(10)申請公布號CN111542320A(21)申請?zhí)?01880076141.8(22)申請日2018.11.30(30)優(yōu)先權(quán)數(shù)據(jù)(85)PCT國際申請進入國家階段日(86)PCT國際申請的申請數(shù)據(jù)PCT/GB2018/0534832018(87)PCT國際申請的公布數(shù)據(jù)WO2019/106386EN2(74)專利代理機構(gòu)北京安信方達知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司11262代理人高瑜鄭霞A61K31/436(2006.01)A61K31/05(2006.01)A61K45/06(2006.01)A61P25/08(2006.01)(71)申請人吉偉研究有限公司地址英國劍橋郡(54)發(fā)明名稱大麻素在癲癇治療中的用途(57)摘要本發(fā)明涉及大麻二酚(CBD)在治療患有兒童期起病的癲癇(childhood-onsetepilepsy)同時服用免疫抑制劑藥物的患者中的用途。特別地，免疫抑制劑藥物是鈣調(diào)磷酸酶抑制劑。更特抑制劑藥物組合使用的情況下，應(yīng)當謹慎。例如，外，可能需要監(jiān)測患者的所述藥物-藥物相互作用的副作用。優(yōu)選地，使用的CBD是大麻屬(cannabis)的高度純化的提取物的形式，使得CBD以大于總提取物的98%(w/w)存在，并且表征了該提取物的其他組分。特別地，大麻素四氫大麻酚(THC)已經(jīng)被基本上去除到不多于0.15%(CBDV)以至多1%的量存在。可選地，CBD可以是CN111542320A權(quán)利要求21.用于在治療同時服用免疫抑制劑藥物的患者中的兒童期起病的癲癇中使用的大麻二酚(CBD),其特征在于對所述免疫抑制劑藥物和相關(guān)標志物的血液水平進行監(jiān)測以確保3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于使用的大麻二酚(CBD),其中所述免疫抑制劑藥物的劑量被降低。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于使用的大麻二酚(CBD),其中所述免疫抑制劑藥物是他克5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的用于使用的大麻二酚(CBD),其中所至少98%(w/w)CBD的大麻屬(cannabis)的高度純化的提取物的形式。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于使用的大麻二酚(CBD),其中所述CBD作為合成化合物存7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用于使用的大麻二酚(CBD),其中所述高度純化的提取物包含少于0.15%的THC。8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用于使用的大麻二酚(CBD),其中所述提取物還包含至多1%9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的用于使用的大麻二酚(CBD),其中CBD的10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的用于使用的大麻二酚(CBD),其中CBD的劑量大于20mg/kg/天。11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的用于使用的大麻二酚(CBD),其中所述兒童期起12.一種治療有相應(yīng)需要的個體中的兒童期起病的癲癇的方法，所述方法包括謹慎地16.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述謹慎包括監(jiān)測所述個體的副作用。大麻二酚。18.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述謹慎包括告知所述個體來自所述同時療法的副作用。3大麻素在癲癇治療中的用途發(fā)明領(lǐng)域[0001]本發(fā)明涉及大麻二酚(CBD)在治療患有兒童期起病的癲癇同時服用免疫抑制劑藥物的患者中的用途。[0002]特別地，免疫抑制劑藥物是鈣調(diào)磷酸酶抑制劑。更特別地，免疫抑制劑藥物是他克[0003]在CBD與免疫抑制劑藥物組合使用的情況下，應(yīng)當謹慎。例如，可能需要降低CBD和/或免疫抑制藥物的劑量。此外，可能需要監(jiān)測患者的所述藥物-藥物相互作用的副作用。[0004]優(yōu)選地，使用的CBD是大麻屬(cannabis)大于總提取物的98%(w/w)存在，并且表征了該提取物的其他組分。特別地，大麻素四氫大麻酚(tetrahydrocannabinol)(THC)已經(jīng)被基本上去除到不多于0.15%(w/w)的水平，并且CBD的丙基類似物次大麻二酚(CBDV)以至多1%的量存在?？蛇x地，CBD可以是合成產(chǎn)生的[0006]癲癇發(fā)生在全世界約1%的人口中(Thurman等，2011),其中70%能夠用現(xiàn)有可得的抗癲癇藥物(AED)充分控制其癥狀。然而，該患者組的30%(Eadie等，2012)不能從可得的AED獲得無癲癇發(fā)作(seizurefreedom),并且因此被稱為患有頑固性或“治療耐受性癲癇”[0007]頑固性或治療耐受性癲癇在2009年被國際抗癲癇聯(lián)盟(theInternationalLeagueAgainstEpilepsy)(ILAE)定義為“無法勝利通過兩項被耐受的并且被適當選擇和使用的AED方案(無論是作為單一療法或組合地)的試驗來達到持續(xù)的無癲癇發(fā)作”(Kwan[0008]在生命的最初幾年間發(fā)展癲癇的個體通常難以治療，并且因此通常被稱為治療耐受性的。兒童期經(jīng)歷頻繁癲癇發(fā)作的兒童通常留下可以引起認知、行為和運動延遲的神經(jīng)[0009]兒童期起病的癲癇是兒童和年輕成人中相對常見的神經(jīng)紊亂，患病率約為700/[0010]當兒童或年輕成人出現(xiàn)癲癇發(fā)作時，通常進行調(diào)查以調(diào)查原因。兒童期癲癇可能由許多不同的綜合征和遺傳突變引起，并且因此對這些兒童的診斷可能需要一些時間。[0011]癲癇的主要癥狀是反復的癲癇發(fā)作。為了確定患者患有的癲癇或癲癇綜合征的類型，對患者正在經(jīng)歷的癲癇發(fā)作的類型進行調(diào)查。進行臨床觀察和腦電圖(EEG)測試，并且根據(jù)下文描述的ILAE分類對癲癇發(fā)作的類型進行分類。[0012]由ILAE提出的癲癇發(fā)作類型的國際分類于1981年被采用，并且ILAE于2010年公布了一份修訂提案，而該提案尚未取代1981年的分類。2010年對修訂術(shù)語的提案包括所提出的將部分性(partial)的術(shù)語替換為局灶性(focal)的改變。此外，術(shù)語“單純部分性癲癇發(fā)作”已經(jīng)被術(shù)語“其中知覺/應(yīng)答性未受損的局灶性癲癇發(fā)作”替換4[0013]其中癲癇發(fā)作發(fā)生于雙側(cè)分布的網(wǎng)絡(luò)內(nèi)并且快速占據(jù)(engage)該雙側(cè)分布的網(wǎng)絡(luò)的全身性癲癇發(fā)作可以被分為以下六種亞型：強直性-陣攣性(癲癇大發(fā)作(grandmal))失張力性癲癇發(fā)作(AtonicSeizures)和肌陣攣性癲癇發(fā)作。[0014]其中癲癇發(fā)作起源于局限于僅一個半球的網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的局灶性(部分性)癲癇發(fā)作也被分成更多個亞類。此處癲癇發(fā)作根據(jù)癲癇發(fā)作的一個或更多個特征來表征，該特征包括先兆、運動、自主應(yīng)答性和知覺/應(yīng)答性。當癲癇發(fā)作以局部性癲癇發(fā)作開始并快速演變?yōu)榉植加陔p側(cè)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)時，這種癲癇發(fā)作被稱為雙側(cè)驚厥性癲癇發(fā)作，雙側(cè)驚厥性癲癇發(fā)作是被提議的替代繼發(fā)的全身性癲癇發(fā)作(已經(jīng)從局灶性癲癇發(fā)作演變并且不再保持為局部性的全身性癲癇發(fā)作)的術(shù)語。[0015]癲癇綜合征通常表現(xiàn)出許多不同類型的癲癇發(fā)作，并且鑒定患者患有的癲癇發(fā)作的類型是重要的，因為許多標準AED的目標是治療給定癲癇發(fā)作類型/亞型或僅對給定癲癇發(fā)作類型/亞型有效。[0016]一種這樣的兒童期癲癇綜合征是Lennox-Gastaut綜合征(LGS)。LGS是一種嚴重的癲癇形式，其中癲癇發(fā)作通常在4歲前開始。癲癇發(fā)作類型因患者而異，包括強直性(身體僵力和意識短暫喪失，導致突然跌倒)、非典型失神性(神志恍惚(staringspells))和肌陣攣性(突然肌肉抽搐)?？赡艽嬖陬l繁癲癇發(fā)作的時間段與短暫的相對無癲癇發(fā)作時間段的混型癲癇發(fā)作被定義為導致或可能導致倒下、受傷、癱坐在椅子上或在一個表面上撞擊患者頭部的涉及全身、軀干或頭部的疾病發(fā)作(attack)或恍惚(spell)(失張力性、強直性或強直性-陣攣性)。[0018]大多數(shù)患有LGS的患者經(jīng)歷了一定程度的智力功能或信息處理障礙，伴隨發(fā)育遲緩和行為障礙。[0019]LGS可由腦畸形、圍產(chǎn)期窒息、嚴重頭部損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和遺傳性退行性或代謝性狀況引起。在30%-35%的病例中未能找到病因。[0020]用于跌倒型癲癇發(fā)作的一線治療，包括對患有LGS的患者中的跌倒型癲癇發(fā)作的治療，通常包括廣譜AED,諸如通常與盧非酰胺(rufinamide)或拉莫三嗪(lamotrigine)組合的丙戊酸鈉。其他可考慮的AED包括非爾氨酯(felbamate)、氯巴占(clobazam)和托吡酯[0021]AED諸如卡馬西平(carbamazepine)、加巴噴丁(gabapentin)、奧卡西平(oxcarbazepine)、普瑞巴林(pregabalin)、噻加賓(tiagabine)和氨己烯酸(vigabatrin)在跌倒型癲癇發(fā)作中是禁用的。[0022]下表中描述了按照其作用機制定義的常見AED:5窄譜AED復雜部分性(complexpartial)苯巴比妥(Phenobarbital)部分性癲癇發(fā)作部分性癲癇發(fā)作混合性癲癇發(fā)作奧卡西平部分性癲癇發(fā)作混合性癲癇發(fā)作部分性癲癇發(fā)作混合性癲癇發(fā)作拉科酰胺(Lacosamide)發(fā)作部分性癲癇發(fā)作由于West綜合征引起的嬰兒痙攣性癲癇發(fā)作和肌陣攣性癲癇發(fā)作的用于部分性癲癇發(fā)作和嬰兒痙攣的二線治療。癲癇持續(xù)狀態(tài)時靜脈內(nèi)使用部分性癲癇發(fā)作乙琥胺(Ethosuximide)失神性癲癇發(fā)作6唑尼沙胺(Zonisamide)混合性癲癇發(fā)作部分性癲癇發(fā)作與Lennox-Gastaut綜合征相關(guān)的部[0028]表3.專門用于兒童期癲癇的AED的實例氯巴占失神性癲癇發(fā)作司替戊醇(Stiripentol)綜合征)[0030]本發(fā)明描述了來自針對兒童期起病的癲癇的臨床試驗的開放標簽延伸部分期間服用免疫抑制劑藥物他克莫司的患者的令人驚訝數(shù)據(jù)。[0031]值得注意的是，在受試者服用CBD時間期間，受試者的血尿素氮(BUN)和血清肌酸水平顯著增加。這樣的相互作用是預(yù)料不到的，并且因此這些藥物的組合使用應(yīng)該伴隨對患者的密切監(jiān)測進行。[0032]公開內(nèi)容簡述[0033]根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了用于在治療同時服用免疫抑制劑藥物的患者中的兒童期起病的癲癇中使用的大麻二酚(CBD),其特征在于對免疫抑制劑藥物和相關(guān)標志物的血液水平進行監(jiān)測以確保所述水平不會變?yōu)槎拘缘?。[0036]優(yōu)選地，CBD是包含至少98%(w/w)CBD的大麻屬(cannabis)的高度純化的提取物的形式，該高度純化的提取物包含少于0.15%的THC和至多1%的CBDV?？蛇x地，CBD作為合成化合物存在。7節(jié)性硬化癥；Dravet綜合征；Doose綜合征；Jeavons綜合征；CDKL5;Dup15q;神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥(NCL)和腦結(jié)構(gòu)異常。[0039]根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供了一種治療有相應(yīng)需要的個體中的兒童期起病的癲癇的方法，所述方法包括謹慎地向患者施用治療有效量的大麻二酚，其中所述個體同時服用免疫抑制劑藥物。[0040]優(yōu)選地，所述謹慎包括降低大麻二酚的劑量?？蛇x地，所述謹慎包括降低所述免疫抑制劑藥物的劑量。[0041]優(yōu)選地，免疫抑制劑藥物是他克莫司。[0042]優(yōu)選地，所述謹慎包括監(jiān)測所述個體的副作用。[0043]更優(yōu)選地，所述謹慎還包括如果觀察到所述副作用，則中斷大麻二酚。[0044]仍更優(yōu)選地，所述謹慎包括告知所述個體來自所述同時療法的副作用。[0045]優(yōu)選地，所述個體是人類。[0047]下文詳述了用于描述本發(fā)明的一些術(shù)語的定義：[0048]下文列出了本申請中描述的大麻素連同其標準縮寫。[0049]表4.大麻素及其縮寫8大麻二酚酸次大麻二酚次大麻二酚酸四氫大麻酚[0051]上表并不是窮舉的，并且僅詳細說明了在本申請中鑒定的大麻素以供參考。迄今，已經(jīng)鑒定出超過60種不同的大麻素，并且這些大麻素可以被分為如下的不同組：植物大麻素(Phytocannabinoid);內(nèi)源性大麻素(Endocannabinoid)和合成大麻素(其可以是新型大麻素或合成產(chǎn)生的植物大麻素或內(nèi)源性大麻素)。[0052]“植物大麻素”是源于自然的大麻素并且可見于大麻屬植物。植物大麻素可以從植物分離以產(chǎn)生高度純化的提取物或可以通過合成再生。[0053]“高度純化的大麻素提取物”被定義為已經(jīng)從大麻屬植物提取并且純化到已經(jīng)被基本上去除與大麻素共提取的其他大麻素和非大麻素組分的程度，使得高度純化的大麻素純度大于或等于98%(w/w)的大麻素。[0054]“合成大麻素”是具有大麻素或大麻素樣結(jié)構(gòu)并且是用化學手段而不是由植物制造的化合物。[0055]取決于被用于提取大麻素的方法，植物大麻素可以以中性(脫羧形式)或羧酸形式獲得。例如，已知加熱羧酸形式將引起大多數(shù)羧酸形式脫羧成中性形式。種或更多種AED的試驗不能充分控制的癲癇。9[0057]“兒童期癲癇”是指可能發(fā)生以在兒童期引起癲癇的許多不同的綜合征和遺傳突形；Dup15q;SNAP25;和發(fā)熱感染相關(guān)性癲癇綜合征(FIRES);良性羅蘭多癲癇；青少年肌陣攣性癲癇；嬰兒痙攣(West綜合征)和Landau-Kleffner綜合征。上文的清單并不是窮舉的，因為存在許多不同的兒童期癲癇。[0058]附圖簡述[0059]本發(fā)明的實施方案在下文中參考附圖被進一步描述，其中：[0060]圖1示出了在研究階段期間他克莫司(Tac)和大麻二酚(CBD)的日劑量；并且[0061]圖2示出了通過濃度歸一化的他克莫司劑量。[0062]詳細描述[0063]高度純化的CBD提取物的制備[0064]以下描述了用于下文的實施例中的具有已知且恒定的組成的高度純化的(>98%w/w)大麻二酚提取物的產(chǎn)生。[0065]總之，使用的藥物物質(zhì)是CannabissativaL.的含高CBD化學型的液態(tài)二氧化碳提取物，該提取物通過溶劑結(jié)晶方法被進一步純化以得到CBD。結(jié)晶過程專門去除了其他大麻素和植物組分以得到大于98%的CBD。盡管CBD是高度純化的，但是因為它是從大麻屬植物產(chǎn)生而不是合成產(chǎn)生的，所以存在與CBD共同產(chǎn)生和共同提取的少量的其他大麻素。這些大麻素的細節(jié)以及其存在于藥物中的量如下表5中描述：[0066]表5:高度純化的CBD提取物的組成[0067]大麻素濃度CBDANMT0.15CBD-C4NMT0.5[0070]實施例1:大麻二酚(CBD)與免疫抑制劑藥物之間的藥物-藥物相互作用[0071]患者是33周歲女性，患有難治性癲癇，正在接受