(30)優(yōu)先權(quán)數(shù)據(jù)(85)PCT國際申請進入國家階段日PCT/GB2019/0500092019(87)PCT國際申請的公布數(shù)據(jù)WO2019/135077EN2019.07.(74)專利代理機構(gòu)北京安信方達知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司11262代理人凌翠鄭霞A61K9/48(2006.01)A61K47/10(2006.01)A61K31/352(2006.01)(71)申請人吉偉研究有限公司地址英國劍橋郡(54)發(fā)明名稱包含大麻素和泊洛沙姆的口服藥物制劑本發(fā)明涉及一種新穎的大麻素口服藥物劑型，該大麻素口服藥物劑型基于如使用脂質(zhì)制劑分類系統(tǒng)分類的IV型制劑或IV型樣制劑。所述制劑包含至少兩種大麻素的組合。第一大麻素選自由四氫大麻酚(THC)及其類似物組成的組；并且第二大麻素選自由大麻二酚(CBD)21.一種口服藥物制劑，包含：第一大麻素，所述第一大麻素選自由四氫大麻酚(THC)及其類似物組成的組；第二大麻素，所述第二大麻素選自由大麻二酚(CBD)及其類似物組成的2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述第一大麻素選自由以下組成的組：四氫大麻酚二大麻素選自由以下組成的組：大麻二酚(CBD)、大麻二酚酸(CBDA)、次大麻二酚(CBDV)和3.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的制劑，其中所述第一大麻素是四氫大麻酚(THC),并且所述第二大麻素是大麻二酚(CBD)。4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的制劑，其中所述大麻素是合成的或從它的天然來源高度純化的。5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的制劑，其中所述第一大麻素與所述第二大麻素的重量比在從100:1至1:100、優(yōu)選地60:1至1:60、更優(yōu)選地20:1至1:20、最優(yōu)選地5:1至1:5的范圍內(nèi)。6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的制劑，其中所述第一大麻素與所述第二大麻素的重量比為1:1。7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的制劑，其中大麻素的總量是以基于總組合物的從約10wt%至50wt%、優(yōu)選地從約10wt%至30wt%、更優(yōu)選地從約20wt%至30wt%的量。8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的制劑，其中所述至少一種泊洛沙姆根據(jù)式(II)定義ba其中每一個a獨立地是從10至110的整數(shù)，并且b是從20至60的整數(shù)。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制劑，其中每一個a是12,并且b是20。10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制劑，其中每一個a是80,并且b是27。11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的制劑，其中所述泊洛沙姆是泊洛沙姆124或泊洛沙姆188或其混合物。12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的制劑，其中泊洛沙姆的總量以基于總組合物的從約25wt%至75wt%、優(yōu)選地從約25wt%至60wt%、更優(yōu)選地從約30wt%至60wt%的量存313.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的制劑，其中所述制劑包含兩種泊洛沙姆。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的制劑，其中所述兩種泊洛沙姆是泊洛沙姆124和泊洛沙姆15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的制劑，其中所述溶劑選自由以下組成的組：二乙16.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的制劑，其中所述溶劑選自由以下組成的組：丙二17.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的制劑，其中所述溶劑選自由以下組成的組：丙二18.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的制劑，其中所述溶劑是檸檬酸三乙酯。19.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的制劑，其中所述溶劑以基于總組合物的從約10wt%至80wt%、優(yōu)選地約20wt%至80wt%、更優(yōu)選地約20wt%至65wt%、甚至更優(yōu)選地約20wt%至50wt%、最優(yōu)選地約20wt%至30wt%的量存在。20.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的制劑，還包含抗氧化劑，優(yōu)選地以基于總組合物的從0.001wt%至5wt%、更優(yōu)選地0.001wt%至2.5wt%的量。21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的制劑，其中所述抗氧化劑選自由以下組成的組：丁基化羥基22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的制劑，其中所述抗氧化劑選自由以下組成的組：α-生育酚23.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的制劑，其中所述制劑是根據(jù)脂質(zhì)制劑分類系統(tǒng)的IV型制劑或IV型樣制劑。24.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的制劑，其中所述制劑是大體上不含油的。25.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的制劑，其中所述制劑在20℃和1個大氣壓是固26.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的制劑，其中所述制劑是選自由以下組成的組的27.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的制劑，用于在療法中使用。28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的用于使用的制劑，其中治療的受試者在18歲以下。29.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的制劑，用于在治療疾病或紊亂中使用，所述疾病30.根據(jù)權(quán)利要求1至26中任一項所述的制劑，用于在治療失張力性發(fā)作、失神性發(fā)作或部分性發(fā)作，特別是單純性發(fā)作或復(fù)雜性發(fā)作中使用。431.一種治療患有疾病或紊亂的患者的方法，所述疾病或紊亂選自由以下組成的組：精神分裂癥、青少年痙攣、韋斯特綜合征、嬰兒痙攣、難治性嬰兒痙攣、結(jié)節(jié)性硬化癥復(fù)合和孤獨癥，所述方法包括向所述患者施用根據(jù)權(quán)利要求1至26中任一項所述的制劑。32.一種治療患有失張力性發(fā)作、失神性發(fā)作或部分性發(fā)作，特別是單純性發(fā)作或復(fù)雜性發(fā)作的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用根據(jù)權(quán)利要求1至26中任一項所述的制劑。33.根據(jù)權(quán)利要求1至26中任一項所述的制劑在制造用于治療疾病或紊亂的藥物中的34.根據(jù)權(quán)利要求1至26中任一項所述的制劑在制造用于治療失張力性發(fā)作、失神性發(fā)作或部分性發(fā)作，特別是單純性發(fā)作或復(fù)雜性發(fā)作的藥物中的用途。5包含大麻素和泊洛沙姆的口服藥物制劑發(fā)明領(lǐng)域[0001]本發(fā)明涉及包含至少兩種大麻素的組合的口服藥物制劑。大麻素是四氫大麻酚(THC)或其類似物和大麻二酚(CBD)或其類似物。[0002]發(fā)明背景[0003]大麻素是已知難溶于水(小于1μg/mL)的親脂性物質(zhì)。作為實例，CBD可溶于乙醇[0004]首先，口服服用的藥物物質(zhì)的生物利用度取決于藥學(xué)上活性物質(zhì)穿過腸粘膜從腸環(huán)境被吸收的程度。親脂性藥物物質(zhì)通常從腸環(huán)境中被不良地吸收，尤其是因為它們在水中差的溶解度和/或分散性。此外，口服服用的藥物物質(zhì)的生物利用度取決于該物質(zhì)對所謂的首過效應(yīng)的易感性。從腸中吸收的物質(zhì)在被分布在整個身體之前，必須首先經(jīng)過肝，在肝中所述物質(zhì)可以被立即代謝。通常假定CBD對首過肝代謝是相當(dāng)易感的。CBD的口服生物利用度是低的且不可預(yù)測的(S.Zhornitsky,S.Potvin,Pharmaceuticals(2012)5,529-552)。此外，CBD是一種不穩(wěn)定的藥物(A.J.Poortman,H.Huizer,ForensicScience[0005]在WO2012/033478中，自乳化藥物遞送系統(tǒng)(SEDDS)已經(jīng)被用于提供大麻素的改進的施用。[0006]SEDDS(自乳化藥物遞送系統(tǒng))通常由填充有液體或凝膠的硬膠囊或軟膠囊組成，該液體或凝膠由親脂性活性藥物成分(API)、油(為了溶解API)和表面活性劑組成。在與胃液接觸后，SEDDS由于表面活性劑的存在而自發(fā)地乳化。然而，許多表面活性劑是基于脂質(zhì)的，并且與胃腸道(GIT)中的脂肪酶相互作用。這可能導(dǎo)致基于脂質(zhì)的表面活性劑乳化API以及油載體的能力降低，兩者均降低生物利用度。[0009]在PCT/GB2017/051943(至今仍未公布)中，公開了包含大麻素的IV型制劑或IV型樣制劑。[0010]與本發(fā)明的背景相關(guān)的其他文件是CN103110582;CN101040855;US2012/183606;[0011]脂質(zhì)制劑分類系統(tǒng)(LFCS)被引入以幫助確定脂質(zhì)系統(tǒng)的特性(C.W.Pouton,Eur.J.Pharm.Sci.,11(增刊2)(2000),第S93-S98頁)。如LFCS中所分類的，I型制劑是需要消化的油，II型制劑是水不溶性自乳化藥物遞送系統(tǒng)(SEDDS),III型系統(tǒng)是SEDDS或自微乳化藥物遞送系統(tǒng)(SMEDDS)或自納米乳化藥物遞送系統(tǒng)(SNEDDS),III型系統(tǒng)包含一些水溶性表面活性劑和/或助溶劑(IIIA型)或更大比例的水溶性組分(IIIB型)。類別IV型代表趨向主要包含親水性賦形劑表面活性劑和助溶劑的制劑的最新趨勢。下文是取自US2015/111939的表格式脂質(zhì)制劑分類系統(tǒng)概述：6制劑的含量(wt.-%)油：甘油三酯或混合的甘油單酯10040-804[0012]和甘油二酯水不溶性表面活性劑(HLB<12)-20-60親水性助溶劑0-4020-500-50[0013]脂質(zhì)制劑分類系統(tǒng)的另外的描述還可以在FABADJ.Pharm.Sci.,第55-64頁，2013[0014]如在上表中可以看出的，IIIB型制劑包含基于總組合物的<20wt%的油。然而，應(yīng)[0015]基于由THC和CBD接合的不同分子靶、對于作用機制所提出的分子靶被接合的效力缺乏這樣的靶接合，而是在微摩爾濃度范圍內(nèi)與不同范圍的不同分子靶相互作用(例如，抑[0017]分子靶概況和分子靶親和力的這些差異的治療相關(guān)性通過THC和CBD在疾病的模型中的相對效力來例示。[0018]例如，在1.25mg/kg和10mg/kg之間的THC(Boggan等人，1973)和在100mg/1mg/kg或10mg/kg的CBD(Jones等人，2010)在全身性發(fā)作的急性實驗?zāi)Ｐ椭惺怯行У?。[0019]在此基礎(chǔ)上，并且考慮到CBD和THC在疾病相關(guān)靶處的相對效力及它們在疾病模型中和臨床使用中產(chǎn)生的藥理學(xué)效果，THC和CBD以在1:25和1:100之間的比的治療組合代表治療多種疾病的新穎方法。[0020]在其中20mg口服THC施用誘導(dǎo)嗜睡的人中觀察到類似的效力分離(Gorelick等人，2013),并且采用CBD以約1000mg/天看到類似的效果(Devinsky2017)。[0022]本發(fā)明涉及一種新穎的大麻素口服藥物劑型，該大麻素口服藥物劑型基于如使用脂質(zhì)制劑分類系統(tǒng)分類的IV型制劑或IV型樣制劑。所述制劑包含至少兩種大麻素的組合。第一大麻素選自由四氫大麻酚(THC)及其類似物組成的組；并且第二大麻素選自由大麻二酚(CBD)及其類似物組成的組。IV型樣意指制劑不包含油，例如不包含甘油三酯或混合的甘指定的。[0023]口服藥物劑型或藥物制劑包含：第一大麻素，所述第一大麻素選自由四氫大麻酚(THC)及其類似物組成的組；第二大麻素，所述第二大麻素選自由大麻二酚(CBD)及其類似7第一大麻素可以選自由以下組成的組：四氫大麻酚(THC)、四氫大麻酚酸(THCA)、四氫次大麻酚(THCV)和四氫次大麻酚酸(THCVA);并且第二大麻素可以選自由以下組成的[0027]優(yōu)選的是，第一大麻素是四氫大麻酚(THC),并且第二大麻素是大麻二酚(CBD)。[0028]與基于如通過脂質(zhì)制劑分類系統(tǒng)分比，該制劑提高大麻素的生物利用度。因此，口服藥物劑型或制劑不是基于油的，即它大體選地少于1wt%的油。這樣的制劑被分類為IV型或IV型樣。[0029]通過提高生物利用度，可以減少在特定疾病的治療中的某一時間窗期間所需的大麻素和賦形劑的總量。[0030]根據(jù)本發(fā)明的制劑在多種條件下，特別是在干燥儲存條件下呈現(xiàn)出優(yōu)異的穩(wěn)定[0031]通過提高穩(wěn)定性，可以增加制劑適于消耗特別是口服施用的時間長度。[0033]大麻素[0034]根據(jù)本發(fā)明的制劑包含選自由四氫大麻酚(THC)及其類似物組成的組的第一大麻素和選自由大麻二酚(CBD)及其類似物組成的組的第二大麻素。THC的類似物包括四氫大麻[0035]制劑還可以包含選自由以下組成的組的大麻素：大麻環(huán)萜酚(CBC)、大麻環(huán)萜酚酸丙基變體(CBNV)和二羥基大麻酚(CBO)。該清單不是詳盡的，并且僅詳細說明了在本申請中被確定用于參考的大麻素。迄今為止，已經(jīng)確定超過100種不同的大麻素，并且這些大麻素[0036]根據(jù)本發(fā)明的制劑還可以包含至少一種選自在HandbookofCannabis,RogerPertwee,第1章，第3至15頁中公開的那些的大麻素。[0037]用于本發(fā)明的大麻素可以被合成地產(chǎn)生或從它們的天然來源高度純化。[0038]優(yōu)選地，制劑包含四氫大麻酚(THC)或其類似物中的至少一種；和大麻二酚(CBD)或其類似物中的至少一種；并且不存在或大體上不存在其他大麻素。[0039]優(yōu)選的是制劑僅包含兩種大麻素，其中第一大麻素選自由以下組成的組：四氫大二大麻素選自由以下組成的組：大麻二酚(CBD)、大麻二酚酸(CBDA)、次大麻二酚(CBDV)和8[0040]最優(yōu)選地，第一大麻素是四氫大麻酚(THC),并且第二大麻素是大麻二酚(CBD)。[0041]優(yōu)選的是，大麻素的總量是以基于總組合物的從約5wt%至80wt%、優(yōu)選地從約10wt%至50wt%、更優(yōu)選地從約20wt%至30wt%的量?？偞舐樗乜梢砸约s30wt%的量存在。[0042]優(yōu)選地，大麻素被合成地產(chǎn)生或從它們的天然來源高度純化(例如，植物來源的重結(jié)晶形式，諸如CBD的植物來源的重結(jié)晶形式)。當(dāng)使用高度純化的來源時，將它純化，使得大麻素以總提取物的大于95%、更優(yōu)選地大于98%存在(w/w)。使用合成地產(chǎn)生的或高度純化的大麻素是有利的，因為這些大麻素包含相對少量的蠟。這有助于防止油性制劑的形成，增加制劑的物理穩(wěn)定性和在含水環(huán)境中的潤濕性。[0043]第一大麻素與第二大麻素的重量比可以在從100:1至1:100、優(yōu)選地60:1至1:60的范圍內(nèi)。[0044]優(yōu)選的是，第一大麻素與第二大麻素的重量比在從20:1至1:20、更優(yōu)選地5:1至1:5的范圍內(nèi)。例如，第一大麻素與第二大麻素的重量比可以是1:1。[0045]口服藥物制劑中每種大麻素的單位劑量可以單獨地在從0.001mg至350mg、優(yōu)選地0.1mg至350mg、更優(yōu)選地1mg至250mg的范圍內(nèi)。[0046]例如，設(shè)想的是當(dāng)處于片劑或膠囊單位劑型時，存在的每種大麻素的量可以單獨[0047]制劑中存在的大麻素的總量可以是基于總組合物的20wt%至30wt%。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，即使當(dāng)大麻素的含量是相對高的諸如25wt%、30wt%或35wt%時，制劑是穩(wěn)定的并且在室溫和室壓力(在本文中被定義為20℃和1個大氣壓)是固體。不希望受理論所束縛，據(jù)信，特別是對于高大麻素含量，至少一種泊洛沙姆對制劑的穩(wěn)定性是至關(guān)重要的。[0049]根據(jù)本發(fā)明的制劑包含根據(jù)式(I)定義的溶劑[0052]溶劑可以選自由以下組成的組：二乙酸甘油酯(diacetin)、丙二醇、三乙酸甘油酯(triacetin)、單乙酸甘油酯(monoacetin)、二乙酸丙二醇酯、檸檬酸三乙酯及其混合物。[0053]二乙酸甘油酯也被稱為二乙酸甘油酯(glyceroldiacetate)。[0054]三乙酸甘油酯也被稱為1,2,3-三乙酰氧基丙烷、1,2,3-三乙酰基甘油或三乙酸甘[0055]單乙酸甘油酯也被稱為單乙酸甘油酯(glycerolmonoacetate)或乙酸甘油酯[0056]檸檬酸三乙酯也被稱為檸檬酸乙酯。[0057]丙二醇、二乙酸丙二醇酯和檸檬酸三乙酯是優(yōu)選的溶劑。優(yōu)選地，溶劑是檸檬酸三乙酯或丙二醇。優(yōu)選地使用檸檬酸三乙酯。[0058]溶劑可以以基于總組合物的從約10wt%至80wt%、優(yōu)選地約20wt%至80wt%、更9優(yōu)選地約20wt%至65wt%、甚至更優(yōu)選地約20wt%至50wt%、最優(yōu)選地約20wt%至30wt%的量存在。溶劑可以以約25wt%的量存在。[0059]當(dāng)所使用的溶劑是二乙酸甘油酯時，優(yōu)選的是該溶劑以基于總組合物的從約20wt%至50wt%的量存在。[0060]當(dāng)所使用的溶劑是丙二醇時，優(yōu)選的是該溶劑以基于總組合物的從約20wt%至30wt%的量存在。[0061]當(dāng)溶劑是三乙酸甘油酯時，優(yōu)選的是該溶劑以基于總組合物的從約20wt%至50wt%的量存在。[0062]當(dāng)溶劑是檸檬酸三乙酯時，優(yōu)選的是該溶劑以基于總組合物的從約20wt%至50wt%、更優(yōu)選地約20wt%至30wt%的量存在。[0063]當(dāng)溶劑是二乙酸丙二醇酯時，優(yōu)選的是該溶劑以基于總組合物的從約20wt%至50wt%的量存在。[0064]當(dāng)僅存在一種泊洛沙姆時，如下文將描述的，優(yōu)選的是溶劑以基于總組合物的從約45wt%至55wt%、優(yōu)選地45wt%至50wt%的量存在。[0065]根據(jù)要求保護的發(fā)明的溶劑或溶劑混合物可以是制劑中唯一的溶劑。例如，制劑和“大體上不含油”意指制劑包含基于總組合物的少于2wt%、優(yōu)選地少于1wt%的水、醇和/[0067]在一些實施方案中，制劑用于兒科患者，即18歲以下的患者。在兒科患者中，可能[0068]制劑可以大體上不含甘油三酯、甘油二酯或甘油單酯或其混合物或者不包含甘油三酯、甘油二酯或甘油單酯或其混合物，該甘油三酯、甘油二酯或甘油單酯或其混合物衍生硬脂酸、花生酸、山箭酸、木蠟酸、蠟酸、肉豆蔻油酸、棕櫚油酸、順式-6-十六碳烯酸上不含甘油三酯、甘油二酯或甘油單酯或其混合物或者不包含甘油三酯、甘油二酯或甘油單酯或其混合物。烯酸及其混合物的甘油三酯、甘油二酯或甘油單酯或其混合物，氫化植物油，堅果油，茴香[0073]根據(jù)本發(fā)明的制劑包含至少一種泊洛沙姆。[0074]泊洛沙姆根據(jù)式(II)定義[0076]其中a是從10至110的整數(shù)，并且b是從20至60的整數(shù)。[0079]制劑可以包含兩種泊洛沙姆。當(dāng)制劑包含兩種泊洛沙姆時，優(yōu)選的是它們是泊洛沙姆124和泊洛沙姆188。[0080]可用于本發(fā)明的其他已知的泊洛沙姆是泊洛沙姆237(a=64;并且b=37)、泊洛沙姆338(a=141;并且b=44)和泊洛沙姆407(a=101;并且b=56)。[0081]已知并且可以可用于本發(fā)明的另外的泊洛沙姆包括泊洛沙姆108、泊洛沙姆182、沙姆338和泊洛沙姆335。[0082]存在的泊洛沙姆的總量可以是以基于總組合物的從約25wt%至75wt%的量。優(yōu)選地，存在的泊洛沙姆的總量可以在基于總組合物的從約25wt%至60wt%或30wt%至60wt%的范圍內(nèi)。更優(yōu)選地，存在的泊洛沙姆的總量為從約40wt%至約50wt%。存在的泊洛沙姆的總量可以為約45wt%。[0083]當(dāng)制劑包含泊洛沙姆124和泊洛沙姆188時，泊洛沙姆124的量可以為基于總組合物的5wt%,并且泊洛沙姆188的量可以為基于總組合物的40wt%。[0084]在一些情況下，制劑可以僅包含一種泊洛沙姆，其中泊洛沙姆是[0086]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的制劑具有優(yōu)異的再水合性質(zhì)。制劑快速地且均勻地再水合。在[0087]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的制劑具有優(yōu)異的穩(wěn)定性。不希望受理論所束縛，據(jù)信制劑中至少一種泊洛沙姆的存在提供優(yōu)異的穩(wěn)定性。[0091]制劑還可以包含抗氧化劑，優(yōu)選地以基于總組合物的從約0.001wt%至5wt%、更優(yōu)選地約0.001wt%至2.5wt%的量。11[0092]抗氧化劑可以選自由以下組成的組：丁基化羥基甲苯、丁基化檸檬酸、檸檬酸鈉、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、卵磷脂、沒食子酸丙酯、硫酸鈉、硫代甘油(monothioglycerol)及其混合物。[0093]抗氧化劑的優(yōu)選的組是α-生育酚(維生素E)、硫代甘油、抗壞血酸、檸檬酸及其混[0095]根據(jù)本發(fā)明的制劑可以呈選自由以下組成的組的口服劑型：粘膜粘附凝膠、片劑、[0097]優(yōu)選的是，根據(jù)本發(fā)明的IV型口服制劑在室溫和室壓力是固體，即優(yōu)選地制劑在20℃和1個大氣壓是固體。這樣的制劑在制造期間通常是流體，在室溫是固體，并且在37℃[0098]制劑可以包含基于藥物制劑的約20%至65%的溶劑和約25wt%至75wt%的泊洛沙姆。[0099]制劑可以包含基于藥物制劑的約20wt%至50wt%的溶劑和兩種泊洛沙姆，其中泊洛沙姆的總量為基于藥物制劑的約25wt%至60wt%。[0100]制劑可以包含基于藥物制劑的約20wt%至30wt%的溶劑和兩種泊洛沙姆，其中泊洛沙姆的總量為基于藥物制劑的約30wt%至60wt%。[0101]優(yōu)選地，制劑包含基于藥物制劑的約20wt%至30wt%的總大麻素、約20wt%至30wt%的溶劑和兩種泊洛沙姆，其中泊洛沙姆的總量為基于藥物制劑的約30wt%至[0102]優(yōu)選地，制劑包含：THC;CBD;至少兩種泊洛沙姆，其中泊洛沙姆是泊洛沙姆124和泊洛沙姆188;以及溶劑，其中溶劑是檸檬酸三乙酯。更優(yōu)選地，制劑包含：基于藥物制劑的中泊洛沙姆是泊洛沙姆124和泊洛沙姆188,其中泊洛沙姆的總量為基于藥物制劑的約[0103]在高度優(yōu)選的制劑中，制劑包含：基于藥物制劑的以約20wt%至30wt%總大麻素以及兩種泊洛沙姆，其中泊洛沙姆是泊洛沙姆124和泊洛沙姆188,其中泊洛沙姆的總量為基于藥物制劑的約40wt%至50wt%。在該優(yōu)選的制劑中，制劑呈口服劑型的形式，其中口服劑型是膠囊。中溶劑根據(jù)式(I)定義[0108]制劑用于在療法中使用，優(yōu)選地用于在兒科癲癇中使用。[0109]制劑還可以用于治療選自由以下組成的組的疾病或紊亂：Dravet綜合征、Lennox[0110]本發(fā)明的制劑可以在治療患有紊亂的患者的方法中是有用的，所述紊亂選自由以爾茨海默病和孤獨癥。[0111]當(dāng)在制劑中使用大麻二酚時，制劑可以在治療患者的失張力性發(fā)作、失神性發(fā)作或部分性發(fā)作，特別是單純性發(fā)作或復(fù)雜性發(fā)作的方法中是有用的。該制劑在減少患有包括以下的病因的患者的發(fā)作的方法中是特別有效的：Lennox-Gastaut綜合征；結(jié)節(jié)性硬化癇；神經(jīng)元蠟樣質(zhì)脂褐質(zhì)沉積癥(NCL)和腦異常。[0112]治療方法包括向患者施用治療有效量的制劑或根據(jù)本發(fā)明的制劑中的大麻素。[0114]“大麻素”是一組化合物，包括內(nèi)源性大麻素、植物大麻素以及既不是內(nèi)源性大麻素也不是植物大麻素的在下文中稱為“合成大麻素[0115]“內(nèi)源性大麻素”是作為CB1受體和CB2受體的高親和力配體的內(nèi)源性大麻素。[0116]“植物大麻素”是源于自然界并且可以在大可以存在于包括植物藥物物質(zhì)(botanicaldrugsubstance)的提取物中、被分離或合成地再產(chǎn)生。[0117]“合成大麻素”是能夠與大麻素受體(CB1和/或CB2)相互作用但并非內(nèi)源性地存在或在大麻屬植物中沒有找到的那些化合物。實例包括WIN55212和利莫那班(rimonabant)。[0118]“分離的植物大麻素”是已經(jīng)從大麻屬植物中提取并純化至使得所有另外的組分諸如次級且次要(secondaryandminor)大麻素級分以及非大麻素級分已經(jīng)被去除的程度的植物大麻素。[0119]“合成大麻素”是已經(jīng)通過化學(xué)合成產(chǎn)生的大麻素。該術(shù)語包括將分離的植物大麻素改性，通過例如形成其藥學(xué)上可接受的鹽來改性。[0120]“大體上純的”大麻素被定義為以大于95%(w/w)純度存在的大麻素。更優(yōu)選地以大于96%(w/w)至97%(w/w)直至98%(w/w)至99%(w/w)及更大的純度存在的大麻素。[0121]“高度純化的”大麻素被定義為這樣的大麻并且純化到與大麻素共提取的其他大麻素和非大麻素組分已經(jīng)被大體上去除的程度，使得高度純化的大麻素大于或等于95%(w/w)的純度。[0122]“植物藥物物質(zhì)”或“BDS”在2000年8月美國衛(wèi)生與公眾服務(wù)部食品與藥物管理局藥物評價與研究中心(USDepartmentofHealthandHumanServices,FoodandDrugCN111787910A說明書9/15頁AdministrationCentreforDrugEvaluationandResearch)的工業(yè)植物藥物產(chǎn)品指南[0124]“油”通常被定義為疏水性和親脂性兩者的單一化合物或化合物的混合物。示例性的油包括甘油三酯、甘油二酯、甘油單酯、脂肪酸和脂肪酸酯。甘油三酯、甘油二酯和甘油單酯是衍生自甘油和三種、兩種或一種脂肪酸的酯。對于每個酯鍵，甘油二酯和甘油三酯可以具有相同的脂肪酸或它們可以具有不同的脂肪酸。示例性的脂肪酸包括具有飽和的或不飽和的、直鏈的或支鏈的碳鏈的羧酸，諸如辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、山箭酸、木蠟酸、蠟酸、肉豆蔻油酸、棕櫚油酸、順式-6-十六碳烯酸、油酸、反油酸、異油酸、亞油酸、反亞油酸、α-亞麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸和二十二碳六烯酸。油的示例性混合物包括植物和動物的脂肪和蠟，諸如植物油、氫化植物油、堅果油、茴香油、大豆油、氫化大豆油、杏核油、玉米油、橄欖油、花生油、杏仁油、核桃油、腰果油、米糠油、罌粟籽油、棉籽油、芥花油、芝麻油、氫化芝麻油、椰子油、亞麻籽油、肉桂油、丁香油、肉豆蔻油、芫荽油、檸檬油、橙油、紅花油、可可脂、棕櫚油、棕櫚核油、葵花油、菜籽油、蓖麻油、氫化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、琉璃苣油、蜂蠟、羊毛脂、凡士林、礦物油和輕質(zhì)礦物油。為了本發(fā)明的目的，大麻素不被認(rèn)為是油。實施例[0129]包含至少一種大麻素、至少一種溶劑和至少一種泊洛沙姆的IV型口服藥物制劑(OPF)在第3類(Class-3)玻璃無色透明小瓶中通過在室溫(RH-RT)添加20mL注射用水或通[0136]再水合的OPF被遞交用于HPLC分析。設(shè)備：具有可變波長UV檢測器或二極管陣列檢Cartridge。流動相：乙腈：0.25%乙酸(62%:38%)。柱溫：38℃。流量：1.0mlmin?1。檢測：地制備測試樣品。樣品可以以較高的濃度制備，以確保相關(guān)物質(zhì)或降解物的準(zhǔn)確定量。[0139]1.6.賦形劑[0140]LutrolL44(BASF,泊洛沙姆124:P124)、LutrolF68(BASF,泊洛沙姆188:P188)、LutrolF87(BASF,泊洛沙姆237:P237)、LutrolF108(BASF,泊洛沙姆338:P338)、LutrolF127(BASF,泊洛沙姆407,P407)、甘油(Sigma:gly)、二乙酸甘油酯(Sigma:di)、三乙酸甘油酯(Sigma:tri)、丙二醇(Sigma:PG)、乙醇(Fischer)、二乙酸丙二醇酯(Sigma:PGDA)、檸檬酸三乙酯(Sigma:TEC)。[0142]除非另外陳述，否則所有制劑使用以下方法來產(chǎn)生。將賦形劑和大麻素稱重到容器中，并且加熱直到熔化。在冷卻后，將凝膠按重量填充到膠囊或小瓶中。凝膠的粘度是溫[0143]可選擇地，可以制造基于凝膠的制劑，其中賦形劑和大麻素可以被溶解到有機溶劑諸如乙醇、甲醇、丙醇中，并且在蒸發(fā)掉有機溶劑以將凝膠留在小瓶中的工藝步驟的情況下被填充到玻璃小瓶中。[0145]OPF的穩(wěn)定性根據(jù)ICH指南Q1A-Q1F執(zhí)行。將樣品在25℃±2℃/60%RH±5%、30℃±2℃/65%RH±5%RH和40℃±2℃/75%RH±5%儲存。OPF的穩(wěn)定性通過上文描述的化學(xué)分析和外觀來評估?；瘜W(xué)分析通過上文描述的指示穩(wěn)定性的HPLC方法進行。除了在6個月時[0146]制備以下制劑用于穩(wěn)定性研究。[0147]IV型制劑(150mg/膠囊):30%w/wCBD;5%w/wP124;40%w/wP188;以及25%w/w檸檬酸三乙酯。[0148]穩(wěn)定性測試的目的是提供關(guān)于藥物產(chǎn)品的質(zhì)量在各種環(huán)境因素諸如溫度和濕度的影響下如何隨時間變化的證據(jù)。為了說明根據(jù)本發(fā)明的IV型制劑呈現(xiàn)出優(yōu)異的穩(wěn)定性，OPF的穩(wěn)定性根據(jù)ICH指南Q1A-Q1F執(zhí)行。[0149]穩(wěn)定性研究的結(jié)果在下文表1-表3中表示。表1呈現(xiàn)了在25℃±2℃/60%RH±5%儲存的樣品的數(shù)據(jù)。表2呈現(xiàn)了在30℃±2℃/65%RH±5%RH儲存的樣品的數(shù)據(jù)。表3呈現(xiàn)了時間點(月)CBD含量(mg/膠囊)(初始CBD含量的%)表2時間點(月)0367CBD含量(mg/膠囊)(初始CBD含量的%)表3時間點(月)036CBD含量(mg/膠囊)(初始CBD含量的%)[0156]如表1-表3中示出的，根據(jù)本發(fā)明的IV型制劑呈現(xiàn)出優(yōu)異的穩(wěn)定性，即使在嚴(yán)苛的條件諸如40℃±2℃/75%RH±5%下。即使在40℃±2℃/75%RH±5%的儲存條件下，在6個月之后回收98%的初始CBD含量。[0157]總之，已經(jīng)示出根據(jù)本發(fā)明的IV型制劑呈現(xiàn)出優(yōu)異的穩(wěn)定性。[0158]3.包含THC和CBD的OPF的穩(wěn)定性[0159]包含THC和CBD的口服藥物制劑(OPF)的穩(wěn)定性根據(jù)ICH指南Q1A-Q1F執(zhí)行。將樣品在25℃±2℃/60%RH±5%和40℃±2℃/75%RH±5%儲存。OPF的穩(wěn)定性通過上文描述的化學(xué)分析和外觀來評估。化學(xué)分析通過上文描述的指示穩(wěn)定性的HPLC方法進行。每個時間點的重復(fù)實驗數(shù)目為3次。樣品制備：0.1mL再水合的OPF用10mL乙醇稀釋；將10μL注射到[0160]制備以下制劑用于穩(wěn)定性研究。沙姆124、39.4%w/w泊洛沙姆188、25%檸檬酸三乙酯、0.1%w/wα-生育酚。沙姆124、39.6%w/w泊洛沙姆188、25%檸檬酸三乙酯、0.1%w/wα-生育酚。[0163]在25℃±2℃/60%RH±5%儲存的所有制劑在4周之后保持淺黃色固體。句[0164]在40℃±2℃/75%RH±5%儲存的所有制劑在4周之后保持淺黃色固體。[0164]在40℃±2℃/75%RH±5%儲存的所有制劑在4周之后保持淺黃色固體。[0165]本研究的結(jié)果在下文的表4和表5中呈現(xiàn)。制劑內(nèi)容物(%)初始第14天第28天初始第14天第28天初始第14天第28天初始第14天第28天降解物(%)第14天第28天初始第14天第28天第14天第28天初始第14天第28天[0167]4.儲存之后的溶出度[0168]在25℃±2℃/60%RH±5%和40℃±2℃/75%RH±5%儲存持續(xù)0周、2周和4周之后，測試包含THC和CBD兩者的口服藥物制劑的溶出度概況。將OPF的一劑單位劑型(一粒膠囊)放置在含有900mL的3%辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(labrasol)溶液的小瓶中。溶液以方法來定量大麻素的釋放。每個時間點