血病僅0.05/10萬(wàn)），但合并占比達(dá)5%，提示臨床需關(guān)注鑒別診斷。兒童流行病學(xué)特點(diǎn)歷史治療演變與現(xiàn)狀羥基脲等傳統(tǒng)藥物僅能短暫控制癥狀，無(wú)法阻斷疾病進(jìn)展，5年生存率不足50%?；煏r(shí)代局限伊馬替尼等酪氨酸激酶抑制劑（TKI）顯著改善預(yù)后，兒童慢性期5年無(wú)進(jìn)展生存率提升至90%以上，但耐藥及長(zhǎng)期毒性問(wèn)題仍需關(guān)注。TKI革命性突破兒童推薦伊馬替尼（260~340mg/m2/日），二代TKI（達(dá)沙替尼、尼洛替尼）用于高危或耐藥病例，需根據(jù)體重調(diào)整劑量并監(jiān)測(cè)生長(zhǎng)延遲等副作用。一線TKI選擇異基因造血干細(xì)胞移植（HSCT）保留用于TKI治療失敗、加速期/急變期患兒，需權(quán)衡移植相關(guān)死亡率與長(zhǎng)期生存獲益。移植適應(yīng)癥歷史治療演變與現(xiàn)狀精準(zhǔn)治療探索針對(duì)JMML的MEK抑制劑（如曲美替尼）及三代TKI（普納替尼）的兒童臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。分子監(jiān)測(cè)優(yōu)化通過(guò)定量PCR動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)BCR-ABL1轉(zhuǎn)錄本水平，指導(dǎo)治療調(diào)整及早期干預(yù)。歷史治療演變與現(xiàn)狀診斷標(biāo)準(zhǔn)2.BCR-ABL1融合基因檢測(cè)通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）或熒光原位雜交（FISH）技術(shù)檢測(cè)BCR-ABL1融合基因，這是確診慢性髓性白血病（CML）的核心依據(jù)，靈敏度可達(dá)10^-4~10^-5。二代測(cè)序技術(shù)應(yīng)用針對(duì)耐藥突變（如T315I）或罕見(jiàn)BCR-ABL1變異型，可通過(guò)高通量測(cè)序進(jìn)一步明確分子學(xué)特征。樣本質(zhì)量控制骨髓或外周血樣本需規(guī)范采集，避免溶血或凝固，確保RNA完整性以滿足分子檢測(cè)要求。定量PCR監(jiān)測(cè)采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化（IS）的實(shí)時(shí)定量PCR方法，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)BCR-ABL1轉(zhuǎn)錄本水平，為治療反應(yīng)評(píng)估提供精準(zhǔn)分子學(xué)依據(jù)。分子診斷金標(biāo)準(zhǔn)慢性期典型表現(xiàn)脾臟輕至中度腫大（肋緣下≥5cm）、乏力、盜汗等全身癥狀，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)常＞20×10^9/L，骨髓原始細(xì)胞＜10%。急變期特征原始細(xì)胞≥20%或髓外浸潤(rùn)，臨床表現(xiàn)為急性白血病樣病程，預(yù)后極差。臨床表現(xiàn)與分期酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療前需篩查心電圖、超聲心動(dòng)圖，排除QT間期延長(zhǎng)或心功能不全等禁忌證。心血管系統(tǒng)評(píng)估基線及治療期間定期檢測(cè)ALT、AST、膽紅素，警惕TKI相關(guān)肝毒性，尤其合并乙肝病毒攜帶者需預(yù)防性抗病毒治療。肝功能監(jiān)測(cè)評(píng)估免疫狀態(tài)（如CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)）、疫苗接種史，對(duì)未完成計(jì)劃免疫的患兒需補(bǔ)種滅活疫苗。感染風(fēng)險(xiǎn)分層兒童患者需監(jiān)測(cè)身高、體重、性發(fā)育指標(biāo)，長(zhǎng)期TKI治療可能影響生長(zhǎng)激素軸功能。生長(zhǎng)發(fā)育評(píng)估合并癥評(píng)估重點(diǎn)治療策略3.TKI藥物選擇作為一線治療藥物，適用于大多數(shù)兒童患者，劑量范圍為260-340mg/m2/日，具有良好的安全性和耐受性，能快速實(shí)現(xiàn)血液學(xué)和分子學(xué)緩解。伊馬替尼作為二代TKI，適用于對(duì)伊馬替尼耐藥或不耐受的患者，具有更強(qiáng)的靶向性，尤其適合高?；颊撸枳⒁馄淇赡芤鸬男啬しe液和肺動(dòng)脈高壓等副作用。達(dá)沙替尼另一二代TKI，適用于追求深度分子學(xué)反應(yīng)的患者，需監(jiān)測(cè)血糖水平，因其可能引起高血糖，尤其對(duì)合并糖尿病的患者需謹(jǐn)慎使用。尼洛替尼低?；颊邇?yōu)先選擇伊馬替尼，因其療效確切且副作用較少，適合長(zhǎng)期治療，同時(shí)定期監(jiān)測(cè)分子學(xué)反應(yīng)以確保治療有效性。高?；颊咄扑]使用二代TKI如達(dá)沙替尼或尼洛替尼，因其更快實(shí)現(xiàn)深度緩解，降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，并需密切監(jiān)測(cè)耐藥突變。合并癥患者根據(jù)合并癥類型選擇TKI，如心血管疾病患者慎用尼洛替尼，肺部疾病患者避免達(dá)沙替尼，優(yōu)先選擇伊馬替尼或干擾素-α。經(jīng)濟(jì)因素對(duì)于經(jīng)濟(jì)條件有限的患者，伊馬替尼因其價(jià)格親民且療效可靠，可作為首選，二代TKI則適用于經(jīng)濟(jì)條件允許且追求更優(yōu)療效的患者。分層治療原則突變檢測(cè)對(duì)疑似耐藥患者需進(jìn)行ABL激酶區(qū)突變檢測(cè)，明確突變類型（如T315I、Y253H、F317L等），以指導(dǎo)后續(xù)藥物選擇。藥物調(diào)整根據(jù)突變類型更換TKI，如T315I突變選擇普納替尼，Y253H突變選擇達(dá)沙替尼，F(xiàn)317L突變選擇尼洛替尼，確保精準(zhǔn)治療。移植評(píng)估對(duì)于多種TKI耐藥或進(jìn)展至急變期的患者，需評(píng)估異基因造血干細(xì)胞移植的可行性，綜合考慮年齡、供體匹配度及移植風(fēng)險(xiǎn)。耐藥突變管理治療監(jiān)測(cè)4.分子學(xué)反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)主要分子學(xué)緩解（MMR）：BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本水平（國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化IS）≤0.1%，是評(píng)估TKI治療有效性的關(guān)鍵指標(biāo)，與長(zhǎng)期無(wú)進(jìn)展生存顯著相關(guān)。深度分子學(xué)緩解（DMR）：分為MR4.0（BCR-ABLIS≤0.01%）和MR4.5（≤0.0032%），達(dá)到DMR是停藥試驗(yàn)的前提條件，需通過(guò)高靈敏度PCR驗(yàn)證。治療失敗標(biāo)準(zhǔn)：12個(gè)月未達(dá)到MMR或治療期間BCR-ABLIS上升≥1個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)，提示需調(diào)整治療方案（如換用二代TKI或檢測(cè)激酶突變）。初始治療階段穩(wěn)定緩解期停藥后監(jiān)測(cè)技術(shù)選擇每3個(gè)月檢測(cè)1次BCR-ABLIS，直至達(dá)到MMR；若3個(gè)月時(shí)IS>10%，需縮短監(jiān)測(cè)間隔至1-2個(gè)月。維持MMR后每3-6個(gè)月檢測(cè)1次；持續(xù)DMR≥2年者可延長(zhǎng)至6-12個(gè)月1次，但仍需警惕分子學(xué)復(fù)發(fā)。停藥首年每月檢測(cè)1次，次年每2個(gè)月1次，第三年每3個(gè)月1次，復(fù)發(fā)定義為BCR-ABLIS>0.1%且經(jīng)復(fù)測(cè)確認(rèn)。優(yōu)先采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化qPCR，必要時(shí)聯(lián)合數(shù)字PCR（dPCR）檢測(cè)低水平殘留（靈敏度達(dá)10^-6）。qPCR監(jiān)測(cè)頻率停藥候選條件需維持MR4.0或更深緩解≥2年，且期間無(wú)分子學(xué)波動(dòng)（BCR-ABLIS波動(dòng)<0.1%）。持續(xù)DMRTKI治療總時(shí)長(zhǎng)≥5年，確保足夠時(shí)間清除白血病干細(xì)胞池，降低停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。治療時(shí)長(zhǎng)排除既往治療耐藥史、Sokal高危評(píng)分、激酶區(qū)突變及額外染色體異常等不良預(yù)后因素。無(wú)高危因素不良反應(yīng)管理5.臨床定義明確藥物不耐受為持續(xù)存在的≥2級(jí)非血液學(xué)毒性或≥3級(jí)血液學(xué)毒性，且調(diào)整劑量后仍無(wú)法緩解的與治療相關(guān)的不良反應(yīng)。評(píng)估工具采用CTCAE5.0標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)，結(jié)合患者主訴、實(shí)驗(yàn)室檢查（如肝功能、肌酸激酶）及影像學(xué)結(jié)果綜合判定。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)需在治療前基線評(píng)估后，每1-3個(gè)月定期復(fù)查，重點(diǎn)關(guān)注心血管事件、胰腺炎及骨骼肌肉毒性等高風(fēng)險(xiǎn)不良反應(yīng)。不耐受定義與評(píng)估常見(jiàn)不良反應(yīng)處理血液學(xué)毒性管理：中性粒細(xì)胞<1.0×10?/L時(shí)需短期停藥，恢復(fù)后減量25%-50%重啟；血小板<50×10?/L應(yīng)考慮二代TKI替代方案非血液學(xué)事件分級(jí)干預(yù)：對(duì)于3級(jí)水腫建議利尿劑+劑量調(diào)整，4級(jí)肺動(dòng)脈高壓則強(qiáng)制永久停藥并切換至達(dá)沙替尼禁忌列表特殊人群處理：兒童患者優(yōu)先采用基于體表面積給藥策略，妊娠期女性需在孕12周后切換至尼洛替尼低劑量方案第二季度第一季度第四季度第三季度跨代切換原則耐藥突變導(dǎo)向序貫治療監(jiān)測(cè)姑息治療銜接一代TKI不耐受者優(yōu)先選擇不同藥理特性的二代藥物(如伊馬替尼→達(dá)沙替尼)，避免同代藥物間交叉耐藥T315I突變患者推薦帕納替尼或阿西米尼，E255K/V突變則考慮高劑量波舒替尼聯(lián)合Allo-HSCT評(píng)估轉(zhuǎn)換后需在第1/3/6個(gè)月進(jìn)行BCR-ABL1激酶區(qū)突變檢測(cè)，并加強(qiáng)心功能監(jiān)測(cè)(尤其QT間期)對(duì)多線TKI失敗者，應(yīng)在疾病進(jìn)展前6個(gè)月啟動(dòng)緩和醫(yī)療團(tuán)隊(duì)介入，優(yōu)化疼痛控制與輸血支持治療轉(zhuǎn)換策略特殊考慮與展望6.骨骼發(fā)育抑制TKI治療可能干擾生長(zhǎng)板功能，導(dǎo)致身高增長(zhǎng)遲緩，需定期監(jiān)測(cè)骨齡和生長(zhǎng)速度，必要時(shí)聯(lián)合兒科內(nèi)分泌科干預(yù)。性腺功能受損長(zhǎng)期TKI使用可能影響性激素水平，導(dǎo)致青春期延遲或生育能力下降，建議青春期前進(jìn)行性腺功能評(píng)估并保存生育力（如精子/卵子冷凍）。甲狀腺功能異常部分患兒可能出現(xiàn)甲狀腺功能減退，表現(xiàn)為乏力、體重增加，需定期檢測(cè)甲狀腺激素水平并補(bǔ)充左甲狀腺素。兒童生長(zhǎng)發(fā)育影響藥物不良反應(yīng)管理針對(duì)TKI相關(guān)肌肉疼痛、水腫等副作用，可調(diào)整劑量或換用二代TKI（如達(dá)沙替尼），聯(lián)合對(duì)癥支持治療（如利尿劑、鎮(zhèn)痛藥）。心理社會(huì)支持建立多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（心理醫(yī)生、社工）提供長(zhǎng)期心理咨詢，幫助患兒應(yīng)對(duì)治療壓力、校園適應(yīng)及社交障礙。教育干預(yù)對(duì)認(rèn)知功能受損患兒制定個(gè)性化教育計(jì)劃，避免因治療缺課影響學(xué)業(yè)，必要時(shí)進(jìn)行神經(jīng)心理評(píng)估和康復(fù)訓(xùn)練。營(yíng)養(yǎng)與運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)制定高蛋白、高鐵飲食方案以改善貧血，推薦低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)（如游泳）增強(qiáng)體質(zhì)，避免劇烈運(yùn)動(dòng)引發(fā)脾破裂風(fēng)險(xiǎn)。生活質(zhì)量